Patologia e gestione

Il medico deve avere una comprensione adeguata della patogenesi, immunologia, valutazione di laboratorio e opzioni di trattamento aggiornate quando diagnostica e tratta il LES. Il LES è caratterizzato da periodi di remissione e di esacerbazione (flares) con periodi prolungati di attività subclinica, rendendolo così una malattia molto imprevedibile. Può colpire quasi tutti gli organi del corpo, soprattutto durante un’esacerbazione. Nelle versioni più lievi della malattia, le articolazioni e la pelle sono i principali organi colpiti. Nelle forme moderate, più organi sono coinvolti, ma è la forma grave in cui il cuore e i reni sono colpiti che rende questa malattia così letale. Circa il 30%-50% di questi pazienti ha un coinvolgimento renale, e di solito viene segnalato nella fase iniziale della malattia, quindi è necessario prendere misure per prevenire il danno d’organo poiché questa condizione è clinicamente silenziosa. Anticorpi anti-Smith, anticorpi anti-C1q, complemento basso e anti-dsDNA sono associati al coinvolgimento renale.

I sintomi gastrointestinali (GI) e le caratteristiche epatiche sono presenti nel 39%-67% dei pazienti. Questi, insieme alle manifestazioni cardiovascolari, devono essere distinti da quelli prodotti da infezioni, condizioni comorbide ed eventi avversi ai farmaci.

Il LES neuropsichiatrico può presentarsi in molte forme considerando che può coinvolgere il sistema nervoso centrale e periferico con una sindrome focale o diffusa. Il mal di testa, sebbene sia una manifestazione frequente, non ha alcuna relazione con l’attività della malattia; tuttavia, il clinico deve stare attento alla possibilità di un’emorragia subaracnoidea o di una trombosi venosa corticale. “Nebbia cerebrale”, declino cognitivo e depressione sono anche comuni.

I pazienti con il LES sono risultati avere un rischio aumentato di vari tumori maligni. Bernatsky et al., in un grande studio internazionale multicentrico, hanno dimostrato che i pazienti con il LES hanno una probabilità tre volte maggiore di sviluppare tumori maligni ematologici, in particolare il linfoma non-Hodgkin e la leucemia, con un piccolo aumento del rischio di tumori del polmone, della tiroide, della vulva e della displasia cervicale. L’uso di farmaci immunosoppressori, la presenza di alcuni autoanticorpi legati al LES, la disregolazione immunitaria cronica, i fattori ambientali e la suscettibilità genetica condivisa sono tra i fattori che potenzialmente mediano il rischio di malignità nei pazienti con LES.

Miscarrie, restrizione della crescita intrauterina (IUGR) e parto pretermine sono alcune delle complicazioni che aumentano i rischi di gravidanza con LES. Il rischio è maggiore nelle pazienti con LN e sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APLA). C’è anche un rischio di blocco cardiaco neonatale nelle madri con anti-Sjögren-syndrome-related antigen A, chiamate anche madri positive agli anticorpi anti-Ro (incidenza del 2%). Il rischio aumenta nella gravidanza successiva del 15% se la gravidanza precedente aveva provocato un blocco cardiaco neonatale. Il controllo ottimale del LES quattro mesi prima della gravidanza migliora gli esiti.

Indici

L’indice BILAG (British Isles Lupus Assessment Group) e lo SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) sono gli indici più utilizzati per definire l’attività della malattia, allo scopo di indirizzare l’effetto terapeutico dei vari farmaci. Tuttavia, questi indici devono essere considerati complementari considerando la scarsa correlazione tra i diversi aspetti da essi misurati.

Biomarcatore si riferisce a qualsiasi alterazione genetica, molecolare, biochimica o cellulare o qualsiasi segno fisico che permette il riconoscimento e la misurazione oggettiva di processi biologici normali o alterati, per diagnosticare una malattia o monitorarne la prognosi. Con l’avvento dell’era post-genomica, l’uso di questi strumenti molecolari altamente sviluppati ha esteso gli approcci diagnostici e prognostici alle malattie, compreso il LES. Tuttavia, un’ulteriore convalida e definizione dell’applicabilità clinica di questi metodi sono ancora necessarie.

La genomica è una branca della biologia molecolare responsabile dello studio della struttura e della funzionalità del DNA cellulare. Il suo ruolo nello studio del LES è quello di identificare i loci di rischio genetico responsabili della suscettibilità alla malattia. Infatti, sono stati identificati almeno 50 geni associati al LES; tuttavia, il rischio di questa malattia deriva da molteplici alleli difettosi in diversi loci. In questo senso, il rischio di ereditarietà del LES è del 15%-20% a seconda della dimensione dell’effetto cumulativo dei loci identificati.

I micro RNA (miRNA) sono piccole molecole di RNA non codificanti a singolo filamento che regolano negativamente l’espressione genetica post-trascrizionale legando mRNA target con la successiva degradazione o blocco. Ci sono ampie prove del suo ruolo nella regolazione delle risposte immunitarie adattative e innate. Pertanto, molteplici studi hanno cercato di determinare il suo valore come potenziale biomarcatore per il LES.

La misurazione dei miRNA urinari offre un approccio meno invasivo allo studio del LES. L’urina contiene RNA in vescicole extracellulari che possono essere classificate secondo la loro morfologia, dimensione e composizione biochimica in esosomi, ectosomi e corpi apoptotici. Gli esosomi hanno valore nello studio del LES perché sono ricchi di miRNA.

La trascrittomica è lo studio esaustivo dell’espressione genetica del trascritto mRNA, che permette la scoperta di vie fisiopatologiche in malattie complesse, compreso il LES. Questo strumento biologico permette l’identificazione della firma dell’interferone e ha scoperto che un alto livello di interferone alfa (IFN-ɑ) nel siero dei pazienti con il LES correlava positivamente con l’attività clinica della malattia.

La proteomica è lo studio completo dell’intero insieme delle proteine espresse da un genoma in una cellula specifica in un momento particolare. Centinaia di proteine sono state definite come biomarcatori con questo importante studio, ma sono ancora in attesa di nuove prove e convalida clinica.

Trattamento

Il trattamento di questa malattia dipende dagli organi e dai sistemi coinvolti così come dalla gravità. Può includere applicazioni topiche per i problemi della pelle, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) per le malattie muscolo-scheletriche e immunosoppressione.

I corticosteroidi hanno un effetto immunosoppressivo e antinfiammatorio attraverso la modifica dei percorsi genomici e non genomici. Il sistema d’organo colpito e la gravità della malattia guidano il dosaggio e la via di somministrazione del farmaco. Nella malattia a rischio di vita o d’organo, si usa il metilprednisolone per via endovenosa come terapia pulsata, mentre nella malattia lieve si usa un antimalarico insieme al prednisolone 5-15 mg/giorno o un agente risparmiatore di steroidi. I pazienti che rispondono male agli steroidi e quelli con manifestazioni particolari del LES traggono beneficio da una combinazione di steroidi e altri farmaci immunosoppressori. Il prednisolone può essere indicato nelle donne che desiderano concepire, durante la gravidanza o l’allattamento.

L’idrossiclorochina (HCQ) ha proprietà immunomodulanti che vengono usate per trattare l’artrite e le eruzioni cutanee, proteggere dai raggi ultravioletti (UV), migliorare i sintomi della sicca, trattare la malattia più lieve e migliorare il profilo cardiovascolare di un paziente riducendo il colesterolo, il rischio di diabete e lo sviluppo della placca carotidea; ha anche proprietà antitrombotiche. Inoltre, può anche essere indicato durante la gravidanza o l’allattamento. Ci sono rapporti di casi di cardiotossicità, che è un evento avverso grave ma molto raro. C’è anche un raro rischio di tossicità retinica.

Gli agenti immunosoppressori sono frequentemente indicati per ridurre il rischio di accumulo di danni a lungo termine, controllare la malattia attiva e come agenti risparmiatori di steroidi. L’azatioprina è l’agente citotossico più comunemente usato nel lupus, e di solito viene iniziato per il controllo dell’attività moderata del lupus, la prevenzione dei flare, la terapia di mantenimento dopo la remissione, e la riduzione della dose di steroidi. Inoltre, è il farmaco preferito per la conservazione della fertilità e durante la gravidanza.

La ciclofosfamide è usata principalmente nel trattamento delle manifestazioni GI, muscolari e polmonari. Mentre il micofenolato mofetile (MMF) ha dimostrato di essere un buon agente di induzione (efficace quanto la ciclofosfamide), quando è combinato con gli steroidi, può ridurre l’attività della malattia lupica moderata e grave, ridurre i flare renali e non renali; aiuta anche a ridurre la dose di steroidi ed è ben tollerato. È più efficace dell’azatioprina e meno tossico della ciclofosfamide. La ciclofosfamide e il MMF sono entrambi controindicati durante la gravidanza e l’allattamento.

Nei casi refrattari, possono essere usati altri farmaci. La ciclosporina e il tacrolimus inibiscono la calcineurina che a sua volta inibisce la produzione di citochine e la proliferazione dei linfociti, in particolare delle cellule T-helper. La ciclosporina è utile come agente risparmiatore di steroidi nei pazienti con funzione renale normale. Ci sono alcune prove che suggeriscono che il tacrolimus può essere utilizzato in caso di induzione di LN.

L’eliminazione diretta delle cellule B o l’inibizione degli agenti di sopravvivenza delle cellule B che portano alla deplezione delle cellule B è stata l’opzione biologica più utilizzata e più logica nel LES.

Atacicept è una proteina di fusione ricombinante completamente umana che blocca l’attività sia del ligando induttore di proliferazione A (APRIL) che dello stimolatore dei linfociti B (BLyS) – fattori di attivazione delle cellule B, che secondo alcuni studi hanno la proprietà di prevenire i flare e ridurre l’attività della malattia. Tuttavia, è necessaria un’indagine più estesa per dimostrare la sua efficacia e il suo profilo di sicurezza. Belimumab è un IgG1 monoclonale umano che si lega a BLyS, un’importante proteina stimolatrice delle cellule B (nota anche come BAFF, B cell activating factor). L’efficacia di Belimumab nel ridurre l’attività della malattia e nella prevenzione dei flare è stata adeguatamente dimostrata negli studi clinici A Study of Belimumab in Subjects With Systemic Lupus Erythematosus (BLISS-76 AND BLISS-52). È stato ancora più vantaggioso nel lupus sieropositivo moderato-grave (soprattutto malattia muscolo-scheletrica e cutanea).

Un anticorpo monoclonale IgG2/IgG4 completamente umanizzato contro C5, che è stato sottoposto alla sperimentazione di fase 1, è eculizumab. Nel Regno Unito, l’unico agente biologico approvato per il LES è belimumab, e sono necessari ulteriori studi. Alcuni approcci come il blocco del recettore Fc Gamma II e il ligando CD40 sono a vari livelli di sviluppo, ma non sono ancora stati approvati per il LES.
Rituximab agisce contro il CD20 sulla superficie delle cellule pre-B che maturano in cellule B di memoria. Si tratta di un anticorpo monoclonale chimerico umano/mouse. Questo legame porta all’apoptosi delle cellule B e non impedisce la rigenerazione delle cellule staminali. Le sue proprietà sono state ampiamente dimostrate nella riduzione dell’attività della malattia nel lupus di gravità da moderata a grave nei casi refrattari non renali, oltre al suo ruolo nella riduzione delle dosi di steroidi. In molti studi in aperto, il rituximab ha mostrato efficacia nell’artrite, nella fatica, nella malattia renale, nella sierosite e nel coinvolgimento cutaneo nel LES. È sicuro e ben tollerato sia come agente singolo che in combinazione con la ciclofosfamide.

Un altro anticorpo monoclonale contro l’antigene CD20, ofatumumab (a differenza del rituximab, è completamente umanizzato), ha dimostrato in alcuni studi di essere efficace nel trattamento del LES. Promette di essere una terapia utile nei pazienti con il LES che non possono tollerare il rituximab. Agenti che bloccano l’IFN-ɑ come l’anifrolumab, il rontalizumab e il sifalizumab sono ora in valutazione per il trattamento del LES. Gli studi preliminari hanno mostrato una promessa iniziale con sifalizumab e anifrolumab nei pazienti con un’alta firma IFN-ɑ. Rontalizumab è stato valutato in uno studio randomizzato di fase II e non è stato abbastanza efficace nel suo risultato primario.

Il bloccante del recettore dell’interleuchina-6 (IL-6) tocilizumab, i bloccanti del TNF-ɑ e abatacept (blocca il legame tra le cellule T e le cellule presentanti l’antigene) sono altri anticorpi monoclonali che sono stati trovati di qualche beneficio in piccole popolazioni.

Remissione

Treat to Target per il LES è un’iniziativa internazionale istituita per dare raccomandazioni per trattare ogni paziente sulla base di un target unico. Questo nuovo approccio contribuisce al miglioramento della gestione clinica della malattia, per la quale deve essere resa disponibile la misurazione dei risultati e delle opzioni terapeutiche. Uno degli obiettivi era “Remissione dei sintomi sistemici e delle manifestazioni d’organo”. Il trattamento del LES è orientato a trattare la malattia attiva per condurla a uno stato di bassa attività e infine alla remissione con il trattamento, e l’obiettivo finale è far sì che il paziente rimanga in remissione anche senza trattamento. Nel LES, gli studi sulla remissione hanno usato vari termini per definire la remissione, tra cui l’assenza di attività sierologica e clinica, clinicamente quiescente ma sierologicamente attiva, e se lo stato è stato raggiunto con o senza trattamento.

Definitions of Remission in SLE (DORIS), una grande task force internazionale, ha pubblicato otto dichiarazioni chiave e tre principi per definire la remissione a causa della mancanza di consenso nella sua definizione. L’obiettivo è quello di armonizzare gli sforzi nella ricerca. Secondo questo consenso del 2017, la remissione è definita come l’assenza clinica della malattia, data dall’assenza di attività di malattia in un test di laboratorio clinico e d’organo, ignorando il complemento sierico e gli anticorpi anti-dsDNA. L’assenza o la presenza di un trattamento deve essere menzionata mentre si definisce la remissione.