Candida spp. fa parte della normale flora cutanea, orofaringea, delle mucose e delle vie respiratorie superiori. Candida spp. può raggiungere i polmoni attraverso la diffusione ematogena o l’aspirazione di contenuti orofaringei o gastrici colonizzati (Muray et al. 1977). L’isolamento di Candida spp. dalle secrezioni del tratto respiratorio è frequente nei pazienti non immunocompromessi e sottoposti a ventilazione meccanica; diversi studi hanno riportato la presenza di Candida spp. nell’espettorato del 20-55% dei pazienti che ricevono antibiotici (Azoulay et al. 2006; Delisle et al. 2008). Candida spp. è la causa più comune di infezioni fungine invasive, con un’incidenza stimata a 72,8 casi per milione di abitanti all’anno (Guinea 2014). Le cinque specie principali di Candida spp (C. albicans, C. parapsilosis, C. glabrata, C. tropicalis e C. krusei) sono responsabili di oltre il 90% delle infezioni fungine invasive, sia in unità di terapia intensiva (ICU) che in pazienti non ICU (Maubon et al. 2014). La candidapolmonite è un’infezione polmonare rara con un’alta morbilità e mortalità, comunemente osservata come parte di un’infezione da Candida disseminata e associata a circostanze cliniche predisponenti (cioè uso di antibiotici a lungo termine, malignità ematologica o gravi stati immunosoppressivi). La maggior parte dei casi di candidapolmonite sono secondari alla disseminazione ematologica di Candidaspp. (Masur e Rosen 1977). Non esiste una presentazione clinica o radiologica specifica della polmonite da Candida. Questo aspetto della malattia rende la diagnosi difficile da eseguire. Una diagnosi definitiva di polmonite da Candida si basa ora sull’identificazione istopatologica di invasione parenchimale del lievito con infiammazione associata.

Significato di CandidaSpp. in pazienti non immunosoppressi

L’infezione polmonare invasiva da Candidaspp. è un evento raro in soggetti non immunocompromessi. Diversi studi hanno dimostrato che il recupero di Candida spp. dall’espettorato e da altre colture di secrezioni del tratto respiratorio o dal tessuto polmonare in pazienti non immunocompromessi potrebbe rappresentare una colonizzazione dell’albero tracheobronchiale piuttosto che un’infezione.

El-Elbiary et al. (1997) hanno eseguito uno studio autoptico su 25 pazienti immunocompetenti, ventilati meccanicamente, morti in un’unità di terapia intensiva medica, per valutare il reale significato della presenza di Candida spp. nell’albero tracheobronchiale o nei polmoni. Sono stati esaminati microbiologicamente e istologicamente campioni di tessuto polmonare e campioni respiratori immediatamente post mortem. L’incidenza dell’isolamento di Candida spp. dalle biopsie polmonari era del 40%, mentre l’incidenza della polmonite da Candida era solo dell’8%. La presenza di Candida spp. nelle biopsie polmonari era sempre associata all’isolamento dello stesso microrganismo da un altro campione respiratorio. Inoltre c’era una presenza uniforme di Candidaspp. nelle diverse regioni polmonari, ma l’isolamento fungino, indipendentemente dalle colture quantitative, non era riconosciuto come un buon marcatore di polmonite da Candida (el-Ebiary et al. 1997).

Nel 2009 Meersseman et al. hanno eseguito uno studio simile. I dati delle autopsie dei pazienti morti in terapia intensiva medica e con evidenza di polmonite sono stati analizzati per definire il valore dell’isolamento di Candida spp. nei campioni delle vie respiratorie di questi pazienti. L’evidenza istopatologica della polmonite è stata trovata nel 58% dei pazienti. Di questi, il 57% aveva campioni tracheobronchiali positivi per Candida spp. eseguiti nelle due settimane precedenti. Questi risultati hanno confermato che la presenza di Candida spp. nei campioni respiratori non indica una polmonite e che questo è un evento estremamente raro nei pazienti in terapia intensiva (Meersseman et al. 2009).

Colonizzazione di Candida Spp. come fattore di rischio per P. Aeruginosa Ventilator-Associated PneumoniaOR Multi-Drug Resistant Bacteria

Anche se la diagnosi di polmonite da Candida isolata è rara, la presenza di Candida spp. su campioni patologici non dovrebbe essere ignorata clinicamente. P. aeruginosa e Candida spp. sono tra gli organismi più prevalenti nelle infezioni acquisite in terapia intensiva (Vincent et al. 1995), e potrebbero coesistere nel biofilm del tubo endotracheale o dei dispositivi medici dei pazienti (Adair et al. 1999). Questi due patogeni hanno somiglianze fisiche, chimiche, ambientali e filogenetiche (Ader etal. 2008; Hogan e Kolter 2002). La questione di come interagiscono nel tratto respiratorio è stata studiata, con risultati contrastanti, in studi su animali.

Ader et al. (2011) hanno dimostrato che il danno polmonare di P. aeruginosa era ridotto in presenza di C. albicans in un modello murino, così come la quantità di P. aeruginosa vivo recuperato nei polmoni. Il trattamento antimicotico con caspofungin ha rimosso questo effetto in questi casi. Tuttavia, il tasso di mortalità e la diffusione batterica non variavano tra gli animali colonizzati e non colonizzati (Ader et al. 2011).

Inversamente, nel 2009 Roux et al. hanno eseguito uno studio randomizzato controllato su animali allo scopo di determinare l’effetto della presenza di C. albicans sulla polmonite da P. aeruginosa. P. aeruginosa è stato instillato nell’albero tracheobronchiale di animali con o senza precedente colonizzazione tracheobronchiale di C. albicans. Gli animali con C. albicans colonizzazione tracheobronchiale sviluppato più frequentementeP. aeruginosa polmonite rispetto a quelli senza. Inoltre, livelli più elevati di citochine proinfiammatorie (TNFα, IFγ, IL-6) sono stati misurati nei polmoni di animali instillati con P. aeruginosa con precedente colonizzazione di C. albicans, rispetto a quelli senza colonizzazione di C. albicans (Roux et al. 2009).

Inoltre un rapporto preliminare ha mostrato che la colonizzazione di C. albicans favorisce la comparsa di polmonite legata a S. aureus e E. coli (Roux et al 2009). Allo stesso modo, uno studio recente suggerisce che la colonizzazione fungina anche facilitato lo sviluppo di Acinetobacter baumanii polmonite in un modello di ratto, con un ruolo protettivo della terapia antifungina su questo evento (Tan et al. 2016). Così themechanism da cui Candida spp. colonizzazione promuove batterialpneumonia potrebbe essere indipendente dalle specie batteriche.

ICU-acquired pneumonia (ICUAP) isthe leading infezione in pazienti criticamente malati, contabilità per prolungatameccanica ventilazione e lunghezza della permanenza, esito povero e costi in eccesso.c’è evidenza di interazioni tra Candida spp. e P.aeruginosa, con colonizzazione fungina possibilmente aumentando il rischio di infezione P.aeruginosa. Alcuni rapporti clinici hanno mostrato una possibile associazione tra la presenza di Candida spp. nelle secrezioni respiratorie e un aumento del rischio di polmonite associata a P. aeruginosa (VAP), ventilazione meccanica più lunga, soggiorno prolungato e peggiori risultati.

In una coorte di pazienti immunocompetenti sottoposti a ventilazione meccanica, Azoulay et al. (2006) hanno trovato l’isolamento di Candida spp. nell’albero tracheobronchiale come fattore di rischio indipendente per la polmonite da P. aeruginosa. La colonizzazione di Candida spp. non è stata associata a una maggiore mortalità, ma i pazienti colonizzati hanno mostrato un tempo significativamente più lungo di ventilazione e una maggiore permanenza in terapia intensiva e in ospedale rispetto ai pazienti senza isolamento di Candida spp. dal tratto respiratorio.

La Candida spp. è stata identificata come un fattore di rischio per batteri multiresistenti. Hamet et al. (2012) hanno condotto uno studio prospettico osservazionale al fine di indagare il significato della colonizzazione delle vie aeree con Candida spp. in pazienti con sospetta VAP e il potenziale legame con l’isolamento di batteri multiresistenti (MDR). Cinquantasei per cento dei pazienti con sospetto VAP aveva Candidaspp. colonizzazione delle vie aeree. Candida spp. colonizzazione delle vie aeree era un fattore di rischio indipendente per l’isolamento di batteri MDR senza significantdifferences in patogeni eziologici. I pazienti colonizzati erano simili ai pazienti non colonizzati per quanto riguarda la gravità della VAP; tuttavia, in questo studio il tasso di mortalità era maggiore nei pazienti con colonizzazione fungina delle vie aeree rispetto a quelli senza (Hamet et al. 2012).

In un’analisi retrospettiva dello studio canadese VAP, Delisle et al. (2008) hanno trovato l’isolamento di Candida spp. in campioni respiratori nel 17,8% di tutti i pazienti. I pazienti colonizzati hanno mostrato una degenza ospedaliera più lunga rispetto ai pazienti non colonizzati e un aumento significativo della mortalità ospedaliera. In quella popolazione la presenza di Candida spp. era indipendentemente associata alla mortalità ospedaliera. La somministrazione di antibiotici, le comorbilità e una malattia più grave sono probabili fattori associati all’isolamento di Candida spp. (Delisle et al. 2008; Terraneo etal. 2016).

Nel 2015 abbiamo eseguito uno studio non interventisticoprospettivo in una terapia intensiva medica e chirurgica di un ospedale di insegnamento. Lo scopo di questo studio era quello di confrontare le caratteristiche, la microbiologia, la risposta infiammatoria e gli esiti dei pazienti diagnosticati con ICUAP (ventilati meccanicamente o meno), con e senza presenza di Candidaspp. nei campioni del tratto respiratorio inferiore, e di valutare le caratteristiche e gli esiti associati alla terapia antifungina. Abbiamo condotto lo studio in considerazione della discrepanza tra l’incerta rilevanza clinica dell’isolamento di Candida spp. nelle secrezioni del tratto respiratorio e la sua associazione con esiti clinici avversi nei pazienti con VAP.

I pazienti colonizzati da Candida spp. hanno mostrato punteggi di gravità più elevati rispetto ai pazienti senza colonizzazione fungina delle vie respiratorie, ma un modello infiammatorio simile. Gli esiti clinici erano simili tra i pazienti colonizzati e non colonizzati, tra cui 28 giorni e 90 giorni di mortalità, con l’eccezione di un aumentato rischio di intubazione in pazienti con colonizzazione di Candida sp. 2016).

Vedi anche: Infezioni nel paziente immunosoppresso e immunocompromesso

Trattamento antimicotico

Anche se Candida spp. è frequentemente isolata da campioni del tratto respiratorio, il trattamento antimicotico non è raccomandato abitualmente, perché la polmonite causata da questa specie fungina è eccezionale nei pazienti non neutropenici (Garnacho-Montero et al. L’uso inappropriato del trattamento antimicotico potrebbe essere associato a tassi più elevati di resistenza ai funghi e di mortalità nei pazienti in terapia intensiva; pertanto, l’isolamento di Candidaspp. dalle sole secrezioni respiratorie non dovrebbe essere prontamente trattato (Cuenca-Estrella 2012; Rello et al. 1998). Tuttavia, la terapia antimicotica è spesso prescritta ai pazienti immunocompetenti in ventilazione meccanica con isolamento di Candida spp. da campioni del tratto respiratorio (Azoulayet al. 2004; van der Geest et al. 2014). L’effetto della terapia antimicotica nei pazienti con colonizzazione delle vie respiratorie da Candida spp. è stato ampiamente studiato con risultati discordanti.

Uno studio retrospettivo caso-controllo condotto da Nseir et al. (2007) ha mostrato che la prescrizione e la durata del trattamento antimicotico erano associate a un rischio ridotto di sviluppo di VAP di P.aeruginosa o di isolamento tracheobronchiale in pazienti ventilati meccanicamente colonizzati da Candida spp.

Wood et al. (2006) hanno eseguito uno studio retrospettivo in pazienti traumatologici in terapia intensiva. Candida spp. è stata isolata dall’8% dei lavaggi broncoalveolari diagnostici (BAL). La maggior parte degli isolamenti è stata considerata una colonizzazione e non è stata prescritta alcuna terapia specifica. Nopatients sviluppato candidaemia o gravi infezioni fungine dopo l’isolamento diCandida spp., nonostante la mancanza di terapia antifungina. Inoltre, Candidaspp. non è stato isolato in successivi BALs di follow-up. Nessun tasso di mortalità significativamente grande è stato osservato nei pazienti con un alto livello di Candida spp. nel BAL, nonostante la mancanza di terapia (Wood et al. 2006).

Nel 2014 van der Geest et al.(2014) hanno eseguito un’analisi retrospettiva dei pazienti non neutropenici ventilati meccanicamente con colture positive di Candida spp. del tratto respiratorio trattati o meno con amfotericina-B deoxychlorate inalazione-terapia nel contesto della decontaminazione selettiva del tratto digestivo. I pazienti trattati non decolonizzano più rapidamente rispetto ai pazienti non trattati. La durata della ventilazione meccanica è stata aumentata dal trattamento indipendentemente dalla presenza di Candida spp, suggerendo una tossicità diretta del farmaco nel polmone. In questo studio non sono state osservate differenze nello sviluppo della VAP o nella mortalità complessiva (van der Geest et al. 2014).

Nel 2014 Albert et al. hanno eseguito uno studio clinico pilota randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, per valutare i profili infiammatori e gli esiti clinici dei pazienti con sospetta VAP e presenza di Candida spp, trattati o meno con terapia antimicotica. L’isolamento di Candida spp. è stato associato a infiammazione persistente e immunosoppressione, ma i marcatori di infiammazione e tutti gli esiti clinici hanno avuto risultati simili tra pazienti trattati e non trattati con terapia antimicotica, sia al basale che nel tempo (Albert et al. 2014).

Nel nostro studio abbiamo osservato una prescrizione più frequente di terapia antimicotica nei pazienti con evidenza di Candidaspp. in campioni del tratto respiratorio o pazienti con co-morbidità multiple o una malattia più grave. Tuttavia, nel nostro gruppo di pazienti, la terapia antimicotica non era associata a esiti diversi nei pazienti con Candidaspp. nei campioni respiratori (Terraneo et al. 2016).

Conclusione

Nonostante il frequente isolamento diCandida spp. da campioni respiratori di pazienti in terapia intensiva, lo sviluppo di una vera polmonite da candida è molto improbabile se si considerano i soggetti immunocompetenti. Tuttavia, la presenza di Candida spp. in campioni patologici non dovrebbe essere ignorata clinicamente perché potrebbe probabilmente essere associata a una malattia più grave. Ciò che rimane irrisolto è la questione di una reale causalità tra Candida spp. e risultati peggiori, dal momento che Candida spp. potrebbe essere solo un marcatore di gravità. Ad oggi, le prove disponibili non sono sufficienti a sostenere la terapia antimicotica di routine in questi pazienti. Inoltre, ulteriori studi sono necessari per capire il reale impatto della Candida spp. sullo sviluppo delle infezioni respiratorie e gli esiti dei pazienti e di conseguenza il possibile ruolo protettivo della somministrazione di agenti antimicotici.

Riconoscimenti