Il tuo viaggio inizia con Marcus, un trafficante d’armi di Pandoran, che ti racconta la storia del gioco fino ad ora. Il Vault (da Borderlands 1) è stato aperto dagli eroi precedenti e sembrava essere solo pieno di tentacoli e delusione. Ma dopo che il Vault è stato aperto, l’Eridio ha iniziato a manifestarsi su Pandora. Un nuovo e potente minerale, cominciò ad attirare l’attenzione di guerrieri, pazzi, corporazioni e altri cacciatori del Vault. La Compagnia Hyperion, guidata da Jack il Bello, iniziò a cercare l’Eridio e trovò le prove di un altro Vault. Jack decise quindi di prendere il controllo di Pandora e civilizzare queste terre di confine con la forza.

Un’introduzione cinematografica introduce i quattro principali personaggi giocabili (senza contare i personaggi DLC) in viaggio in treno alla ricerca del Vault. Axton: Il Commando, Maya: La Sirena, Salvatore: The Gunzerker, e Zer0: A Number.

Sono attaccati da robot e banditi, inviati da Jack, e lavorano insieme per trasformarli in ferraglia e mucchi di schifezze. Dopo questo cercano di trovare Jack, ma finiscono per trovare solo un Jack-puppet con un carico di bombe dietro di lui. Le bombe esplodono e fanno deragliare il treno, uccidendo tutti gli altri Vault Hunter tranne il personaggio del giocatore che hai scelto. Qui inizia la tua avventura…