Atorvastatina 10mg Compresse rivestite con film (PL 0142/1170)

Gruppo farmacoterapeutico: Agenti modificatori dei lipidi, inibitori della HMG-CoA-reduttasi, codice ATC: C10AA05

Atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l’enzima di limitazione del tasso responsabile della conversione del 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A in mevalonato, un precursore degli steroli, incluso il colesterolo. I trigliceridi e il colesterolo nel fegato sono incorporati nelle lipoproteine a bassissima densità (VLDL) e rilasciati nel plasma per la consegna ai tessuti periferici. Le lipoproteine a bassa densità (LDL) si formano dalle VLDL e vengono catabolizzate principalmente attraverso il recettore ad alta affinità per le LDL (recettore LDL).

L’etorvastatina abbassa le concentrazioni plasmatiche di colesterolo e di lipoproteine nel siero inibendo la HMG-CoA reduttasi e successivamente la biosintesi del colesterolo nel fegato e aumenta il numero di recettori epatici per le LDL sulla superficie cellulare per un migliore assorbimento e catabolismo delle LDL.

L’atorvastatina riduce la produzione di LDL e il numero di particelle LDL. L’atorvastatina produce un aumento profondo e duraturo dell’attività dei recettori LDL insieme a un cambiamento benefico nella qualità delle particelle LDL circolanti. L’atorvastatina è efficace nel ridurre le LDL-C nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, una popolazione che di solito non ha risposto ai medicinali per la riduzione dei lipidi.

Atorvastatina ha dimostrato di ridurre le concentrazioni di C totale (30% – 46%), LDL-C (41% – 61%), apolipoproteina B (34% – 50%), e trigliceridi (14% – 33%) mentre produce aumenti variabili in HDL-C e apolipoproteina A1 in uno studio dose-risposta. Questi risultati sono coerenti in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, forme non familiari di ipercolesterolemia e iperlipidemia mista, compresi i pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente.

È stato dimostrato che le riduzioni di C totale, LDL-C e apolipoproteina B riducono il rischio di eventi cardiovascolari e di mortalità cardiovascolare.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

In uno studio multicentrico in aperto di 8 settimane con una fase di estensione opzionale di lunghezza variabile, sono stati arruolati 335 pazienti, 89 dei quali sono stati identificati come pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. Da questi 89 pazienti, la riduzione percentuale media di LDL-C è stata di circa il 20%. L’atorvastatina è stata somministrata a dosi fino a 80 mg/giorno.

Aterosclerosi

Nel Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study (REVERSAL), l’effetto dell’abbassamento intensivo dei lipidi con atorvastatina 80 mg e del grado standard di abbassamento dei lipidi con pravastatina 40 mg sull’aterosclerosi coronarica è stato valutato mediante ultrasuoni intravascolari (IVUS), durante un’angiografia, in pazienti con malattia coronarica. In questo studio clinico controllato, randomizzato, in doppio cieco e multicentrico, l’IVUS è stato eseguito al basale e a 18 mesi in 502 pazienti. Nel gruppo dell’atorvastatina (n=253), non c’era progressione dell’aterosclerosi.

Il cambiamento percentuale mediano, dal basale, nel volume totale dell’ateroma (il criterio primario dello studio) era -0,4% (p=0,98) nel gruppo atorvastatina e +2,7% (p=0,001) nel gruppo pravastatina (n=249). Rispetto alla pravastatina, gli effetti dell’atorvastatina erano statisticamente significativi (p=0,02). L’effetto dell’abbassamento intensivo dei lipidi sugli endpoint cardiovascolari (ad es. necessità di rivascolarizzazione, infarto miocardico non fatale, morte coronarica) non è stato studiato in questo studio.

Nel gruppo atorvastatina, LDL-C è stato ridotto a una media di 2,04 mmol/L ± 0,8 (78,9 mg/dL ± 30) dal basale 3,89 mmol/L ± 0.7 (150 mg/dL ± 28) e nel gruppo pravastatina, LDL-C è stato ridotto a una media di 2,85 mmol/L ± 0,7 (110mg/dL ± 26) dal basale 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 26) (p<0,0001). L’atorvastatina ha anche ridotto significativamente il TC medio del 34,1% (pravastatina: -18,4%, p<0,0001), i livelli medi di TG del 20% (pravastatina: -6,8%, p<0,0009), e l’apolipoproteina B media del 39,1% (pravastatina: -22,0%, p<0,0001). L’atorvastatina ha aumentato l’HDL-C medio del 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). C’è stata una riduzione media del 36,4% di CRP nel gruppo atorvastatina rispetto a una riduzione del 5,2% nel gruppo pravastatina (p<0,0001).

I risultati dello studio sono stati ottenuti con il dosaggio da 80 mg. Pertanto, non possono essere estrapolati ai dosaggi inferiori.

I profili di sicurezza e tollerabilità dei due gruppi di trattamento erano comparabili.

L’effetto dell’abbassamento intensivo dei lipidi sui principali endpoint cardiovascolari non è stato studiato in questo studio. Pertanto, il significato clinico di questi risultati di imaging per quanto riguarda la prevenzione primaria e secondaria degli eventi cardiovascolari è sconosciuto.

Sindrome coronarica acuta

Nello studio MIRACL, atorvastatina 80 mg è stata valutata in 3.086 pazienti (atorvastatina n=1.538; placebo n=1.548) con una sindrome coronarica acuta (non Q-wave MI o angina instabile). Il trattamento è stato iniziato durante la fase acuta dopo il ricovero in ospedale ed è durato per un periodo di 16 settimane. Il trattamento con atorvastatina 80 mg/die ha aumentato il tempo al verificarsi dell’endpoint primario combinato, definito come morte per qualsiasi causa, MI non fatale, arresto cardiaco rianimato o angina pectoris con evidenza di ischemia miocardica che richiede l’ospedalizzazione, indicando una riduzione del rischio del 16% (p=0,048). Ciò era dovuto principalmente a una riduzione del 26% nella riospedalizzazione per angina pectoris con evidenza di ischemia miocardica (p=0,018). Gli altri endpoint secondari non hanno raggiunto la significatività statistica da soli (nel complesso: Placebo: 22,2%, Atorvastatina: 22,4%).

Il profilo di sicurezza di atorvastatina nello studio MIRACL era coerente con quanto descritto nel paragrafo 4.8.

Prevenzione della malattia cardiovascolare

L’effetto dell’atorvastatina sulla malattia coronarica fatale e non fatale è stato valutato in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, l’Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). I pazienti erano ipertesi, 40-79 anni di età, senza precedenti infarti miocardici o trattamenti per l’angina, e con livelli di TC ≤6,5 mmol/L (251 mg/dL). Tutti i pazienti avevano almeno 3 dei fattori di rischio cardiovascolare predefiniti: sesso maschile, età ≥55 anni, fumo, diabete, storia di CHD in un parente di primo grado, TC:HDL-C >6, malattia vascolare periferica, ipertrofia ventricolare sinistra, precedente evento cerebrovascolare, anomalia ECG specifica, proteinuria/albuminuria. Non tutti i pazienti inclusi sono stati stimati ad alto rischio per un primo evento cardiovascolare.

I pazienti sono stati trattati con una terapia anti-ipertensiva (amlodipina o regime a base di atenololo) e atorvastatina 10 mg al giorno (n=5.168) o placebo (n=5.137).

L’effetto di riduzione del rischio assoluto e relativo dell’atorvastatina è stato il seguente:

1Basato sulla differenza nei tassi di eventi grezzi verificatisi in un follow-up mediano di 3,3 anni.

CHD = malattia coronarica; MI = infarto miocardico.

La mortalità totale e la mortalità cardiovascolare non erano significativamente ridotte (185 vs. 212 eventi, p=0,17 e 74 vs. 82 eventi, p=0,51). Nelle analisi di sottogruppo per sesso (81% maschi, 19% femmine), un effetto benefico dell’atorvastatina è stato visto nei maschi ma non ha potuto essere stabilito nelle femmine forse a causa del basso tasso di eventi nel sottogruppo femminile. La mortalità generale e cardiovascolare erano numericamente più alte nei pazienti di sesso femminile (38 contro 30 e 17 contro 12), ma questo non era statisticamente significativo. C’era una significativa interazione di trattamento per la terapia antipertensiva di base. L’endpoint primario (CHD fatale più MI non fatale) è stato significativamente ridotto da atorvastatina nei pazienti trattati con amlodipina (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), ma non in quelli trattati con atenololo (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

L’effetto dell’atorvastatina sulla malattia cardiovascolare fatale e non fatale è stato valutato anche in uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo, il Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) in pazienti con diabete di tipo 2, 40-75 anni di età, senza storia precedente di malattia cardiovascolare, e con LDL-C ≤4,14 mmol/L (160 mg/dL) e TG ≤6,78 mmol/L (600 mg/dL). Tutti i pazienti avevano almeno 1 dei seguenti fattori di rischio: ipertensione, fumo attuale, retinopatia, microalbuminuria o macroalbuminuria.

I pazienti sono stati trattati con atorvastatina 10 mg al giorno (n=1.428) o placebo (n=1.410) per un follow-up mediano di 3,9 anni.

L’effetto di riduzione del rischio assoluto e relativo dell’atorvastatina è stato il seguente:

1Basato sulla differenza nei tassi di eventi grezzi verificatisi in un follow-up mediano di 3,9 anni.

AMI = infarto miocardico acuto; CABG = innesto di bypass coronarico; CHD = malattia coronarica; MI = infarto miocardico; PTCA = angioplastica coronarica percutanea transluminale.

Non ci sono state prove di una differenza nell’effetto del trattamento in base al sesso del paziente, all’età o al livello basale di LDL-C. Una tendenza favorevole è stata osservata per quanto riguarda il tasso di mortalità (82 morti nel gruppo placebo contro 61 morti nel gruppo atorvastatina, p=0,0592).

Ictus ricorrente

Nello studio Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL), è stato valutato l’effetto di atorvastatina 80 mg al giorno o placebo sull’ictus in 4.731 pazienti che avevano avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio (TIA) nei 6 mesi precedenti e nessuna storia di malattia coronarica (CHD). I pazienti erano 60% maschi, 21-92 anni di età (età media 63 anni), e avevano un LDL medio al basale di 133 mg/dL (3.4 mmol/L). L’LDL-C medio era 73 mg/dL (1,9 mmol/L) durante il trattamento con atorvastatina e 129 mg/dL (3,3 mmol/L) durante il trattamento con placebo. Il follow-up mediano era di 4,9 anni.

L’atorvastatina 80 mg ha ridotto il rischio dell’endpoint primario di ictus fatale o non fatale del 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 o 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 dopo aggiustamento per fattori basali) rispetto al placebo. La mortalità per tutte le cause è stata del 9,1% (216/2.365) per l’atorvastatina contro l’8,9% (211/2.366) per il placebo.

In un’analisi post-hoc, l’atorvastatina 80 mg ha ridotto l’incidenza di ictus ischemico (218/2.365, 9,2% vs. 274/2.366, 11,6%, p=0,01) e aumentato l’incidenza di ictus emorragico (55/2.365, 2,3% vs. 33/2.366, 1,4%, p=0,02) rispetto al placebo.

– Il rischio di ictus emorragico era aumentato nei pazienti entrati nello studio con un precedente ictus emorragico (7/45 per l’atorvastatina contro 2/48 per il placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), e il rischio di ictus ischemico era simile tra i gruppi (3/45 per atorvastatina contro 2/48 per placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).

– Il rischio di ictus emorragico è stato aumentato nei pazienti che sono entrati nello studio con precedente infarto lacunare (20/708 per l’atorvastatina contro 4/701 per il placebo; HR 4.99; 95% CI, 1.71-14.61), ma il rischio di ictus ischemico è stato anche diminuito in questi pazienti (79/708 per atorvastatina contro 102/701 per placebo; HR 0.76; 95% CI, 0.57-1.02). È possibile che il rischio netto di ictus sia aumentato nei pazienti con precedente infarto lacunare che ricevono atorvastatina 80 mg/giorno.

La mortalità per tutte le cause era del 15,6% (7/45) per l’atorvastatina contro il 10,4% (5/48) nel sottogruppo di pazienti con precedente ictus emorragico. La mortalità per tutte le cause era del 10,9% (77/708) per l’atorvastatina contro il 9,1% (64/701) per il placebo nel sottogruppo di pazienti con precedente infarto lacunare.

Popolazione pediatrica

Ipercolesterolemia familiare eterozigote in pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni

Uno studio in aperto di 8 settimane per valutare la farmacocinetica, la farmacodinamica, la sicurezza e la tollerabilità di atorvastatina è stato condotto in bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote geneticamente confermata e LDL-C al basale ≥4 mmol/L. Un totale di 39 bambini e adolescenti, dai 6 ai 17 anni di età, sono stati arruolati. La coorte A comprendeva 15 bambini, da 6 a 12 anni di età e allo stadio Tanner 1. La coorte B comprendeva 24 bambini, da 10 a 17 anni di età e allo stadio Tanner ≥2.

La dose iniziale di atorvastatina era di 5 mg al giorno di una compressa masticabile nella coorte A e di 10 mg al giorno di una formulazione in compresse nella coorte B. La dose di atorvastatina poteva essere raddoppiata se un soggetto non aveva raggiunto il target LDL-C di <3.35 mmol/L alla settimana 4 e se l’atorvastatina era ben tollerata.

I valori medi per LDL-C, TC, VLDL-C e Apo B sono diminuiti entro la settimana 2 tra tutti i soggetti.

Per i soggetti la cui dose è stata raddoppiata, ulteriori diminuzioni sono state osservate già 2 settimane, alla prima valutazione, dopo l’aumento della dose. Le diminuzioni percentuali medie dei parametri lipidici sono state simili per entrambe le coorti, indipendentemente dal fatto che i soggetti siano rimasti alla loro dose iniziale o abbiano raddoppiato la loro dose iniziale. Alla settimana 8, in media, il cambiamento percentuale dal basale in LDL-C e TC era circa il 40% e il 30%, rispettivamente, nella gamma di esposizioni.

In un secondo studio in aperto, a braccio singolo, 271 bambini maschi e femmine HeFH 6-15 anni di età sono stati arruolati e trattati con atorvastatina per un massimo di tre anni. L’inclusione nello studio richiedeva la conferma dell’HeFH e un livello basale di LDL-C ≥ 4 mmol/L (circa 152 mg/dL). Lo studio ha incluso 139 bambini nella fase di sviluppo Tanner 1 (generalmente dai 6 ai 10 anni di età). Il dosaggio di atorvastatina (una volta al giorno) è stato iniziato a 5 mg (compressa masticabile) nei bambini di età inferiore a 10 anni. I bambini dai 10 anni in su sono stati iniziati a 10 mg di atorvastatina (una volta al giorno). Tutti i bambini potevano titolare a dosi più elevate per raggiungere un obiettivo di < 3,35 mmol/L LDL-C. La dose media ponderata per i bambini dai 6 ai 9 anni era di 19,6 mg e la dose media ponderata per i bambini dai 10 anni in su era di 23,9 mg.

Il valore medio (+/- SD) della LDL-C al basale era di 6,12 (1,26) mmol/L che era circa 233 (48) mg/dL. Vedere la tabella 3 qui sotto per i risultati finali.

I dati erano coerenti con nessun effetto del farmaco su nessuno dei parametri di crescita e sviluppo (cioè, altezza, peso, BMI, stadio di Tanner, valutazione dello sperimentatore della maturazione e dello sviluppo complessivo) in soggetti pediatrici e adolescenti con HeFH che hanno ricevuto il trattamento con atorvastatina durante i 3 anni di studio. Non c’è stato alcun effetto del farmaco valutato dallo sperimentatore notato in altezza, peso, BMI per età o per sesso per visita.

Ipercolesterolemia familiare eterozigote in pazienti pediatrici di 10-17 anni

In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo seguito da una fase open-label, 187 ragazzi e ragazze postmenarca di 10-17 anni (età media 14.1 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (FH) o ipercolesterolemia grave sono stati randomizzati ad atorvastatina (n=140) o placebo (n=47) per 26 settimane e poi tutti hanno ricevuto atorvastatina per 26 settimane. Il dosaggio di atorvastatina (una volta al giorno) è stato di 10 mg per le prime 4 settimane e aumentato a 20 mg se il livello di LDL-C era >3,36 mmol/L. L’atorvastatina ha diminuito significativamente i livelli plasmatici di C totale, LDL-C, trigliceridi e apolipoproteina B durante la fase in doppio cieco di 26 settimane. Il valore medio raggiunto di LDL-C era 3,38 mmol/L (range: 1,81-6,26 mmol/L) nel gruppo atorvastatina rispetto a 5,91 mmol/L (range: 3,93-9,96 mmol/L) nel gruppo placebo durante la fase in doppio cieco di 26 settimane.

Un ulteriore studio pediatrico di atorvastatina contro colestipolo in pazienti con ipercolesterolemia di 10-18 anni ha dimostrato che l’atorvastatina (N=25) ha causato una riduzione significativa della LDL-C alla settimana 26 (p<0.05) rispetto al colestipolo (N=31).

Uno studio per uso compassionevole in pazienti con ipercolesterolemia grave (inclusa ipercolesterolemia omozigote) ha incluso 46 pazienti pediatrici trattati con atorvastatina titolata in base alla risposta (alcuni soggetti hanno ricevuto 80 mg di atorvastatina al giorno). Lo studio è durato 3 anni: Il colesterolo LDL è stato abbassato del 36%.

L’efficacia a lungo termine della terapia con atorvastatina nell’infanzia per ridurre la morbilità e la mortalità in età adulta non è stata stabilita.

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinunciato all’obbligo di presentare i risultati degli studi con atorvastatina nei bambini da 0 a meno di 6 anni nel trattamento dell’ipercolesterolemia eterozigote e nei bambini da 0 a meno di 18 anni nel trattamento dell’ipercolesterolemia familiare omozigote, ipercolesterolemia combinata (mista), ipercolesterolemia primaria e nella prevenzione degli eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).