Abstract

Una donna di 40 anni è stata ricoverata a causa di un’eruzione cutanea orticaria che è stata attribuita al recente inizio del trattamento con metimazolo per una diagnosi di malattia di Grave. La paziente non aveva una storia medica significativa precedente e non usava farmaci, compresi quelli da banco o a base di erbe. Sua sorella aveva la malattia di Grave. All’ammissione, la paziente ha ricevuto corticosteroidi con un miglioramento del suo rash. Il secondo giorno di ricovero, la paziente si è lamentata del disagio addominale. L’ecografia addominale ha rivelato una grande quantità di ascite di nuova insorgenza. Il rubinetto peritoneale ha prodotto un liquido lattiginoso con un alto livello di trigliceridi (12.2 mmol/L o 1080 mg/dL), coerente con l’ascite chilosa. Dopo la sospensione del metimazolo, l’ascite è scomparsa. Il paziente è stato successivamente sottoposto a tiroidectomia terapeutica, dopo la quale tutte le caratteristiche della tireotossicosi erano migliorate.

1. Introduzione

L’ipertiroidismo può essere il risultato di diversi stati patologici tra cui la malattia di Grave, l’adenoma tossico, il gozzo multinodulare tossico, la tiroidite di Hashimoto e altri. La malattia di Graves è la causa più comune (95%) di ipertiroidismo, un disordine autoimmune risultante dalla stimolazione del recettore della tireotropina da parte di autoanticorpi. Alcune delle manifestazioni della malattia di Grave, come la pelle calda e la sudorazione, il ritardo dello sguardo e delle palpebre, l’aumento della portata cardiaca, la tachicardia e l’insufficienza cardiaca congestizia sono comuni alle altre eziologie, ma alcune sono uniche. Tra le caratteristiche uniche ci sono l’oftalmopatia e la dermopatia infiltrativa. Inoltre, sono state descritte rare manifestazioni della malattia di Grave, tra cui l’ipertensione polmonare e l’ascite chilosa, per la quale abbiamo trovato solo un caso riportato in letteratura.

Il trattamento della malattia di Grave può consistere in farmaci antitiroidei come il metimazolo e il propiltiouracile (PTU) che sono farmaci tionamici. Tra gli eventi avversi del trattamento antitiroideo ci sono febbre, rash, agranulocitosi ed epatite. Queste reazioni si verificano di solito entro i primi mesi dall’inizio del trattamento. Non abbiamo potuto trovare la letteratura relativa all’ascite chilosa al metimazolo o al trattamento PTU.

In questo rapporto descriviamo il primo caso di ascite chilosa secondaria al trattamento antitiroideo con metimazolo per ipertiroidismo con fibrillazione atriale e ipertensione polmonare.

2. Presentazione del caso

Una donna di 40 anni precedentemente sana ha presentato con una storia di una settimana di eruzione orticaria diffusa al reparto di dermatologia che è stato trattato con successo con steroidi sistemici e farmaci antistaminici. Tre settimane prima dell’ammissione, il trattamento con metimazolo 10 mg due volte al giorno era stato iniziato a causa di una diagnosi presunta di tiroidite di Grave. La diagnosi è stata fatta in ambulatorio in base al tipico quadro clinico, con basso livello di TSH 0,01 MU/L (range normale 0,35-5,5 MU/L) e alto livello di T4 di 59,1 Pmol/L (range normale 10-20 Pmol/L).

Al ricovero il paziente non aveva sintomi suggestivi di ipertiroidismo; all’esame fisico, è stato osservato un esteso rash orticario sugli arti e sul tronco. La paziente aveva una pressione sanguigna di 131/60 mm/Hg, una temperatura di 36 °C, una frequenza respiratoria di 16 respiri/min e una frequenza del polso di 83 battiti/min. Le sue mani erano calde e mostravano un tremore a riposo. L’esame cardiaco era normale, ma è stata notata una distensione venosa giugulare. I polmoni erano chiari all’auscultazione. Non c’era edema periferico. I movimenti extra oculari erano normali. Non c’era proptosi o edema periorbitale. La tiroide non era tenera, era leggermente allargata e aveva una consistenza gommosa alla palpazione.

Gli esami di laboratorio hanno rivelato una conta dei globuli bianchi: 15,5 × 109 cellule/millilitro (range normale: 4-10 × 109 cellule/millilitro) con il 90% di neutrofili e l’emoglobina era 12,7 g/dl. Il secondo giorno di ricovero la paziente ha cominciato a lamentarsi del peggioramento del dolore addominale. I test di funzionalità epatica sono stati effettuati inizialmente il secondo giorno e hanno mostrato una lieve anomalia nei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e gama-glutamil transferasi (GGT) (86, 72 e 88 U/L, rispettivamente). A questo punto, il trattamento con metimazolo è stato interrotto. Il terzo giorno del ricovero i livelli enzimatici erano i seguenti: ALT 270 U/L, AST 430 U/L, e GGT 210 U/L (range normale 0-40 U/L per ALT, 0-35 U/L per AST, e 5-36 U/L per GGT). Il livello di T4 era 47 Pmol/L (range normale 10-20 Pmol/L) e il livello di T3 era 5,5 Nmol/L (range normale 1,2-3 Nmol/L).

Un’ecografia addominale ha mostrato una grande quantità di ascite. Un prelievo diagnostico ha mostrato un fluido di aspetto bianco lattiginoso. Il livello del trigliceride era 12.2 mmol/L (1080 mg/dL), e i livelli di proteina totale e lattato deidrogenasi (LDH) nell’ascite erano 3.3 g/dL e 326 U/L, rispettivamente. La macchia di Gram era negativa per i batteri e le colture del fluido erano negative. Il test cutaneo del derivato proteico purificato (PPD), la colorazione rapida acida del fluido peritoneale e le colture del fluido per la tubercolosi erano tutti negativi. Le sierologie per il virus dell’epatite A, il virus dell’epatite B e il virus dell’epatite C erano tutte negative. Le sierologie per il virus di Epstein-Barr e il Cytomegalovirus erano coerenti con l’esposizione precedente. La tomografia computerizzata (TC) addominale ha mostrato liquido peritoneale, una massa ovarica indefinita sulla destra e nessun’altra anomalia. Le dimensioni e la consistenza del fegato erano normali. L’US vaginale non ha definito meglio la massa. Un linfangiogramma non ha mostrato anomalie anatomiche dei vasi linfatici o dei nodi addominali. Un esame ginecologico era normale, compresa l’ecografia vaginale (US) per definire la massa ovarica trovata alla TAC. La massa ovarica rappresentava molto probabilmente un corpo luteo. Un’ecografia addominale di follow-up dopo quattro giorni ha mostrato che il liquido peritoneale era scomparso.

In parallelo a questo workup la paziente ha iniziato a sviluppare segni e sintomi di tireotossicosi come una rapida fibrillazione atriale che non era presente prima della sospensione del metimazolo, un peggioramento del tremore e una moderata ipertensione polmonare diagnosticata con l’ecocardiografia. Poiché il trattamento con altri farmaci antitiroidei era considerato pericoloso e poiché il trattamento con lo iodio doveva avere un’influenza solo dopo 4-8 settimane, e la paziente aveva sintomi gravi, è stata eseguita una tiroidectomia terapeutica due mesi dopo il ricovero.

Dopo la procedura la paziente era libera dai sintomi e un’ecocardiografia di follow-up ha mostrato un netto miglioramento della sua ipertensione polmonare. Dopo 1 anno di follow-up la paziente era asintomatica, senza ipertensione polmonare e senza liquido peritoneale.

3. Discussione

Segnaliamo un caso di malattia di Grave trattato con metimazolo con due caratteristiche rare e interessanti. La prima è l’ascite chilosa che è un reperto non comune.

Di solito è causata da un’interruzione cronica del sistema linfatico. Diversi meccanismi sono stati proposti per la fisiopatologia dell’ascite chilosa, tra cui l’essudazione di materiale linfatico attraverso le pareti dei vasi retroperitoneali dilatati acquisiti o congeniti nella cavità addominale, il trauma diretto del dotto toracico e l’ostruzione del flusso linfatico attraverso il sistema linfatico subseroso dilatato nella cavità peritoneale che produce deposizione di collagene, fibrosi ed enteropatia proteico-perdente. La diagnosi si basa sullo studio biochimico del liquido ascetico. Il criterio diagnostico più importante è la presenza di >2,3 mmol (>200 mg/dL) di trigliceridi nel liquido ascetico.

Ci sono diverse cause di ascite chilosa; tra queste ci sono molti processi patologici come infezioni, cirrosi, malignità, difetti congeniti, processo infiammatorio, trauma e malattie cardiache e renali. Quasi i due terzi di tutta l’ascite chilosa si presentano nei paesi sviluppati come conseguenza della malignità addominale e della cirrosi. D’altra parte, le eziologie infettive, come la tubercolosi o la filariasi, sono responsabili della maggior parte dei casi nei paesi in via di sviluppo.

La gestione fondamentale dell’ascite chilosa è il trattamento della causa sottostante quando possibile. La risoluzione dell’ascite chilosa di solito richiede diverse settimane. Ma nel nostro caso, si è risolta pochi giorni dopo la sospensione del metimazolo. Inoltre, quando l’ascite persiste dopo la risoluzione della causa sottostante, si raccomanda di fornire una dieta a basso contenuto di lipidi e una dieta ad alto contenuto proteico: il primo dovrebbe essere fornito sotto forma di trigliceridi a catena media (MCT) che vengono direttamente assorbiti nella circolazione portale dall’intestino bypassando i linfonodi e riduce la produzione e il flusso di linfa. D’altra parte, i trigliceridi a catena lunga nella dieta devono essere evitati, poiché questi vengono convertiti in acidi grassi liberi e monogliceridi che vengono trasportati attraverso il sistema linfatico. Inoltre, gli analoghi della somatostatina che hanno un effetto inibitorio sugli ormoni e sui processi gastrointestinali sono stati utilizzati con successo nel trattamento dell’ascite chilosa, anche se il meccanismo di azione in questi disturbi rimane poco chiaro e necessita di ulteriori chiarimenti. Infine, i pazienti che non migliorano con la nutrizione enterale e gli analoghi della somatostatina possono essere gestiti con la nutrizione parenterale totale con risultati variabili.

La lista eziologica ha guidato il nostro workup come descritto sopra. Anche se la paziente era residente in Israele, era emigrata dalle Filippine due anni prima del ricovero, e quindi è stato effettuato un workup infettivo. Come menzionato, non è stata trovata alcuna prova di malignità o infezione intra-addominale, e non è stata trovata alcuna prova di aberrazioni anatomiche nelle strutture linfatiche, compresa la linfangioleiomiomatosi, utilizzando modalità di imaging come l’ecografia addominale, la TAC e il linfangiogramma. Il workup negativo, e la scomparsa dell’ascite in parallelo al miglioramento delle LFT dopo la sospensione del metimazolo, ci hanno portato alla conclusione che l’epatite e l’ascite chilosa nel nostro paziente erano secondarie al trattamento con metimazolo.

Dopo un’estesa ricerca nel database medico su Medline ed Embase non abbiamo potuto trovare una simile relazione con l’ascite chilosa descritta nella letteratura. Così, il nostro caso è il primo caso che descrive l’associazione causale tra metimazolo e ascite chilosa.

Il secondo fenomeno interessante presentato dal nostro paziente era l’ipertensione polmonare secondaria alla tireotossicosi. Questo è molto meglio descritto nella letteratura, ma rappresenta ancora un reperto non comune. L’ipertensione polmonare nel nostro paziente si è risolta completamente dopo la tiroidectomia, sottolineando la relazione di questi risultati.

In conclusione, questo caso sottolinea la diversità dei possibili eventi avversi dei farmaci antitiroidei e la diversa presentazione della malattia di Grave.

Conflitto di interessi

Gli autori dichiarano che non c’è conflitto di interessi riguardo alla pubblicazione di questo articolo.