L’approccio abituale al trattamento delle malattie croniche è quello di aumentare la dose di farmaci o di aggiungere nuovi farmaci al trattamento man mano che i sintomi diventano più gravi. La BPCO non fa eccezione, e le linee guida raccomandano l’introduzione di corticosteroidi inalatori (ICS) quando il FEV1 scende al di sotto del 50% del valore previsto.1,2 Ovviamente, le linee guida si basano sulle migliori prove disponibili e studi come ISOLDE hanno dimostrato che il fluticasone (FLU) 500mg/12h era in grado di ridurre significativamente le esacerbazioni nei pazienti con FEV13 Per quanto riguarda questi risultati, vanno fatte due osservazioni: (a) le esacerbazioni erano ridotte anche nei pazienti con FEV1>50%; infatti, la riduzione era ancora maggiore, da 0,92 episodi/anno nel gruppo placebo a 0,67 con FLU, una riduzione del 27%, non significativa a causa del basso numero di episodi e della mancanza di sufficiente potenza statistica, rispetto a una riduzione del 16% nei pazienti con FEV1p

=.022, grazie ad un maggior numero di episodi)3; (b) questi numeri sono un risultato medio per tutta la popolazione, e non sappiamo se ci sono pazienti in cui la riduzione è molto importante e altri in cui è inesistente, un fatto che è cruciale nel prendere decisioni terapeutiche con ogni specifico paziente nella nostra pratica quotidiana.

L’identificazione dei responders è fondamentale nel caso dell’uso di ICS nella BPCO. La resistenza dell’infiammazione neutrofila tipica della BPCO all’azione dei corticosteroidi è perfettamente descritta.4 Inoltre, l’inattivazione dell’istone deacetilasi nella BPCO è un ulteriore meccanismo di resistenza agli ICS.5 Tuttavia, la BPCO è una specie di pezza dove tutto va bene,6 e la definizione indefinita di un FEV1/FVC7 Dall’inizio degli anni 90, sappiamo che i pazienti con BPCO che presentano un test broncodilatatore (BT) positivo rispondono con maggiore frequenza e intensità agli ICS.8,9 Studi successivi hanno confermato questa osservazione10,11 e l’hanno estesa all’ICS usato in combinazione con un beta-adrenergico a lunga durata d’azione (LABA).12 Il legame che unisce il BT e la risposta all’ICS si vede nei modelli di infiammazione associati alla risposta al broncodilatatore. I pazienti con BT positiva hanno una maggiore infiammazione bronchiale eosinofila rispetto a quelli non reversibili13 e gli eosinofili sono straordinariamente sensibili all’azione dei corticosteroidi. Sulla stessa linea, Leuppi et al.14 hanno dimostrato che tra i loro pazienti con BPCO, solo quelli con iper-risposta bronchiale identificata da un test di provocazione positivo con mannitolo hanno risposto a 3 mesi di trattamento con ICS. Un altro marcatore dell’infiammazione eosinofila nella BPCO, come la frazione di ossido nitrico esalato (FeNO), ha dimostrato di essere correlato con la risposta alla ICS, nella funzione polmonare così come nella capacità di sforzo e nei sintomi respiratori.15-17 È stato addirittura dimostrato che una concentrazione normale di FeNO nella BPCO ha un valore predittivo negativo per la risposta clinica all’ICS dell’87%.16 Visti questi risultati, è inevitabile chiedersi: come è possibile prescrivere indefinitamente ICS ad alte dosi in pazienti BPCO, la maggior parte dei quali sono anziani, molti polimedicati e alcuni anche fragili, senza confermare o verificare preventivamente se risponderanno al trattamento? Non dovremmo cercare di assicurarci in ogni modo possibile che il nostro paziente ottenga qualche beneficio dagli ICS prima di prescriverli solo perché ha un FEV118 e che contribuiscono agli alti costi di trattamento della BPCO.19 Abbiamo sempre più strategie semplici per identificare i responders agli ICS: storia precedente di asma, atopia, BT positiva, iperrisposta bronchiale, FeNO elevato, eosinofilia nell’espettorato. Probabilmente nessuno è sensibile o specifico al 100%, ma l’integrazione di tutti o di diversi di essi nel giudizio clinico permetterebbe una prescrizione molto migliore di questi farmaci, che sono un aiuto insostituibile nel trattamento di chi è responsivo o possono essere un nemico per chi non lo è.

A questo punto, bisogna ricordare perché la BT è stata vituperata come test con valore prognostico nella BPCO. La maggior parte delle colpe risiede nello studio pubblicato da Calverley et al.20 con i dati dello screening dello studio ISOLDE. La conclusione finale, dopo che i pazienti erano stati sottoposti a 3 BT nel corso di 2 mesi, era che classificare i pazienti come positivi o negativi tramite BT non era affidabile. Ma se guardiamo il disegno, vediamo tre punti critici: (a) i pazienti con una reversibilità superiore al 10% nella prima BT sono stati esclusi, il che implica che i pazienti più reversibili sono stati esclusi, e quindi i risultati non possono essere estrapolati a tutti i casi di BPCO; (b) le 3 BT sono state fatte con protocolli diversi, quindi non dovrebbe essere così strano trovare risultati diversi; e (c) la maggior parte dei pazienti ha presentato una reversibilità vicina al cut-point (+12%), quindi la variabilità della misurazione stessa può significare che un giorno il test è positivo (es.12,2%) e il giorno successivo sia negativo (ad es. +11,8%), il che non implica assolutamente che la reversibilità sia cambiata dal punto di vista clinico. Ciò che questo studio indica è che non dovremmo usare una variabile continua (reversibilità) come una categorica (positiva o negativa). Invece, ciò che è importante è la sua grandezza. Infatti, uno studio recente mostra un’eccellente correlazione tra la risposta alla BT e l’aumento del FEV1 dopo 3 mesi di trattamento con un ICS più un LABA.21

Come siamo arrivati a questa situazione? Con una falsa eccessiva semplificazione. Siamo passati dal “blue bloater”, “pink puffer”, bronchiolite del fumatore, bronchite asmatica, bronchiectasie nei fumatori, ecc., al concetto unitario di BPCO come FEV1/FVC22 post-broncodilatatore, osservando come la BPCO sviluppata da alcuni giovani asmatici fosse molto diversa dalla BPCO sviluppata dai non asmatici. La prima aveva una maggiore iper-risposta bronchiale, maggiori concentrazioni di immunoglobuline E, maggiore frequenza di BT positive ed era associata a più rinite allergica e wheezing. Si tratta di quella che in seguito è stata definita come la sindrome da sovrapposizione tra asma e BPCO7,23 in pazienti con FEV1/FVCI post-broncodilatatori se la componente asmatica è prominente, l’introduzione anticipata dell’ICS può essere giustificata”.24 Il concetto di BPCO come malattia resistente all’ICS ci ha portato all’errato concetto di utilizzare la massima dose possibile. La resistenza ai corticosteroidi non è un problema di dose ma di tipo di infiammazione e, infatti, non ci sono studi che dimostrino migliori risultati clinici con dosi maggiori di ICS. I risultati degli studi condotti negli USA con FLU a 250mg/12h (che è il dosaggio accettato dalla Food and Drug Administration per il trattamento della BPCO negli USA)25 sono perfettamente equivalenti ai risultati degli studi europei con FLU al dosaggio di 500mg/12h.26 Inoltre, una recente revisione sistematica non ha trovato alcuna relazione tra i modesti benefici clinici dell’ICS nella BPCO (come definiti dagli autori) e la gravità dell’ostruzione.27

Pertanto, è tempo di cambiare il paradigma dall’attuale “ICS ad alte dosi per tutti i pazienti BPCO con FEV1overlap), qualunque sia il loro FEV1”. Questo significa passare da un’indicazione per gravità a un’indicazione per fenotipo.28-31 È chiaro che questo richiederà uno sforzo supplementare da parte dello specialista, ma ne varrà senza dubbio la pena per i nostri pazienti.

Infine, per i fan della medicina basata sull’evidenza, vi ricordo i risultati di un test clinico randomizzato che ha confrontato i risultati del trattamento con ICS in pazienti con BPCO, a seconda che fosse richiesto secondo le linee guida (quelle della British Thoracic Society, fondamentalmente le stesse di GOLD) o secondo il profilo infiammatorio eosinofilo nell’espettorato indotto (somministrando ICS solo a quei pazienti con alta concentrazione di eosinofili). Alla fine di un anno di follow-up, i pazienti trattati con ICS a seconda della loro concentrazione di eosinofili avevano significativamente meno esacerbazioni e ricoveri rispetto a quelli trattati rigorosamente secondo le linee guida.32 I dati sono evidenti: il trattamento per fenotipo vince di un miglio sul trattamento per gravità. L’unica opzione che ci rimane è quella di cambiare le linee guida. Speriamo che la luce della ragione e l’evidenza scientifica guidino i nostri leader nel comporre le nuove linee guida per il trattamento della BPCO.