Fino ad ora, le reazioni di ipersensibilità di tipo immediato alle eparine sono state pubblicate molto raramente. In letteratura abbiamo trovato 9 casi documentati di reazioni di ipersensibilità di tipo immediato alle eparine (tabella 3). Purtroppo, un work-up allergologico sufficiente che suggerisce un’ipersensibilità allergica IgE-mediata è stato eseguito solo in 5 di questi casi.
Il work-up allergologico delle reazioni di ipersensibilità di tipo immediato alle eparine si basa su test cutanei e intradermici all’eparina con letture dopo 15-20 minuti. La specificità dei test cutanei all’eparina sembra essere alta se sono state usate concentrazioni di eparina chiaramente non irritanti, mentre la sensibilità di questa procedura di test è ampiamente sconosciuta. In generale, concentrazioni di eparina più basse (cioè diluizioni più alte) aumentano la specificità ma possono diminuire la sensibilità del test. Pertanto, come prima concentrazione di screening per l’ipersensibilità all’eparina si raccomanda di utilizzare le soluzioni di eparina terapeutica non diluita per il prick test e una diluizione 1:10 per il test intradermico, rispettivamente.
Utilizzando questo approccio, cioè concentrazioni di eparina terapeutica non diluita per il prick test e una diluizione 1:10 per il test intradermico, reazioni di tipo immediato possono essere osservate fino al 10% dei casi. Queste reazioni non devono essere ingenuamente interpretate come prova di un’allergia IgE-mediata perché potrebbero essere causate da una liberazione di istamina non specifica indotta dall’eparina. Queste reazioni falsamente positive devono essere discriminate da reazioni allergiche di tipo immediato estremamente rare mediante test cutanei più estesi utilizzando un’ulteriore serie di diluizioni (1:100, 1:1.000, 1:10.000). Nelle vere reazioni allergiche queste concentrazioni più basse dovrebbero ancora dare risultati positivi.
Secondo il paziente presentato ha dimostrato risultati positivi ai prick test fino a una diluizione 1:10.000 di enoxaparina, suggerendo un’allergia IgE-mediata. La preparazione di enoxaparina utilizzata per il test cutaneo era composta da enoxaparina e acqua senza ulteriori additivi. Inoltre, la cross-reattività osservata in tutto un pannello di preparazioni di eparina di diversi produttori testati ha escluso un ruolo causale di contaminanti o conservanti aggiunti ad alcuni prodotti, come il metabisolfito di sodio, l’alcol benzilico o il clorocresolo. Il BAT è stato proposto come metodo complementare per la diagnosi in vitro dell’allergia all’eparina. Ma fino ad ora, i risultati di questi autori non potevano essere confermati da ulteriori dati pubblicati. Inoltre, noi e altri gruppi con esperienza nel campo dell’allergia all’eparina abbiamo ripetutamente fallito nel rilevare la sensibilizzazione all’eparina con il BAT.
Harr et al. hanno diagnosticato l’allergia IgE-mediata alla dalteparina iniettata per via s.c. con test cutanei e intradermici positivi in un paziente con orticaria generalizzata accompagnata da nausea e lieve dispnea. Sorprendentemente, l’UFH negativo al test cutaneo è stato tollerato in un challenge test i.v. Van Zuuren ha riferito di un paziente con reazioni orticariali locali nei siti di iniezione di nadroparina, una volta seguito da orticaria generalizzata, angioedema e collasso. Hanno riferito di una cross-reattività con enoxaparina negativa al test cutaneo perché in un test di sfida sottocutaneo si è sviluppata un’orticaria generalizzata. Berkun e colleghi hanno fatto riferimento a un paziente con anafilassi ricorrente indotta da eparina durante l’emodialisi con ipotensione e perdita di coscienza confermata da test cutanei intradermici positivi con UFH e LMWH. Un’ora dopo un episodio anafilattico indotto dall’eparina è stato misurato un livello elevato di triptasi nel siero mediante un test di immunosorbimento legato all’enzima, che è tornato alla normalità entro 24 ore. Storicamente, le anafilassi allergiche ai preparati di eparina sono state attribuite a contaminanti proteici di origine animale durante processi di produzione non ottimali, in particolare con preparati di eparina di origine intestinale suina.
L’anafilassi non allergica associata all’eparina può essere causata dal rilascio diretto di istamina dai mastociti e dai basofili per legame aspecifico dei contaminanti o indirettamente dall’attivazione del complemento/kinina. Nel 2008, il condroitin solfato sovrasolfatato e il dermatan solfato hanno potuto essere provati come contaminanti dell’eparina in una serie di pazienti con reazioni anafilattiche. Il solfato di condroitina sovrasolfatato attiva il sistema callicreina-cinina con generazione di bradichinina e attivazione delle potenti anafilatossine C3a e C5a che portano entrambi a sintomi di anafilassi.
In caso di necessità terapeutica di anticoagulazione immediata nel nostro paziente è obbligatorio evitare tutte le eparine. In alternativa, potrebbe ricevere irudine o inibitori diretti della trombina che presentano entrambi una struttura molecolare completamente diversa rispetto ai polisaccaridi dell’eparina. Argatroban come inibitore competitivo della trombina è una piccola molecola con un peso molecolare di 500 kDa. Viene somministrato in infusione continua i.v. con conseguente emivita plasmatica di 45 minuti, che potrebbe essere monitorata dal tempo di tromboplastina. È autorizzato per il trattamento e la prevenzione della trombosi associata alla HIT e per l’anticoagulazione durante interventi coronarici percutanei quando l’eparina è controindicata. Dabigatran è un inibitore diretto della trombina assunto per via orale approvato per la profilassi della trombosi venosa profonda dopo l’artroplastica totale dell’anca e del ginocchio. Recentemente, l’approvazione è stata estesa per la prevenzione dell’ictus in pazienti con fibrillazione atriale.
Qui abbiamo riportato un caso estremamente raro di anafilassi indotta da eparina assicurata da test di puntura della pelle fino a diluizioni di eparina impressionantemente molto alte. Inoltre, è stata osservata una cross-reattività piuttosto ampia tra i polisaccaridi-anticoagulanti disponibili, come UFH, LMWHs ed eparinoidi. In tale situazione sotto le irudine gli inibitori diretti della trombina, recentemente approvati, argatroban o dagibatran sono potenziali alternative a causa della loro struttura chimica completamente diversa.
Questa pubblicazione è stata finanziata dalla Fondazione tedesca per la ricerca (DFG) e dall’Università di Wuerzburg nel programma di finanziamento Open Access Publishing.
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