Questa forma di acidosi tubulare renale è un fallimento del dotto collettore corticale nel diminuire il riassorbimento di cloruro in risposta all’acidosi.

Il difetto sembra essere nell’attività delle cellule alfa-intercalate del dotto collettore.

Il meccanismo dell’acidosi tubulare renale distale

Ci sono alcuni meccanismi discussi in letteratura, ognuno dei quali può risultare in una diminuzione dell’acidificazione urinaria e in un’acidosi metabolica a gap anionico normale.

La caratteristica chiave dei meccanismi tubulari renali coinvolti qui è l’importazione di ammoniaca sistemica, così come la sintesi de novo di ammoniaca dalla glutammina all’interno del tubulo renale. (Questa ammoniaca fuoriesce anche dal rene nella circolazione sistemica, ma di per sé non è un contributo significativo ai livelli di ammoniaca sistemica, nel caso ve lo stiate chiedendo.)

In primo luogo, si possono distruggere completamente le membrane impermeabili all’acqua che separano il capillare peritubulare e il lume tubulare. Questo porterebbe ad un equilibrio di bicarbonato e cloruro, con la conseguente incapacità di espellere l’uno e trattenere l’altro. Questo è esattamente ciò che accade quando l’amfotericina attacca il tubulo.

Ogni interferenza con l’escrezione di NH3 e H+ nelle cellule alfa-intercalate è un altro di questi meccanismi.

L’NH4+ ionizzato, la combinazione di NH3 e H+ escreti, rimane nel lume del tubulo (dove è intrappolato dalla sua carica). Questa carica positiva è bilanciata dagli anioni cloruro, che sono già presenti nel tubulo. Qualsiasi difetto di escrezione di ammoniaca diminuirebbe quindi la concentrazione di anioni cloruro nel fluido tubulare. Questo cloruro dovrebbe essere trattenuto.

Il difetto principale in questo caso sembra essere un problema con la secrezione di H+ alimentata da ATP, che è normalmente un processo regolato dall’acidità. Come il pH scende, così l’attività di questa proteina dovrebbe aumentare, aumentando così la capacità di intrappolamento dell’ammonio tubulare e l’escrezione di cloruro. Nella RTA distale (in particolare la variante recessiva) l’attività di questa proteina può rimanere fiacca anche a un pH sistemico basso.

Un altro meccanismo è l’iperattività di una proteina di scambio cloruro-bicarbonato. Lo scambiatore bicarbonato-cloruro kAE1 non è una proteina perennemente attiva; piuttosto, si pensa che sia attivato dai cambiamenti del pH intracellulare (o forse dai cambiamenti del cloruro intracellulare). Un aumento del pH intracellulare provocherebbe normalmente un aumento dell’attività dello scambiatore, con riassorbimento e ritenzione del cloruro. Al contrario, se si è acidotici, ci si aspetterebbe normalmente che questa proteina smetta di funzionare, per facilitare l’escrezione di cloruro e l’aumento della differenza di ioni forti.

In effetti, questo è ciò che sembra accadere, almeno nei nefroni perfusi di coniglio. I nefroni, quando sono stati immersi in una soluzione acida, hanno dimostrato una diminuzione adattativa indotta dall’acido nella secrezione di bicarbonato. Tuttavia, questa diminuzione non è stata vista dopo il trattamento con ciclosporina A, un farmaco noto per causare un’acidosi tubulare distale.

Cause di acidosi tubulare renale distale

A parte le rare cause familiari (che sono tipicamente mutazioni gain-of-function nello scambiatore cloruro-bicarbonato), ci sono molteplici cause acquisite di RTA distale.
Queste sono di solito o una qualche forma di danno tubulare renale grave (come le cause autoimmuni) o una qualche forma di ipercalciuria.

Malattie autoimmuni

  • Malattia di Sjogren: per soppressione dell’H+ ATPasi … forse per qualche meccanismo autoimmune, ma chi lo sa
  • Cirrosi biliare primaria: per deposito di rame nel tubulo distale, che in qualche modo interferisce con la gestione dei cloruri
  • Lupus eritematoso sistemico: causando una nefrite tubulointerstiziale
  • Altre malattie autoimmuni, come la tiroidite di Hashimoto, l’artrite reumatoide, e così via.

Condizioni ipercalciuriche che si basano tutte sulla nefrocalcinosi per uccidere il tubulo distale

  • Iperparatiroidismo
  • Sarcoidosi
  • Intossicazione da vitamina D
  • Rene spugna midollare

Condizioni varie

  • Post trapianto renale: dovuto sia all’iperparatiroidismo che ai farmaci antirigetto es. Ciclosporina
  • Malattia di Wilsons: come la cirrosi biliare primaria, è un problema di deposito di rame nel tubulo distale

Farmaci

  • Ciclofosfamide e Ifosphamide – causando una sorta di danno tubulare aspecifico
  • Ciclosporina A: interferendo con la reattività all’acido dello scambiatore cloruro-bicarbonato kAE3
  • Amfotericina B – aumentando la permeabilità di membrana nel tubulo distale (quindi, un gradiente di pH non può essere mantenuto)
  • Inalazione di toluene (anche se l’anione ippurato contribuisce più all’acidosi che l’RTA indotta dal toluene)

Diagnosi di acidosi tubulare renale distale

Si comincia a pensare a questa entità ogni volta che c’è qualcuno con un’acidosi, e un’urina assurdamente alcalina. In particolare, il cut-off è un pH da 5,3 a 5,5.

(Se l’urina è più acida di questo, non si può affermare con certezza di avere un difetto di acidificazione urinaria)

Che cosa potrebbe essere, si pensa. Perché questo paziente non acidifica le sue urine?

Bene. Si può calcolare il gap anionico urinario. Ogni nefrone che si rispetti aumenterebbe massicciamente l’escrezione renale di ammonio in risposta a un’acidosi sistemica, per facilitare l’escrezione di cloruro. Così, il risultato caratteristico dell’acidosi tubulare renale distale è un gap anionico urinario positivo, che dimostra un’incapacità di aumentare l’escrezione renale di ammonio.

Un avvertimento a questo è il sodio urinario. Se il sodio urinario è inferiore a 25 mmol/L, comincia a compromettere l’acidificazione distale da sola (considerando che si ha bisogno di una quantità significativa di cationi nell’urina per eliminare quantità significative di cloruro).

Così, ci si può dire; c’è un’incapacità tubulare distale di espellere acido?
Si può essere in grado di verificare questa ipotesi acidificando forzatamente i fluidi del corpo. Il mezzo convenzionale per farlo è la somministrazione di un bolo di cloruro di ammonio (NH4Cl).

La risposta renale immediata a questa manovra sarebbe quella di acidificare le urine a un pH inferiore a 5,5. Infatti, con un grande carico acido ci si potrebbe aspettare che il pH urinario scenda ai suoi limiti teorici (4,6).
Ovviamente, se il pH urinario scende sotto 5,3, non c’è acidosi tubulare distale.

Poi, si potrebbe voler testare la propria ipotesi dando un grosso carico di bicarbonato.

Diciamo che avete un tubulo prossimale normale, con una soglia di riassorbimento normale di 26mmol/L.
Diciamo che la vostra acidosi ha portato a un bicarbonato sierico di 10mmol/L.
Il bolo di 100mmol di bicarbonato di sodio non toccherà nemmeno i lati di quel deficit di bicarbonato.
Quindi, nel tubulo prossimale, il bicarbonato sarà completamente riassorbito e il pH urinario rimarrà invariato durante tutto il processo.

Questo, naturalmente, è completamente l’opposto di ciò che accade a un paziente con acidosi tubulare renale prossimale.

Gestione dell’acidosi tubulare renale distale

Si può gioire dei propri normali meccanismi di conservazione del bicarbonato. A differenza di chi soffre di RTA di tipo 2, non è necessario consumare tazze intere di citrato gluggy. Meri cucchiai saranno sufficienti.

Per riportare il bicarbonato sierico e il pH ad un livello più normale, sono necessari circa 1-2 mmol/kg/giorno di bicarbonato sostitutivo. Anche in questo caso, il citrato è la base coniugata preferita per i cationi forti, poiché si fa affidamento sull’escrezione di citrato per prevenire la nefrocalcinosi nell’RTA distale.

Il citrato è la base coniugata preferita per i cationi forti.