Victoza 6 mg/ml oldatos injekció előre töltött tollban

Farmakoterápiás csoport: Cukorbetegségben alkalmazott gyógyszerek, glükagonszerű peptid-1 (GLP-1) analógok. ATC-kód: A10BJ02

Hatásmechanizmus

A liraglutid a humán GLP-1-gyel 97%-os szekvencia-homológiát mutató GLP-1 analóg, amely kötődik a GLP-1 receptorhoz és aktiválja azt. A GLP-1 receptor a natív GLP-1, egy endogén inkretin hormon célpontja, amely a hasnyálmirigy béta-sejtjeiből történő glükózfüggő inzulinszekréciót erősíti. A natív GLP-1-től eltérően a liraglutid farmakokinetikai és farmakodinamikai profilja emberben alkalmas a napi egyszeri adagolásra. A szubkután beadást követően az elhúzódó hatásprofil három mechanizmuson alapul: önasszociáció, ami lassú felszívódást eredményez; albuminhoz kötődés; és nagyobb enzimatikus stabilitás a dipeptidil-peptidáz -4 (DPP-4) és semleges endopeptidáz (NEP) enzimekkel szemben, ami hosszú plazma felezési időt eredményez.

A liraglutid hatását a GLP-1 receptorokkal való specifikus kölcsönhatás közvetíti, ami a ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) növekedéséhez vezet. A liraglutid glükózfüggő módon serkenti az inzulinszekréciót. Ezzel egyidejűleg a liraglutid csökkenti a nem megfelelően magas glükagonszekréciót, szintén glükózfüggő módon. Így magas vércukorszint esetén az inzulinszekréció serkentődik, a glükagonszekréció pedig gátolt. Ezzel szemben hipoglikémia során a liraglutid csökkenti az inzulinszekréciót, és nem károsítja a glükagonszekréciót. A vércukorszint-csökkentés mechanizmusa a gyomorürülés kisebb mértékű késleltetésével is jár. A liraglutid csökkenti a testsúlyt és a testzsírtömeget az éhségérzet csökkenésével és az energiabevitel mérséklésével járó mechanizmusokon keresztül, a GLP-1 az étvágy és a táplálékfelvétel fiziológiai szabályozója, de a pontos hatásmechanizmus nem teljesen világos.

A liraglutid perifériás beadása állatkísérletekben az étvágy szabályozásában részt vevő specifikus agyi régiókba történő felvételhez vezetett, ahol a liraglutid a GLP-1 receptor (GLP-1R) specifikus aktiválásán keresztül növelte a kulcsfontosságú telítettséget és csökkentette a kulcsfontosságú éhségjeleket, ezáltal alacsonyabb testsúlyhoz vezetett.

A GLP-1 receptorok a szív, az érrendszer, az immunrendszer és a vesék specifikus helyein is kifejeződnek. Az ateroszklerózis egérmodelljeiben a liraglutid megakadályozta az aorta plakk progresszióját és csökkentette a gyulladást a plakkban. Emellett a liraglutid kedvezően hatott a plazma lipidjeire is. A liraglutid nem csökkentette a már kialakult plakkok méretét.

Farmakodinamikai hatások

A liraglutid 24 órás hatástartamú és javítja a glikémiás kontrollt az éhomi és posztprandiális vércukorszint csökkentésével 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél.

Klinikai hatékonyság és biztonságosság

A 2. típusú cukorbetegség kezelésének szerves részét képezi mind a glikémiás kontroll javítása, mind a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás csökkentése.

A liraglutid glikémiás kontrollra gyakorolt hatásának értékelésére öt kettős vak, randomizált, kontrollált, 3a fázisú klinikai felnőtt vizsgálatot végeztek (2. táblázat). A liraglutiddal végzett kezelés klinikailag és statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a glikozilált hemoglobin A1c (HbA1c), az éhomi plazma glükóz és a posztprandiális glükóz tekintetében a placebóhoz képest.

A vizsgálatokban 3978 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, exponált beteg vett részt (2501 liraglutiddal kezelt beteg), 53,7% férfi és 46,3% nő, 797 beteg (508 liraglutiddal kezelt) ≥65 éves volt, 113 beteg (66 liraglutiddal kezelt) pedig ≥75 éves.

A liraglutiddal további vizsgálatokat végeztek, amelyekben 1 901 beteg vett részt négy nem vak, randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatban (vizsgálatonként 464, 658, 323 és 177 beteggel), valamint egy kettős vak, randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatban 2. típusú diabetes mellitusban szenvedő, mérsékelten vesekárosodott betegeknél (279 beteg).

A liraglutiddal egy nagy kardiovaszkuláris kimenetelű vizsgálatot (LEADER vizsgálat) is végeztek 9340, magas kardiovaszkuláris kockázatú, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegnél.

– Glikémiás kontroll

Monoterápia

A liraglutid monoterápia 52 héten keresztül a HbA1c-érték statisztikailag szignifikáns és tartós csökkenését eredményezte a 8 mg glimepiridhez képest (-0.84% 1,2 mg esetén, -1,14% 1,8 mg esetén vs. -0,51% az összehasonlító készítménynél) a korábban diétával és testmozgással vagy OAD-monoterápiával kezelt, legfeljebb a félmaximális dózist elérő betegeknél (2. táblázat).

Kombináció orális antidiabetikumokkal

A liraglutid 26 héten keresztül metforminnal, glimepiriddel vagy metforminnal és rosiglitazonnal vagy SGLT2i ± metforminnal kombinált terápiában statisztikailag szignifikáns és tartós HbA1c-csökkenést eredményezett a placebót kapó betegekhez képest (2. táblázat).

2. táblázat Liraglutid klinikai 3. fázisú vizsgálatok monoterápiában (52 hét) és orális antidiabetikumokkal kombinálva (26 hét)

*Superiority (p<0.01) az aktív összehasonlítóval szemben; **Superioritás (p<0,0001) az aktív összehasonlítóval szemben; ***Superioritás (p<0.001) az aktív komparátorral szemben, †Nem alsóbbrendűség (p<0.0001) vs. aktív összehasonlító

1minden beteg; 2előző OAD monoterápia; 3előző diétával kezelt betegek

5Victoza add-on SGLT2i-t vizsgáltak az SGLT2i összes engedélyezett dózisával

4az inzulin glargin adagolása nyíltan címkézett volt, és az inzulin glargin titrálására vonatkozó iránymutatás szerint alkalmazták. Az inzulin glargin adagjának titrálását a vizsgálóorvos utasítását követően a beteg irányította:

Az inzulin glargin titrálásának irányelve

a A vizsgálóorvos által az előző viziten adott egyénre szabott ajánlás szerint, például attól függően, hogy a betegnél tapasztaltak-e hipoglikémiát.

Kombináció inzulinnal

Egy 104 hetes klinikai vizsgálatban a metforminnal kombinált inzulin degludec inzulinnal kezelt 2-es típusú cukorbetegek 57%-a elérte a cél HbA1c <7%-ot, a többi beteg pedig egy 26 hetes nyitott vizsgálatban folytatta, és véletlenszerűen liraglutidot vagy egyszeri adag inzulin aszpart (a legnagyobb étkezéssel) adását kapta. Az inzulin degludec + liraglutid karban az inzulin adagját 20%-kal csökkentették a hipoglikémia kockázatának minimalizálása érdekében. A liraglutid hozzáadása statisztikailag szignifikánsan nagyobb HbA1c-csökkenést (-0,73% a liraglutid esetében vs. -0,40% a komparátor esetében) és testsúlycsökkenést (-3,03 vs. 0,72 kg) eredményezett. A hipoglikémiás epizódok aránya (az expozíció betegévére vetítve) statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt a liraglutid hozzáadásakor, mint az egyszeri adag inzulin aszpart hozzáadásakor (1,0 vs 8,15; arány: 0,13; 95% CI: 0,08-0,21).

Egy 52 hetes klinikai vizsgálatban a liraglutid 1,8 mg és metformin mellé a detemir inzulin hozzáadása a liraglutiddal és metforminnal önmagában a glikémiás célértékeket el nem érő betegeknél a HbA1c 0,54%-os csökkenését eredményezte a kiindulási értékhez képest, szemben a liraglutid 1,8 mg és metformin kontrollcsoportban mért 0,20%-os csökkenéssel. A testsúlycsökkenés tartós volt. A kisebb hipoglikémiás epizódok aránya kis mértékben emelkedett (0,23 versus 0,03 esemény betegévenként).

A LEADER vizsgálatban (lásd a Kardiovaszkuláris értékelés alfejezetet) 873 beteg kapott premix inzulint (OAD(ok)-kal vagy anélkül) a kiinduláskor és legalább a következő 26 hétben. Az átlagos HbA1c a kiinduláskor 8,7% volt a liraglutid és a placebo esetében. A 26. héten a HbA1c becsült átlagos változása -1,4% és -0,5% volt a liraglutid és a placebo esetében, a becsült kezelési különbség -0,9 95%-os CI-vel. A premix inzulinnal kombinált liraglutid biztonsági profilja összességében hasonló volt a premix inzulinnal kombinált placebónál megfigyelthez (lásd 4.8. pont).

Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél történő alkalmazás

A liraglutid hatékonyságát és biztonságosságát összehasonlító kettős vak vizsgálatban az 1. sz.8 mg és a placebo összehasonlításában, amelyet inzulin és/vagy OAD kiegészítőjeként alkalmaztak 2-es típusú cukorbetegségben és mérsékelt vesekárosodásban szenvedő betegeknél, a liraglutid 26 hét után a HbA1c csökkentésében jobbnak bizonyult a placebokezelésnél (-1,05% vs. -0,38%). Szignifikánsan több beteg érte el a liraglutiddal a 7% alatti HbA1c-t, mint a placebóval (52,8% vs. 19,5%). Mindkét csoportban testsúlycsökkenés volt megfigyelhető: -2,4 kg liraglutiddal vs. -1,09 kg placebóval. A hipoglikémiás epizódok kockázata hasonló volt a két kezelési csoportban. A liraglutid biztonsági profilja általában hasonló volt a liraglutiddal végzett más vizsgálatokban megfigyeltekhez.

– A HbA1c-csökkenést elérő betegek aránya

A liraglutid önmagában a glimepiridet kapó betegekhez képest statisztikailag szignifikánsan nagyobb arányban ért el 52 hét alatt ≤6,5%-os HbA1c-t (37,6% az 1,8 mg és 28,0% az 1,2 mg esetében vs. 16,2% a komparátor esetében).

A liraglutid metforminnal, glimepiriddel, metforminnal és rosiglitazonnal vagy SGLT2i ± metforminnal kombinálva statisztikailag szignifikánsan nagyobb arányban eredményezett olyan betegeket, akik 26 hét alatt ≤6,5%-os HbA1c-t értek el, mint az ezeket a szereket önmagukban kapó betegek.

– Éhomi plazma glükóz

A liraglutiddal önmagában és egy vagy két orális antidiabetikummal kombinált kezelés 13-43,5 mg/dl (0,72-2,42 mmol/l) éhomi plazma glükóz csökkenést eredményezett. Ez a csökkenés a kezelés első két hetében volt megfigyelhető.

– Postprandiális glükóz

A liraglutid 31-49 mg/dl (1,68-2,71 mmol/l) értékkel csökkentette a posztprandiális glükózt mindhárom napi étkezés során.

– Béta-sejtfunkció

A liraglutiddal végzett klinikai vizsgálatok a béta-sejtfunkció javulását jelzik olyan mérőszámok alapján, mint a béta-sejtfunkció homeosztázis modellértékelése (HOMA-B) és a proinzulin-inzulin arány. A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek egy alcsoportjában (n=29) 52 hetes liraglutidkezelés után javuló első és második fázisú inzulinszekréciót mutattak ki.

– Testsúly

A liraglutid metforminnal, metforminnal és glimepiriddel, metforminnal és rosiglitazonnal vagy SGLT2i metforminnal vagy anélkül kombinált kezelése a placebóhoz képest 0,86 kg-tól 2,62 kg-ig terjedő tartós testsúlycsökkenéssel járt.

A nagyobb mértékű testsúlycsökkenés a kiindulási testtömegindex (BMI) növekedésével volt megfigyelhető.

– Kardiovaszkuláris értékelés

A súlyos, súlyos, nemkívánatos kardiovaszkuláris események (kardiovaszkuláris halál, szívinfarktus, stroke) poszt-hoc elemzése a 2. és 3. fázisú (26 és legfeljebb 100 hetes időtartamú), 5.607 beteget (3.651 liraglutidnak kitett beteg) tartalmazó összes köztes és hosszú távú vizsgálatból nem mutatta a kardiovaszkuláris kockázat növekedését (az incidencia aránya 0.75 (95% CI 0,35; 1,63)) a liraglutidra az összes összehasonlító szerrel szemben.

A Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER) vizsgálat egy multicentrikus, placebokontrollos, kettős vak klinikai vizsgálat volt. 9340 beteg kapott véletlenszerűen liraglutidot (4668) vagy placebót (4672), mindkettőt a HbA1c és a kardiovaszkuláris (CV) rizikófaktorok standard ellátása mellett. A liraglutidra és placebóra randomizált résztvevők 99,7%-a, illetve 99,6%-a esetében állt rendelkezésre elsődleges kimenetel vagy a vizsgálat végi vitális állapot. A megfigyelés időtartama legalább 3,5 év és legfeljebb 5 év volt. A vizsgálati populációba ≥65 éves (n=4 329) és ≥75 éves (n=836) betegek, valamint enyhe (n=3 907), közepes (n=1 934) vagy súlyos (n=224) vesekárosodásban szenvedő betegek tartoztak. Az átlagéletkor 64 év, az átlagos testtömegindex 32,5 kg/m² volt. A cukorbetegség átlagos időtartama 12,8 év volt.

Az elsődleges végpont a randomizálástól a súlyos nemkívánatos kardiovaszkuláris események (MACE) első megjelenéséig eltelt idő volt: CV halál, nem halálos szívinfarktus vagy nem halálos stroke. A liraglutid jobb volt a MACE megelőzésében, mint a placebo (1. ábra). A becsült kockázati arány mindhárom MACE-komponens esetében következetesen 1 alatt volt.

A liraglutid szignifikánsan csökkentette a kiterjesztett MACE (elsődleges MACE, kórházi kezeléshez vezető instabil angina pectoris, koszorúér-revaszkularizáció vagy szívelégtelenség miatti kórházi kezelés) és egyéb másodlagos végpontok kockázatát is (2. ábra).

1. ábra: Az első MACE-ig eltelt idő Kaplan Meier-diagramja – FAS populáció

2. ábra: Az egyes kardiovaszkuláris eseménytípusok elemzéseinek erdődiagramja – FAS populáció

A liraglutiddal szemben a placebóval a standard ellátás mellett jelentős és tartós HbA1c-csökkenés volt megfigyelhető a kiindulási értéktől a 36. hónapig (-1.16% vs -0,77%; becsült kezelési különbség -0,40% ). A kezelés inzulinnal történő fokozásának szükségessége 48%-kal csökkent a liraglutiddal vs. placebóval az inzulin-naiv betegeknél a kiinduláskor (HR 0,52 ).

– Vérnyomás és pulzusszám

A 3a fázisú vizsgálatok időtartama alatt a liraglutid átlagosan 2.3-6,7 mmHg között csökkent a kiindulási értékhez képest, az aktív komparátorhoz képest pedig a csökkenés 1,9-4,5 mmHg volt.

A liraglutiddal végzett hosszú távú klinikai vizsgálatokban, beleértve a LEADER-t is, a kiindulási értékhez képest átlagosan 2-3 ütés/perces szívfrekvencia-növekedést figyeltek meg. A LEADER vizsgálatban a megnövekedett pulzusszámnak a kardiovaszkuláris események kockázatára gyakorolt hosszú távú klinikai hatását nem figyelték meg.

– Mikrovaszkuláris értékelés

A LEADER vizsgálatban a mikrovaszkuláris események a nefropátia és a retinopátia kimenetelét foglalták magukban. Az első mikrovaszkuláris eseményig eltelt idő elemzése a liraglutid vs. placebo esetében 0,84 HR-t mutatott . A liraglutid vs. placebo HR értéke 0,78 volt az első nefropátiás eseményig eltelt időre és 1,15 az első retinopátiás eseményig eltelt időre.

– Immunogenitás

A fehérjéket vagy peptideket tartalmazó gyógyszerek potenciálisan immunogén tulajdonságaival összhangban a betegeknél liraglutid-ellenes antitestek alakulhatnak ki a liraglutiddal való kezelést követően. A betegek átlagosan 8,6%-ánál alakultak ki antitestek. Az antitestképződést nem hozták összefüggésbe a liraglutid csökkent hatékonyságával.

GYermekpopuláció

A Victoza 1,8 mg és a placebo hatékonyságát és biztonságosságát metformin ± inzulin kiegészítőjeként összehasonlító kettős vak vizsgálatban, melyben 10 éves és idősebb, 2-es típusú cukorbeteg serdülők és gyermekek körében a Victoza 26 hét után a HbA1c csökkentésében (-1,06, ) jobb volt a placebokezelésnél. A HbA1c-ben mutatkozó kezelési különbség 1,3% volt a további 26 hetes nyílt címkés kiterjesztés után, ami megerősíti a Victoza tartós glikémiás kontrollját.

A Victoza hatékonysági és biztonsági profilja hasonló volt a Victozával kezelt felnőtt populációban megfigyeltekhez. A megfelelő glikémiás kontroll vagy tolerálhatóság alapján a vizsgálati alanyok 30%-a maradt a 0,6 mg-os adagon, 17%-uk 1,2 mg-os adagra, 53%-uk pedig 1,8 mg-os adagra eszkalálódott.

egyéb klinikai adatok

A liraglutid (1,2 mg és 1,8 mg) és a szitagliptin (DPP-4-gátló, 100 mg) hatékonyságát és biztonságosságát összehasonlító nyílt vizsgálatban a metforminterápiával nem megfelelően kontrollált betegeknél (átlagos HbA1c 8.5%), a liraglutid mindkét dózisban statisztikailag jobbnak bizonyult a szitagliptinkezelésnél a HbA1c csökkentésében 26 hét után (-1,24%, -1,50% vs -0,90%, p<0,0001). A liraglutiddal kezelt betegek testsúlya szignifikánsan csökkent a szitagliptinnel kezelt betegekéhez képest (-2,9 kg és -3,4 kg vs -1,0 kg, p<0,0001). A liraglutiddal kezelt betegek nagyobb arányban tapasztaltak átmeneti hányingert a szitagliptinnel kezelt betegekhez képest (20,8% és 27,1% a liraglutid esetében vs. 4,6% a szitagliptin esetében). A 26 hetes liraglutidkezelés (1,2 mg és 1,8 mg) után megfigyelt HbA1c-csökkenés és a szitagliptinnel szembeni fölény 52 hetes kezelés után is fennmaradt (-1,29% és -1,51% vs. -0,88%, p<0,0001). A betegek szitagliptinről liraglutidra történő váltása az 52 hetes kezelés után további és statisztikailag szignifikáns HbA1c-csökkenést eredményezett (-0,24% és -0,45%, 95% CI: -0,41 -0,07 és -0,67 -0,23) a 78. héten, de formális kontrollcsoport nem állt rendelkezésre.

A liraglutid hatékonyságát és biztonságosságát összehasonlító nyílt vizsgálatban 1. sz.8 mg naponta egyszer és az exenatid 10 mcg naponta kétszer, metformin- és/vagy szulfonilurea terápiával nem megfelelően kontrollált betegeknél (átlagos HbA1c 8,3%), a liraglutid statisztikailag jobbnak bizonyult az exenatid kezelésnél a HbA1c csökkentésében 26 hét után (-1,12% vs -0,79%; becsült kezelési különbség: -0,33; 95% CI: -0,47 -0,18). Szignifikánsan több beteg érte el a 7% alatti HbA1c-t a liraglutiddal, mint az exenatiddal (54,2% vs. 43,4%, p=0,0015). Mindkét kezelés átlagosan körülbelül 3 kg-os testsúlycsökkenést eredményezett. A betegek exenatidról liraglutidra történő átállítása 26 hetes kezelés után további, statisztikailag szignifikáns HbA1c-csökkenést eredményezett (-0,32%, 95% CI: -0,41 -0,24) a 40. héten, de hivatalos kontrollcsoport nem állt rendelkezésre. A 26 hét alatt a liraglutidot használó 235 betegnél (5,1%) 12 súlyos esemény fordult elő, míg az exenatidot használó 232 betegnél (2,6%) 6 súlyos nemkívánatos esemény fordult elő. Nem volt következetes mintázat az események rendszerszervi osztálya tekintetében.

A liraglutid 1,8 mg és a lixisenatid 20 mcg hatékonyságát és biztonságosságát összehasonlító nyílt vizsgálatban 404, metforminkezeléssel nem megfelelően kontrollált betegnél (átlagos HbA1c 8,4%) a liraglutid 26 hetes kezelés után a HbA1c csökkentésében jobb volt a lixisenatidnál (-1,83% vs -1,21%, p<0,0001). Szignifikánsan több beteg érte el a liraglutiddal a 7% alatti HbA1c-t a lixisenatiddal szemben (74,2% vs 45,5%, p<0,0001), valamint a 6,5% alatti vagy azzal egyenlő HbA1c-célt (54,6% vs 26,2%, p<0,0001). Mindkét kezelési ágban testsúlycsökkenés volt megfigyelhető (-4,3 kg liraglutiddal és -3,7 kg lixisenatiddal). Gyomor-bélrendszeri mellékhatásokat gyakrabban jelentettek a liraglutid kezelés során (43,6% vs. 37,1%).