Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin II antagonisták, sima, ATC kód: C09CA03.

A valzartán egy orálisan aktív, hatásos és specifikus angiotenzin II (Ang II) receptor antagonista. Szelektíven hat az AT1 receptor altípusra, amely az angiotenzin II ismert hatásaiért felelős. A valsartánnal történő AT1-receptor-blokádot követően megnövekedett Ang II plazmaszintek stimulálhatják a nem blokkolt AT2-receptort, amely a jelek szerint ellensúlyozza az AT1-receptor hatását. A valszartán nem mutat részleges agonista aktivitást az AT1-receptoron, és sokkal (kb. 20 000-szer) nagyobb affinitással rendelkezik az AT1-receptorhoz, mint az AT2-receptorhoz. Nem ismert, hogy a valszartán más, a kardiovaszkuláris szabályozásban fontos szerepet játszó hormonreceptorokhoz vagy ioncsatornákhoz kötődne vagy blokkolná azokat.

A valszartán nem gátolja az ACE-t (más néven kinináz II), amely az Ang I-et Ang II-vé alakítja és a bradikinint lebontja. Mivel nincs hatása az ACE-re és nem erősíti a bradikinin vagy a P szubsztancia hatását, az angiotenzin II antagonisták valószínűleg nem járnak köhögéssel. Azokban a klinikai vizsgálatokban, amelyekben a valsartánt ACE-gátlóval hasonlították össze, a száraz köhögés előfordulása szignifikánsan (P < 0,05) kisebb volt a valsartánnal kezelt betegeknél, mint az ACE-gátlóval kezelteknél (2,6% versus 7,9%). Az ACE-gátló kezelés alatt száraz köhögést mutató betegek klinikai vizsgálatában a valsartánban részesülő vizsgálati alanyok 19,5 %-ánál és a tiaziddiuretikumot kapó betegek 19,0 %-ánál jelentkezett köhögés, szemben az ACE-gátlóval kezeltek 68,5 %-ával (P < 0,05).

Hypertónia

A valzartán magas vérnyomásban szenvedő betegeknek történő alkalmazása a vérnyomás csökkenését eredményezi anélkül, hogy befolyásolná a pulzusszámot.

A legtöbb betegnél az egyszeri orális adag beadása után az antihipertenzív hatás kezdete 2 órán belül bekövetkezik, és a vérnyomáscsökkenés csúcsértéke 4-6 órán belül érhető el. Az antihipertenzív hatás az adagolást követően 24 órán keresztül fennáll. Ismételt adagolás során a vérnyomáscsökkentő hatás lényegében 2 héten belül jelentkezik, a maximális hatás 4 héten belül érhető el, és a hosszú távú kezelés során is fennáll. Hidroklorotiaziddal kombinálva jelentős további vérnyomáscsökkenés érhető el.

A valzartán hirtelen megvonása nem járt rebound hipertóniával vagy egyéb nemkívánatos klinikai eseményekkel.

2-es típusú cukorbetegségben és mikroalbuminuriában szenvedő hipertóniás betegeknél kimutatták, hogy a valzartán csökkenti az albumin vizeletkiválasztását. A MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) vizsgálatban 332 2-es típusú cukorbeteg (átlagéletkor: 58 év; 265 férfi) mikroalbuminuriás betegnél (valsartan: 58 µg/perc; amlodipin: 55 µg/perc) értékelték a vizelet albuminürítés (UAE) csökkenését valsartan (80-160 mg/od) és amlodipin (5-10 mg/od) alkalmazásával.4 µ g/perc), normál vagy magas vérnyomással és megőrzött vesefunkcióval (vérkreatinin <120 µ mol/l). 24 hét alatt az UAE 42%-kal (p<0,001) csökkent (-24,2 µ g/min; 95% CI: -40,4 és -19,1 között) a valsartánnal és körülbelül 3%-kal (-1,7 µ g/min; 95% CI: -5,6 és 14,9 között) az amlodipinnel, annak ellenére, hogy a vérnyomáscsökkenés mértéke mindkét csoportban hasonló volt.

A valsartan Reduction of Proteinuria (DROP) vizsgálat tovább vizsgálta a valsartan hatékonyságát az UAE csökkentésében 391 magas vérnyomású betegnél (BP=150/88 mmHg), akik 2-es típusú cukorbetegségben szenvedtek, albuminuriával (átlag=102 µ g/min; 20-700 µ g/min) és megőrzött vesefunkcióval (átlagos szérum kreatinin = 80 µ mol/l). A betegeket randomizálták a valsartan 3 dózisának egyikére (160, 320 és 640 mg/od), és 30 hétig kezelték őket. A vizsgálat célja az volt, hogy meghatározzák a valszartán optimális dózisát az UAE csökkentésére 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő magas vérnyomású betegeknél. 30 hét elteltével az UAE százalékos változása a kiindulási értékhez képest szignifikánsan 36%-kal csökkent a 160 mg valszartán (95%CI: 22-47%), és 44%-kal a 320 mg valszartán (95%CI: 31-54%) mellett. Arra a következtetésre jutottak, hogy a 160-320 mg valzartán klinikailag releváns UAE-csökkenést eredményezett a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő hipertóniás betegeknél.

Újabb szívinfarktus

A VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion trial (VALIANT) egy randomizált, kontrollált, multinacionális, kettős vak vizsgálat volt 14 703 akut szívinfarktusban és jelekben szenvedő beteg bevonásával, tünetei vagy radiológiai bizonyítékai a pangásos szívelégtelenségre és/vagy a bal kamra szisztolés diszfunkciójára utaló jelek (radionuklid-ventrikulográfia szerint ≤ 40%-os ejekciós frakció vagy echokardiográfia vagy kamrai kontrasztanyagos angiográfia szerint ≤ 35%). A betegeket a szívinfarktus tüneteinek megjelenését követő 12 órán és 10 napon belül randomizálták valsartán, kaptopril vagy a kettő kombinációjára. A kezelés átlagos időtartama két év volt. Az elsődleges végpont a teljes halálozásig eltelt idő volt.

A valzartán ugyanolyan hatékony volt a szívinfarktust követő összhalálozás csökkentésében, mint a kaptopril. Az összhalálozás hasonló volt a valsartan (19,9 %), a kaptopril (19,5 %) és a valsartan+kaptopril (19,3 %) csoportokban. A valszartán és a kaptopril kombinációja nem jelentett további előnyöket a kaptopril önmagában történő alkalmazásához képest. A valsartan és a kaptopril között nem volt különbség a teljes halálozásban az életkor, a nem, a faj, a kiindulási terápiák vagy az alapbetegség alapján. A valsartan hatásos volt a kardiovaszkuláris halálozás, a szívelégtelenség miatti kórházi felvétel, az ismétlődő szívinfarktus, az újraélesztett szívmegállás és a nem halálos kimenetelű stroke (másodlagos összetett végpont.)

A valsartan biztonsági profilja összhangban volt a szívinfarktus utáni állapotban kezelt betegek klinikai lefolyásával. A vesefunkciót illetően a szérumkreatinin megduplázódását a valsartánnal kezelt betegek 4,2%-ánál, a valsartán+kaptopril kezelt betegek 4,8%-ánál és a kaptopril kezelt betegek 3,4%-ánál figyelték meg. A valsartánnal kezelt betegek 1,1%-ánál, a valsartán+kaptopril betegek 1,3%-ánál és a kaptoprilos betegek 0,8%-ánál fordult elő a vese különböző típusú működési zavarai miatti megszakítás. A vesefunkció értékelését be kell vonni a szívinfarktus utáni betegek értékelésébe.

Nem volt különbség az összhalálozásban, a kardiovaszkuláris halálozásban vagy a morbiditásban, ha a béta-blokkolókat a valsartan+kaptopril kombinációval együtt, a valsartan önmagában vagy a kaptopril önmagában adták. A kezeléstől függetlenül a halálozás alacsonyabb volt a béta-blokkolóval kezelt betegek csoportjában, ami arra utal, hogy a béta-blokkoló ismert előnye ebben a populációban ebben a vizsgálatban is fennmaradt.

Szívelégtelenség

A Val-HeFT egy randomizált, kontrollált, multinacionális klinikai vizsgálat volt, amelyben a valsartán placebóval összehasonlítva befolyásolta a morbiditást és a mortalitást 5 010 NYHA II. (62%), III. (36%) és IV. (2%) osztályú, szokásos kezelésben részesülő szívelégtelenségben szenvedő betegnél, akiknek LVEF <40% és bal kamrai belső diasztolés átmérő (LVIDD) >2,9 cm/m2 volt. A kiindulási terápia ACE-gátlók (93%), diuretikumok (86%), digoxin (67%) és béta-blokkolók (36%) voltak. A követés átlagos időtartama közel két év volt. A valsartan Val-HeFT átlagos napi adagja 254 mg volt. A vizsgálatnak két elsődleges végpontja volt: az összes okból bekövetkező halálozás (a halál beálltáig eltelt idő) és az összetett halálozás és szívelégtelenség morbiditás (az első megbetegedést okozó eseményig eltelt idő), amelyet halál, hirtelen halál újraélesztéssel, szívelégtelenség miatti kórházi kezelés, vagy intravénás inotróp vagy értágító szerek négy órán át vagy annál hosszabb ideig történő alkalmazása kórházi kezelés nélkül.

Az összes okból bekövetkező halálozás hasonló volt (p=NS) a valsartán (19,7%) és a placebo (19,4%) csoportban. Az elsődleges előny a szívelégtelenség első kórházi kezeléséig eltelt idő kockázatának 27,5%-os (95% CI: 17-37%) csökkenése volt (13,9% vs. 18,5%). Az ACE-gátló, béta-blokkoló és valzartán hármas kombinációját kapó betegek esetében a placebót előnyben részesítő eredményeket (az összetett mortalitás és morbiditás 21,9% volt a placebocsoportban, míg a valzartáncsoportban 25,4%) figyelték meg.

Az ACE-gátlót nem kapó betegek alcsoportjában (n=366) a morbiditási előnyök voltak a legnagyobbak. Ebben az alcsoportban a valsartan szignifikánsan, 33%-kal (95% CI: -6%-58%) csökkentette az összmortalitást a placebóhoz képest (17,3% valsartan vs. 27,1% placebo), az összetett halálozási és megbetegedési kockázat pedig szignifikánsan, 44%-kal csökkent (24,9% valsartan vs. 42,5% placebo).

A béta-blokkoló nélkül ACE-gátlót kapó betegeknél az összes okból bekövetkező halálozás hasonló volt (p=NS) a valsartán (21,8%) és a placebo (22,5%) csoportban. Az összetett halálozási és megbetegedési kockázat szignifikánsan, 18,3%-kal (95% CI: 8%-28%) csökkent a valsartan alkalmazásával a placebóhoz képest (31,0% vs. 36,3%).

A Val-HeFT teljes populációjában a valsartánnal kezelt betegeknél a placebóhoz képest jelentős javulás mutatkozott a NYHA-osztályban, valamint a szívelégtelenség jeleiben és tüneteiben, beleértve a nehézlégzést, a fáradtságot, az ödémát és a hangzavart. A valszartánnal kezelt betegek életminősége jobb volt, amit a Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life (Minnesota életminőségi pontszám) változása mutatott a kiindulási értéktől a végpontig, mint a placebónál. A valsartánnal kezelt betegeknél az ejekciós frakció a kiindulási értéktől a végpontig szignifikánsan nőtt, az LVIDD pedig szignifikánsan csökkent a placebóhoz képest.

Pediatrikus populáció

Hypertonia

A valsartán vérnyomáscsökkentő hatását négy randomizált, kettős vak klinikai vizsgálatban értékelték 561 6-18 éves korú gyermekbeteg és 165 1-6 éves korú gyermekbeteg körében. A vizsgálatokba bevont gyermekeknél a vese- és húgyúti rendellenességek, valamint az elhízás voltak a leggyakoribb alapbetegségek, amelyek potenciálisan hozzájárulhattak a magas vérnyomás kialakulásához.

Klinikai tapasztalatok 6 éves vagy annál idősebb gyermekeknél

A 6-16 éves korú 261 magas vérnyomásos gyermekbeteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a <35 kg testtömegű betegek napi 10, 40 vagy 80 mg valsartan tablettát kaptak (alacsony, közepes és magas dózisban), a ≥35 kg testtömegű betegek pedig napi 20, 80 és 160 mg valsartan tablettát (alacsony, közepes és magas dózisban). A 2 hét végén a valsartan dózisfüggő módon csökkentette mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomást. Összességében a valszartán három dózisszintje (alacsony, közepes és magas) szignifikánsan csökkentette a szisztolés vérnyomást 8, 10, illetve 12 mm Hg-mal a kiindulási értékhez képest. A betegeket újból randomizálták, hogy vagy továbbra is ugyanazt a valsartan-dózist kapják, vagy placebóra váltottak. Azoknál a betegeknél, akik továbbra is a közepes és nagy dózisú valzartánt kapták, a szisztolés vérnyomás a mélyponton -4 és -7 mm Hg-mal volt alacsonyabb, mint a placebokezelésben részesülő betegeknél. A kis dózisú valzartánt kapó betegeknél a szisztolés vérnyomás a mélyponton hasonló volt, mint a placebokezelésben részesülő betegeknél. Összességében a valszartán dózisfüggő vérnyomáscsökkentő hatása valamennyi demográfiai alcsoportban konzisztens volt.

Egy másik klinikai vizsgálatban 300 6-18 éves hypertoniás gyermekbeteg bevonásával randomizálták a jogosult betegeket, hogy 12 héten keresztül valszartán vagy enalapril tablettát kapjanak. A ≥18 kg és <35 kg közötti gyermekek 80 mg valsartánt vagy 10 mg enalaprilt kaptak; az ≥35 kg és <80 kg közötti gyermekek 160 mg valsartánt vagy 20 mg enalaprilt; az ≥80 kg közötti gyermekek 320 mg valsartánt vagy 40 mg enalaprilt. A szisztolés vérnyomás csökkenése összehasonlítható volt a valsartánt (15 mmHg) és az enalaprilt (14 mmHg) kapó betegeknél (nem alsóbbrendűségi p-érték <0,0001). A diasztolés vérnyomás tekintetében konzisztens eredményeket figyeltek meg: a valsartan és az enalapril esetében 9,1 mmHg, illetve 8,5 mmHg volt a vérnyomáscsökkenés.

Egy harmadik, nyílt klinikai vizsgálatban 150, 6-17 éves korú gyermek hipertóniás beteg bevonásával a megfelelő betegek (szisztolés vérnyomás ≥95. percentilis életkor, nem és testmagasság szerint) 18 hónapon keresztül valsartánt kaptak a biztonságosság és tolerálhatóság értékelése céljából. A vizsgálatban részt vevő 150 beteg közül 41 beteg kapott egyidejűleg vérnyomáscsökkentő gyógyszert is. A betegeket súlykategóriájuk alapján adagolták a kezdő és fenntartó adagoknál. A >18 és < 35 kg, ≥35 és < 80 kg és ≥ 80 és < 160 kg közötti súlyú betegek 40 mg-ot, 80 mg-ot és 160 mg-ot kaptak, és az adagokat egy hét után 80 mg-ra, 160 mg-ra, illetve 320 mg-ra titrálták. A bevont betegek fele (50,0%, n=75) CKD-ben szenvedett, a betegek 29,3%-ának (44) CKD 2. stádiumú (GFR 60-89 mL/min/1,73m2) vagy 3. stádiumú (GFR 30-59 mL/min/1,73m2) volt. A szisztolés vérnyomás átlagos csökkenése 14,9 mmHg volt az összes betegnél (kiindulási érték 133,5 mmHg), 18,4 mmHg a CKD-s betegeknél (kiindulási érték 131,9 mmHg) és 11,5 mmHg a CKD nélküli betegeknél (kiindulási érték 135,1 mmHg). A teljes vérnyomáskontrollt (mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomás <95. percentilis) elérő betegek aránya a CKD-s csoportban valamivel magasabb volt (79,5%), mint a nem CKD-s csoportban (72,2%).

Klinikai tapasztalatok 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél

Két klinikai vizsgálatot végeztek 1-6 éves betegeknél 90, illetve 75 beteggel. Ezekbe a vizsgálatokba 1 évesnél fiatalabb gyermekeket nem vontak be. Az első vizsgálatban a valzartán hatásosságát megerősítették a placebóhoz képest, de dózis-válasz nem volt kimutatható. A második vizsgálatban a valzartán nagyobb dózisai nagyobb vérnyomáscsökkenéssel jártak, de a dózis-válasz tendencia nem érte el a statisztikai szignifikanciát, és a placebóhoz viszonyított kezelési különbség nem volt szignifikáns. Ezen ellentmondások miatt a valszartán ebben a korcsoportban nem ajánlott (lásd 4.8. pont).

Az Európai Gyógyszerügynökség felmentést adott a valszartánnal a gyermekpopuláció valamennyi alcsoportjában a szívelégtelenségben és a friss szívinfarktust követő szívelégtelenségben végzett vizsgálatok eredményeinek benyújtása alól. A gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkat lásd a 4.2. pontban.

Két nagy randomizált, kontrollált vizsgálat (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial), VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) vizsgálta az ACE-gátló és egy angiotenzin II receptor blokkoló kombinációjának alkalmazását.

AzONTARGET egy olyan vizsgálat volt, amelyet olyan betegeken végeztek, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, illetve 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt, amelyet végszervi károsodásra utaló jelek kísértek. A VA NEPHRON-D egy vizsgálat volt 2-es típusú diabetes mellitusban és diabéteszes nefropátiában szenvedő betegeken.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak jelentős kedvező hatást a vese- és/vagy kardiovaszkuláris kimenetelre és a halálozásra, míg a monoterápiához képest a hiperkalémia, az akut vesekárosodás és/vagy a hipotenzió fokozott kockázatát figyelték meg. Hasonló farmakodinamikai tulajdonságaik miatt ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók esetében is relevánsak.

Az ACE-gátlók és az angiotenzin II receptor blokkolók ezért nem alkalmazhatók egyidejűleg diabéteszes nefropátiában szenvedő betegeknél.

AzALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) egy olyan vizsgálat volt, amelynek célja annak vizsgálata volt, hogy az ACE-gátlót vagy angiotenzin II receptor blokkolót tartalmazó standard terápiához az aliszkiren hozzáadása milyen előnyökkel jár 2. típusú diabetes mellitusban és krónikus vesebetegségben, kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot a nemkívánatos kimenetelek megnövekedett kockázata miatt idő előtt befejezték. A CV halálozás és a stroke is számszerűen gyakrabban fordult elő az aliszkiren csoportban, mint a placebocsoportban, és a nemkívánatos eseményeket és az érdekes súlyos nemkívánatos eseményeket (hiperkalémia, hipotenzió és veseelégtelenség) gyakrabban jelentették az aliszkiren csoportban, mint a placebocsoportban

.