The Impact of EGFR Mutation Status and Brain Metastasis for Non-Small Cell Lung Cancer Treated with Ramucirumab plus Docetaxel

Abstract

Objectives: Jelenleg a ramucirumab (RAM) + docetaxel (DOC) kombinációs terápiának fontosabb szerepet kell játszania másodvonalbeli kezelésként. Az epiteliális növekedési faktor receptor (EGFR) mutációja az onkogén driver mutációk mintegy 50%-át teszi ki az előrehaladott nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő betegeknél ázsiai alcsoportokban. Az agyi metasztázisok (BM) száma viszonylag magasabb az EGFR-mutáció-pozitív betegeknél, mint a vad EGFR-típusú betegeknél. E vizsgálat célja a RAM + DOC hatékonyságának értékelése az EGFR-mutációra és a BM-re összpontosítva. Módszerek: Retrospektív módon áttekintettük azokat az egymást követő előrehaladott NSCLC-s betegeket, akik három intézményben RAM + DOC kombinált terápiában részesültek. Összesen 112 NSCLC-s beteget vontunk be a hatékonysági elemzésekhez. Értékeltük a RAM + DOC hatékonyságát EGFR-mutációval rendelkező NSCLC esetében olyan végpontokkal, mint a progressziómentes túlélés (PFS), a kezelés sikertelenségéig eltelt idő (TTF) és a teljes túlélés. Eredmények: A PFS mediánja 5,7 hónap volt az EGFR mutáns csoportban, szemben az EGFR vad típusú csoport 3,6 hónapjával (HR 0,53, 95% CI 0,32-0,87; p = 0,01). A TTF mediánja 5,1 hónap volt az EGFR mutáns csoportban, szemben az EGFR vad típusú csoport 2,8 hónapjával (HR 0,53, 95% CI 0,33-0,85; p = 0,007). Az EGFR mutáns csoport PFS és TTF mediánja szignifikánsan hosszabb volt, mint az EGFR vad típusú csoport PFS és TTF mediánja. A többváltozós elemzés az EGFR-mutációs státuszt a PFS független kedvező tényezőjeként azonosította. A BM alcsoportos elemzéseiben az EGFR mutáns csoport medián PFS (2,8 hónap) szignifikánsan rövidebb volt, mint az EGFR vad típusú csoporté (5,1 hónap) (HR 7,27, 95% CI 1,78-29,68; p = 0,002). Következtetés: Ez a vizsgálat kimutatta, hogy az EGFR-mutációs státusz és a BM a PFS prediktív vagy prognosztikai tényezője lehet.

© 2020 A szerző(k) Kiadó: S. Karger AG, Basel

Bevezetés

Az előrehaladott nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő betegeknél jelenleg az immunellenőrző pont gátló (ICI) monoterápia vagy az ICI plusz platina duplet kombinációs terápia a standard terápia az első vonalbeli kezelésben . Azonban még akkor is 50% körüli a válaszadási arány, ha a betegeket ICI plusz platina-dublett kombinációs terápiával kezelik. Más szóval, a klinikai gyakorlatban sok esetben fordul elő kezdeti rezisztencia az ICI plusz platina-dublettával szemben. Ezekben a betegekben, akik rezisztensek az első vonalbeli kezelésre, beleértve az ICI-t is, hatékonyabb kezelésre van szükség másodvonalbeli kezelésként.

A Docetaxel (DOC) a legjobb szupportív kezeléssel összehasonlítva másodvonalbeli kezelésként az NSCLC-ben szenvedő betegek teljes túlélése (OS) tekintetében fölényt mutatott. Ezért a DOC-monoterápia mintegy 15 éve standard kezelés volt a másodvonalbeli kezelésben.

A ramucirumab (RAM) egy IgG1 monoklonális antitest, amely kötődik a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) receptor-2-höz, megakadályozva a VEGF kötődését és aktiválódását . A 2016-ban publikált REVEL vizsgálat, amely egy randomizált III. fázisú vizsgálat volt, kimutatta, hogy a RAM + DOC kombinációs terápia jobb OS-t eredményezett a DOC monoterápiához képest . A REVEL vizsgálatban az alcsoport-elemzések általában következetes előnyöket mutattak, függetlenül a szövettan, az életkor vagy a kiindulási tünetektől . Ezért a RAM + DOC kombinációs terápiának fontosabb szerepet kell játszania másodvonalbeli kezelésként.

Másrészt az epiteliális növekedési faktor receptor (EGFR) mutációja az előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegek onkogén vezető mutációinak mintegy 10%-át teszi ki, különösen az ázsiai alcsoportokban, ahol az EGFR-pozitív mutáció nagyobb gyakorisággal (mintegy 50%) fordul elő . Az EGFR-mutációval rendelkező előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegek esetében az EGFR-tirozinkináz-gátló (TKI) a standard kezelés. A közelmúltban III. fázisú vizsgálatok kimutatták, hogy az EGFR-TKI (erlotinib) és az antiangiogén szer (bevacizumab vagy RAM) kombinációja jelentősen meghosszabbította a progressziómentes túlélést (PFS) előrehaladott EGFR-mutációval rendelkező NSCLC-ben . Ezek az eredmények a VEGF-útvonal gátlásának fontos szerepére utalhatnak az EGFR-mutált NSCLC-ben. Továbbá, van egy jelentés arról, hogy az agyi metasztázisok (BM) száma viszonylag magasabb az EGFR-mutált betegeknél, mint az EGFR vad típusú betegeknél . Nincs azonban olyan jelentés, amely a RAM + DOC hatékonyságát vizsgálta volna az EGFR-mutációra és a BM-re összpontosítva. Ezért ennek értékelésére végeztük el ezt a retrospektív vizsgálatot.

Anyagok és módszerek

Betegek

Retrospektív módon áttekintettük azokat az egymást követő előrehaladott NSCLC-s betegeket, akik 2016 júniusa és 2018 decembere között három intézményben RAM + DOC kombinációs terápiában részesültek. Összesen 114 NSCLC-s beteget vontunk be a vizsgálatba. A klinikai adatokat az elektronikus orvosi nyilvántartásból nyertük a vizsgálati protokollnak megfelelően. A klinikai jellemzők közé tartozott az EGFR-mutációs státusz, életkor, nem, szövettan, klinikai stádium (UICC nyolcadik kiadás), dohányzási kórtörténet, Eastern Cooperative Oncology Group teljesítménystátusz, korábbi kezelések száma, korábbi bevacizumab vagy korábbi ICI terápia, valamint a RAM + DOC előtti BM. A vizsgálatot minden intézmény intézményi felülvizsgálati bizottsága jóváhagyta.

EGFR-mutáció-elemzés

Két betegnél nem végeztek EGFR-mutáció-elemzést a klinikai gyakorlatban. A genomi DNS-t paraffinba ágyazott szövetekből vagy citológiai anyagokból, például bronchiális lavage folyadékból és pleurális folyadékból izolálták. A klinikai mintákat a cobas EGFR mutációs teszt 2.0 verziójával (Roche Diagnostics, Tokió, Japán) vagy a peptid nukleinsavval zárt nukleinsav (PNA-LNA) PCR clamp módszerrel (Mitsubishi Chemical Medience Corporation, Tokió, Japán) vizsgálták.

Kezelés

A hatékonysági elemzésekhez összesen 112 NSCLC-s beteget vontak be. A RAM 10 mg/kg és a DOC 60 mg/m2 -t intravénásan adták 3 hetente a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig. Az elsődleges vagy másodlagos profilaktikus pegilált granulocita kolóniastimuláló faktor és a dózis módosítása a kezelőorvosok megítélése szerint volt megengedett.

Eredmények és hatékonysági értékelések

A vizsgálat célja a RAM + DOC hatékonyságának értékelése volt EGFR-mutált NSCLC esetén, olyan végpontokkal, mint a PFS, a kezelés sikertelenségéig eltelt idő (TTF) és az OS, 2019 áprilisáig történő adatmegkötéssel. A PFS-t a RAM + DOC első napjától a betegség progressziójának első jeléig vagy a halálozásig tartó intervallumként határozták meg. A TTF-et a RAM + DOC első napjától a kezelés bármilyen okból történő abbahagyásáig tartó intervallumként határozták meg. Az OS-t a RAM + DOC első napjától a bármilyen okból bekövetkező halálozásig terjedő időintervallumként határozták meg. A tumorválaszt a vizsgálók a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1-es verziója szerint értékelték. Az objektív válaszarányt (ORR) a legjobb általános választ mutató betegek teljes válasz (CR) vagy részleges válasz (PR) arányaként határozták meg. A betegségkontroll arányt (DCR) a CR, PR vagy stabil betegség (SD) legjobb általános válaszát mutató betegek arányaként határozták meg.

Statisztikai elemzés

A túlélési görbéket a Kaplan-Meier-módszerrel számították ki és a log-rank teszttel hasonlították össze (EGFR mutáns vs. EGFR vad típusú). Feltáró elemzést, alcsoport-elemzéseket és többváltozós elemzéseket is végeztek. A statisztikai elemzéseket Student’s t és χ2 tesztekkel, illetve Fisher egzakt tesztjével végeztük a folytonos és kategorikus változók esetében. A statisztikai elemzéseket az SPSS szoftver 23.0 verziójával (SPSS Inc., Chicago, USA) végeztük. A statisztikai szignifikanciát a 0,05-nél kisebb p-értékek jelezték.

Eredmények

Betegjellemzők

A vizsgálatba összesen 112 beteget vontak be a hatékonysági elemzésekhez. EGFR-mutációt 24 (21,4%) bevont betegnél mutattak ki. E betegek közül 17 betegnél volt az exon 19 deléció, 7 betegnél pedig az exon 21 L858R pontmutáció. Az eredmények alapján az összes beteget két csoportba osztották: EGFR-mutáns csoport (n = 24) és vad típusú csoport (n = 88). Az összes beteg és az EGFR-státusz egyes csoportjainak jellemzőit az 1. táblázat tartalmazza. Mindkét csoport jól kiegyensúlyozott volt az EGFR-mutációs státusz szerint. Az EGFR-mutáns csoportban a nők és a soha nem dohányzók voltak a domináns jellemzők. Mindkét csoportban a betegek többségét a RAM + DOC előtt ICI-terápiával kezelték. Az EGFR mutáns csoportban a BM jelenléte statisztikailag gyakoribb volt, mint a vad típusú csoportban (p = 0,028).

Tumorválasz

Minden betegnél értékelték a terápiás választ (2. táblázat). A 112 felvett beteg közül azonban 11-et NE-ként (nem értékelt) értékeltek, mivel ezeket a betegeket a klinikai gyakorlatban nem vizsgálták komputertomográfiával (CT). Az ORR az összes beteg esetében 34,8% volt (95%-os konfidenciaintervallum 25,9-43,8%). Az EGFR mutáns csoportban 10 beteg PR-t ért el (ORR 41,7%, 95% CI 20,4-62,9%), 7 pedig SD-t (DCR 70,8%, 95% CI 51,2-90,4%).

PFS és OS elemzések

Az adatmegkötéskor (2019. április) az EGFR-mutáns csoportban 15 (62,5%) beteg halt meg. A medián követési idő 9,1 hónap volt. A medián PFS, TTF és OS az összes beteg esetében 3,9, 3,2 és 11,3 hónap volt.

A medián PFS 5,7 hónap volt az EGFR mutáns csoportban, szemben az EGFR vad típusú csoport 3,6 hónapjával (HR 0,53, 95% CI 0,32-0,87; p = 0,01) (1a. ábra). A TTF mediánja 5,1 hónap volt az EGFR mutáns csoportban, szemben az EGFR vad típusú csoport 2,8 hónapjával (HR 0,53, 95% CI 0,33-0,85; p = 0,007). A nem szivacsos alcsoportban a PFS mediánja 5,7 hónap volt az EGFR mutáns csoportban, szemben az EGFR vad típusú csoport 3,4 hónapjával (p = 0,007).

A medián OS 12,4 hónap volt az EGFR mutáns csoportban, szemben az EGFR vad típusú csoport 10,9 hónapjával (HR 0,72, 95% CI 0,40-1,30; p = 0,272) (1b ábra). Az EGFR mutáns csoport OS-je nem mutatott statisztikai különbséget az EGFR vad típusú csoporthoz képest.

A PFS univariáns elemzése az EGFR mutációs státuszt szignifikánsan kedvezőnek azonosította. A kiválasztott prognosztikus tényezőket, amelyek p értéke <0,2 volt az egyváltozós elemzésben, bevonták a többváltozós elemzésbe. A többváltozós elemzés az EGFR-mutációs státuszt a PFS független kedvező tényezőjeként azonosította (3. táblázat).

A BM alcsoportos elemzéseiben az EGFR-mutáns csoport PFS mediánja (2.8 hónap) szignifikánsan rövidebb volt, mint az EGFR vad típusú csoporté (5,1 hónap) (HR 7,27, 95% CI 1,78-29,68; p = 0,002) (1c. ábra). Másrészt a BM nélküli alcsoportban az EGFR mutáns csoportban a medián PFS (7,0 hónap) szignifikánsan hosszabb volt, mint az EGFR vad típusú csoportban (3,3 hónap) (HR 0,35, 95% CI 0,19-0,64; p = 0,00039) (1c ábra).

A swimmers plot a RAM + DOC kezelés időtartamát mutatja. Az EGFR mutáns csoportban a PFS viszonylag rövidebb volt a BM-es betegeknél (2. ábra).

A BM-ben szenvedő betegeknél a PFS egyváltozós elemzése a klinikai stádiumot és az EGFR-mutációs státuszt szignifikánsan rossz prognosztikai tényezőként azonosította. A kiválasztott prognosztikai tényezőket, amelyek p értéke <0,2 volt az egyváltozós elemzésben, bevonták a többváltozós elemzésbe. A többváltozós elemzés az EGFR-mutációs státuszt a PFS független rossz tényezőjeként azonosította (4. táblázat).

Diszkusszió

Tudomásunk szerint ez az első jelentés, amely a RAM + DOC hatékonyságát vizsgálja EGFR-mutált NSCLC-s betegeknél az EGFR vad típushoz képest. Vizsgálatunkban az EGFR-mutációs státuszt a PFS független kedvező tényezőjeként azonosítottuk. A BM alcsoportos elemzéseiben azonban az EGFR-mutációs státuszt a PFS független rossz prognosztikai tényezőjeként azonosították. Más szóval, az EGFR-mutációs státusz és a BM között szignifikáns kölcsönhatás volt. Bár nem rendelkezünk határozott biológiai adatokkal, amelyek ezeket az eredményeket magyarázzák, a következő mechanizmusokat tartjuk elképzelhetőnek:

A VEGF egy kritikus angiogén faktor, amely részt vesz az endotélsejtek növekedésének elősegítésében és az erek permeabilitásának megváltoztatásában, ezáltal elősegíti a metasztatikus terjedést és a tumor progresszióját . Az EGFR és a VEGF útvonalak szorosan kapcsolódnak egymáshoz és közös down-stream jelátviteli útvonalakon osztoznak . Különösen az EGFR-mutált tüdőráksejtekben a VEGF-termelés a MET/Gab1 tengely elsődleges aktiválásával serkentődik . Az EGFR-mutált tumorok szignifikánsan magasabb VEGF-expressziót mutattak az EGFR vad típusú tumorhoz képest . Ezért a VEGF gátlása hatékony stratégia az EGFR-mutált NSCLC-ben szenvedő betegek számára. Korábban beszámoltunk arról, hogy a VEGF-receptor és az EGFR kettős gátlása (bevacizumab plusz erlotinib) meghosszabbította a PFS-t kezeletlen EGFR-mutált NSCLC-ben szenvedő betegeknél . A közelmúltban retrospektív elemzés kimutatta, hogy a nintedanib (antiangiogén szer) plusz DOC kombinációs kezelés hatékony volt az EGFR-TKI-rezisztens EGFR-mutált NSCLC-ben .

Érdekes, hogy az EGFR-mutáns betegek BM alcsoportjában a PFS jelentősen rövidebb volt, mint a többi csoportban. Egy korábbi jelentés szerint a BM-es betegek rosszabb prognózissal rendelkeztek az EGFR-mutált NSCLC-ben . Az első vonalbeli kezelésben korábbi jelentésünk kimutatta, hogy a bevacizumab hozzáadása nem jelentett PFS-előnyt a BM-ben szenvedő betegek esetében . A BM sugárkezelését megelőzően azonban jobb túlélést tapasztaltak az EGFR-mutált NSCLC-ben szenvedő betegeknél . Jelen vizsgálatban a RAM + DOC terápia előtt a legtöbb beteget számos korábbi kezeléssel kezelték, különösen az EGFR-mutáns csoportban. Ez befolyásolhatta az átfutási idő torzítását az EGFR-mutáns és BM alcsoportban. E vizsgálat eredményei alapján az EGFR-mutált NSCLC BM-alcsoportban a BM előkezelése, például a sztereotaxiás sugársebészet jobb stratégia lehet a RAM + DOC előtt.

Ez a vizsgálat számos korlátozást tartalmazott. Először is, ez a tanulmány retrospektív felépítésű volt. Másodszor, az EGFR-mutáns csoport mintája viszonylag kicsi volt az EGFR vad típusú csoportjához képest. Ráadásul a BM-alcsoport mintamérete meglehetősen kicsi volt; ezért ez feltáró elemzésnek tekinthető. A jövőbeli prospektív vizsgálatoknak nagyobb kohorszokat kell tartalmazniuk. Harmadszor, az agyi képalkotó vizsgálatot nem végezték el szigorúan minden betegnél a RAM + DOC kezelés előtt, mivel ez a vizsgálat retrospektív jellegű volt. Végül, nem tudtuk megmagyarázni azokat a határozott biológiai mechanizmusokat, amelyek miatt a RAM + DOC kevésbé hatékony az EGFR-mutált NSCLC-nél a BM esetében. Eredményeink megerősítése érdekében folyamatban van egy prospektív vizsgálat a RAM + DOC hatékonyságának értékelésére a BM-es NSCLC esetében.

Következtetés

A RAM + DOC-val kezelt betegeknél az EGFR-mutáns csoportban a PFS és a TTF mediánja jelentősen hosszabb volt, mint az EGFR vad típusú csoportban. A BM alcsoportos elemzésekben az EGFR-mutáns csoport PFS mediánja szignifikánsan rövidebb volt, mint az EGFR vad típusú csoporté. A jelen vizsgálat kimutatta, hogy az EGFR-mutációs státusz és a BM a PFS prediktív vagy prognosztikus tényezői lehetnek.

Köszönet

A szerzők köszönetet mondanak a Szent Marianna Egyetem Orvosi Karának Légzésgyógyászati Tanszékének és a Matsusaka Városi Kórháznak a tanácsadásért és a segítségért. A szerzők köszönetet mondanak továbbá Jason Tonge úrnak a Szent Marianna Egyetem Orvosi Karáról a cikk nyelvi felülvizsgálatáért.

Etikai nyilatkozat

Ezt a vizsgálatot a Szent Marianna Egyetem Orvosi Karának intézményi felülvizsgálati bizottsága hagyta jóvá (jóváhagyási szám: 4331), és a Helsinki Nyilatkozatnak megfelelően végezték. Az intézményi felülvizsgálati bizottság jóváhagyta, hogy ez a tanulmány mentesüljön a tájékozott beleegyezés szükségessége alól, mivel retrospektív kohorszvizsgálatról van szó. Az opt-out a Szent Marianna Egyetemi Orvosi Iskola Kórházának honlapján történt.

Felvilágosítási nyilatkozat

Dr. Furuya előadói tiszteletdíjat kapott tiszteletdíjként az Eli Lilly Japan, Chugai, AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Taiho, Boehringer Ingelheim Japan, Ono pharma és Pfizer Japan cégektől. Dr. Ito kutatási támogatást és előadói tiszteletdíjat kapott az Eli Lilly Japan, Chugai, AstraZeneca, MSD, Boehringer Ingelheim Japan, Ono pharma és Pfizer Japan cégektől. Dr. Mineshita kutatási támogatást és előadói tiszteletdíjat kapott a Chugai, AstraZeneca, Novartis pharma, Taiho, Boehringer Ingelheim Japan, Daiichi Sankyo, Astellas pharma és Pfizer Japan cégektől. A többi szerző úgy nyilatkozott, hogy nincs összeférhetetlenségük.

Finanszírozási források

Ez a kutatás nem kapott külön támogatást az állami, kereskedelmi vagy nonprofit szektorban működő finanszírozó szervezetektől. A szerzők nem nyilatkoznak egymással versengő pénzügyi és nem pénzügyi érdekeltségekről.

A szerzők hozzájárulása

N.F. és K.I. tervezték a vizsgálatot és átdolgozták a kéziratot. K.I. végezte a statisztikai elemzéseket. T.S., N.H., K.K. és T.I. végezték az adatok kinyerését és fogalmazták meg a kéziratot. Y.K., O.H. és M.M. kritikusan átnézte és átdolgozta a kéziratot. Minden szerző jóváhagyta a végleges kéziratot.

Autori kapcsolatok

Cikk / Publikáció adatai