SEROQUEL XR – Farmakológia quetiapin-fumarát

Rövid távú vizsgálatok – felnőttek

A SEROQUEL XR hatékonyságát a skizofrénia kezelésében 1 rövid távú vizsgálatban bizonyították, 6 hetes, fix dózisú, placebo-kontrollált vizsgálatban, melyben a DSM-IV szkizofrénia kritériumainak megfelelő, fekvőbeteg és járóbeteg szkizofrén betegek vettek részt (n=573). A SEROQUEL XR-t (naponta egyszer) 300 mg-os adagban adták az 1. napon, és az adagot a 2. napra 400 mg-ra vagy 600 mg-ra, illetve a 3. napra 800 mg-ra emelték. Az elsődleges végpont a pozitív és negatív szindróma skála (PANSS) összpontszámának változása volt a kiindulási értékhez képest a kezelés végén (42. nap). A napi egyszeri 400 mg, 600 mg és 800 mg SEROQUEL XR adagok a 42. napon a PANSS összpontszám tekintetében jobb eredményt értek el, mint a placebo (1. vizsgálat a 26. táblázatban).

Rövid távú vizsgálatok -Kamaszok (13-17 évesek)

A SEROQUEL XR hatékonyságát serdülők (13-17 évesek) skizofrénia kezelésében egy 6 hetes, kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálat támasztotta alá. A szkizofrénia DSM-IV diagnosztikai kritériumainak megfelelő betegeket randomizálták a három kezelési csoport egyikébe: SEROQUEL 400 mg/nap (n=73), SEROQUEL 800 mg/nap (n=74) vagy placebo (n=75). A vizsgálatot 50 mg/nap adaggal kezdték meg, és a 2. napon napi 100 mg/napra emelték (elosztva és naponta kétszer vagy háromszor adva). Ezt követően az adagot a 400 mg/nap vagy 800 mg/nap céldózisig titrálták 100 mg/nap lépésekkel, elosztva és naponta kétszer vagy háromszor adva. Az elsődleges hatékonysági változó a teljes pozitív és negatív szindróma skála (PANSS) átlagos változása volt a kiindulási értékhez képest. A SEROQUEL 400 mg/nap és 800 mg/nap adagban a PANSS összpontszámának csökkentésében jobb eredményt ért el, mint a placebo (2. vizsgálat a 26. táblázatban).

Karbantartó vizsgálatok

Egy hosszabb távú vizsgálatban (3. vizsgálat), a szkizofrénia DSM-IV kritériumainak megfelelő, klinikailag stabil felnőtt járóbetegeket (n=171), akik a SEROQUEL XR rugalmas adagjaival (400 mg/nap-800 mg/nap) végzett 16 hetes nyílt kezelés után stabilak maradtak, randomizálták placebóra vagy a jelenlegi SEROQUEL XR (400 mg/nap-800 mg/nap) folytatására az esetleges visszaesés megfigyelésére a kettős vak folytatási (fenntartási) fázisban. A stabilizációt a nyitott fázis alatt úgy definiálták, hogy a SEROQUEL XR stabil adagját kapták, és a CGI-S≤4 és a PANSS pontszám ≤60 volt e nyitott fázis kezdetétől a végéig (a PANSS összpontszám nem emelkedett ≥10 ponttal). A visszaesést a kettős vak fázis alatt a PANSS összpontszám ≥30%-os emelkedése, vagy ≥6-os CGI-Improvement pontszám, vagy a skizofrénia súlyosbodása miatti kórházi kezelés, vagy bármely más antipszichotikus gyógyszeres kezelés szükségessége alapján definiálták. A SEROQUEL XR-t kapó betegeknél statisztikailag szignifikánsan hosszabb idő telt el a visszaesésig, mint a placebót kapó betegeknél (1. ábra).

1. ábra: A skizofrénia visszaeséséig eltelt idő Kaplan-Meier-görbéi (3. vizsgálat)

PLA Placebo. QTP Quetiapin. XR Extended-release.

Megjegyzés: Az eredmények az időközi elemzésből származnak.

Bipoláris I. zavar, mániás vagy vegyes epizódok

Felnőttek

A SEROQUEL XR hatékonyságát a mániás epizódok akut kezelésében egy 3 hetes, placebokontrollos vizsgálatban (1. vizsgálat a 27. táblázatban) olyan betegeknél, akik megfeleltek a DSM-IV kritériumainak a mániás vagy vegyes epizódokkal járó I. bipoláris zavarra, pszichotikus jellemzőkkel vagy anélkül (N=316). A betegek a randomizáláskor legalább 4 napig kórházban voltak. A SEROQUEL XR-re randomizált betegek 300 mg-ot kaptak az 1. napon és 600 mg-ot a 2. napon. Ezt követően az adagot napi 400 mg és 800 mg között lehetett beállítani.

A mániás tünetek értékelésére használt elsődleges minősítő eszköz ezekben a vizsgálatokban a Young Mania Rating Scale (YMRS) volt, egy 11 tételes, klinikus által értékelt skála, amelyet hagyományosan a mániás tünetek mértékének értékelésére használnak 0 (mániás tünetek hiánya) és 60 (maximális pontszám) közötti tartományban. A SEROQUEL XR a 3. héten az YMRS összpontszámának csökkentésében jobbnak bizonyult a placebónál.

A SEROQUEL hatékonyságát az akut mániás epizódok kezelésében 3 placebokontrollált vizsgálatban is megállapították olyan betegeknél, akik megfeleltek a mániás epizódokkal járó bipoláris I. zavar DSM-IV kritériumainak. Ezekbe a vizsgálatokba pszichotikus jellemzőkkel rendelkező vagy pszichotikus jellemzők nélküli betegeket vontak be, és kizárták a gyorsan ciklikus és vegyes epizódokban szenvedő betegeket. E vizsgálatok közül 2 monoterápia (12 hét), 1 pedig lítium vagy divalproex kiegészítő terápia (3 hét) volt. Ezekben a vizsgálatokban a monoterápia esetében a YMRS-pontszám 3 és 12 hetes, a kiegészítő terápia esetében pedig 3 hetes változása volt a kiindulási értékhez képest. A kiegészítő terápia a SEROQUEL lítiummal vagy divalproexszel történő egyidejű megkezdését vagy későbbi adagolását jelenti.

A vizsgálatok eredményei a következők:

Monoterápia

A SEROQUEL-t placebóval összehasonlító két 12 hetes vizsgálatban (n=300, n=299) a SEROQUEL jobb volt a placebónál az YMRS összpontszám csökkenésében a 3. és 12. héten. Ezekben a vizsgálatokban a SEROQUEL-t szedő betegek többségének adagja 400 mg/nap és 800 mg/nap között volt (2. és 3. vizsgálat a 27. táblázatban).

Kiegészítő terápia

Egy 3 hetes placebo-kontrollált vizsgálatban 170 bipoláris mániás (YMRS ≥20) beteget randomizáltak, hogy lítium vagy divalproex kiegészítő kezelésként SEROQUEL-t vagy placebót kapjanak. A betegek a randomizálás előtt megfelelő lítium- vagy divalproex-kezelésben részesülhettek vagy nem részesülhettek. A SEROQUEL a lítiumhoz vagy divalproexhez önmagában adva jobbnak bizonyult a placebónál az YMRS összpontszám csökkentésében. Ebben a vizsgálatban a SEROQUEL-t szedő betegek többsége 400 mg/nap és 800 mg/nap közötti adagolásban részesült (4. vizsgálat a 27. táblázatban).

Gyermekek és serdülők (10-17 éves korig)

A SEROQUEL XR hatékonyságát a bipoláris I. zavarral járó mániás epizódok akut kezelésében gyermekek és serdülők (10-17 évesek) esetében egy 3 hetes, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálatból extrapolálták. A mániás epizód DSM-IV diagnosztikai kritériumainak megfelelő betegeket randomizálták a három kezelési csoport egyikébe: SEROQUEL 400 mg/nap (n=95), SEROQUEL 600 mg/nap (n=98) vagy placebo (n=91). A vizsgálatot 50 mg/nap adaggal kezdték meg, és a 2. napon 100 mg/napra emelték (osztott dózisban, napi két vagy három alkalommal adva). Ezt követően az adagot 100 mg/napos lépésekkel, napi két- vagy háromszoros, osztott adagokban adott napi 400 mg/nap vagy 600 mg/nap céldózisig titrálták. Az elsődleges hatékonysági változó a teljes YMRS-pontszám átlagos változása volt a kiindulási értékhez képest. A SEROQUEL 400 mg/nap és 600 mg/nap jobb volt a placebónál az YMRS összpontszám csökkenésében (5. vizsgálat a 27. táblázatban).

Bipoláris zavar, depressziós epizódok

Felnőttek

A SEROQUEL XR hatékonyságát a bipoláris zavarral járó depressziós epizódok akut kezelésére olyan betegeknél, akik megfeleltek a bipoláris zavar DSM-IV kritériumainak, egy 8 hetes vizsgálat során állapították meg, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (N=280 ambuláns beteg). Ebbe a vizsgálatba I-es és II-es bipoláris zavarban szenvedő, valamint gyors ciklikus lefolyású és gyors ciklikus lefolyású betegek vettek részt. A SEROQUEL XR-re randomizált betegeknek 50 mg-ot adtak az 1. napon, 100 mg-ot a 2. napon, 200 mg-ot a 3. napon és 300 mg-ot a 4. napon és azt követően.

A depressziós tünetek értékelésére használt elsődleges minősítő eszköz a Montgomery-Asberg Depresszió Értékelő Skála (MADRS) volt, egy 10 tételes, klinikus által értékelt skála, amelynek pontszámai 0-tól (nincs depressziós jellemző) 60-ig (maximális pontszám) terjedtek. Az elsődleges végpont a MADRS pontszámának változása volt a kiindulási értékhez képest a 8. héten. A SEROQUEL XR a 8. héten a MADRS-pontszám csökkenése tekintetében jobbnak bizonyult a placebónál (6. vizsgálat a 28. táblázatban).

A SEROQUEL hatékonyságát a bipoláris zavarhoz társuló depressziós epizódok kezelésében 2 azonos 8 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (N=1045) állapították meg. Ezekbe a vizsgálatokba I-es vagy II-es bipoláris zavarban szenvedő, valamint gyors ciklikus lefolyású vagy nem gyors ciklikus lefolyású betegeket vontak be. A SEROQUEL-re randomizált betegeknek napi egyszeri 300 mg vagy 600 mg fix adagot adtak.

A depressziós tünetek értékelésére használt elsődleges minősítő eszköz ezekben a vizsgálatokban a MADRS volt. Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban a MADRS pontszámának változása volt a kiindulási értékhez képest a 8. héten. Mindkét vizsgálatban a SEROQUEL jobb volt a placebónál a MADRS-pontszám 8. heti csökkenésében (7. és 8. vizsgálat a 28. táblázatban). Ezekben a vizsgálatokban a 600 mg-os adaggal nem mutatkozott további előny. A 300 mg-os dózisú csoport esetében statisztikailag szignifikáns javulást tapasztaltak a placebóhoz képest az általános életminőség és a működés különböző területeivel kapcsolatos elégedettség tekintetében, a Q-LES-Q(SF) segítségével mérve.

Fenntartó kezelés lítium vagy divalproex kiegészítőjeként

A SEROQUEL hatékonyságát a bipoláris I. zavar fenntartó kezelésében 2 placebokontrollált vizsgálatban állapították meg olyan betegeken (n=1326), akik megfeleltek a bipoláris I. zavar DSM-IV kritériumainak (9. és 10. vizsgálat). A vizsgálatokba olyan betegeket vontak be, akiknek legutóbbi epizódja mániás, depressziós vagy vegyes volt, pszichotikus jellemzőkkel vagy anélkül. A nyílt fázisban a randomizáláshoz a betegeknek legalább 12 hétig stabilan kellett szedniük a SEROQUEL-t plusz lítiumot vagy divalproexot. A betegek átlagosan 15 hétig voltak stabilizálva. A randomizációs fázisban a betegek folytatták a lítium- vagy divalproex-kezelést, és randomizálták őket, hogy vagy SEROQUEL-t (naponta kétszer, összesen 400 mg/nap és 800 mg/nap között adagolva) vagy placebót kapjanak. A betegek körülbelül 50%-a hagyta abba a SEROQUEL csoportban a 280. napra, a placebocsoport 50%-a pedig a kettős vak kezelés 117. napjára. Az elsődleges végpont ezekben a vizsgálatokban a hangulati esemény (mániás, vegyes vagy depressziós epizód) kiújulásáig eltelt idő volt. Hangulati eseménynek minősült a gyógyszeres kezelés megkezdése vagy kórházi kezelés hangulati epizód miatt; ≥20-as YMRS-pontszám vagy ≥20-as MADRS-pontszám 2 egymást követő értékeléskor; vagy a vizsgálat megszakítása hangulati esemény miatt.

A SEROQUEL mindkét vizsgálatban jobb volt a placebónál a hangulati esemény megismétlődéséig eltelt idő növelésében (2. ábra és 3. ábra). A kezelés hatása mind a mániás, mind a depressziós epizódok megismétlődéséig eltelt idő növekedése tekintetében fennállt. A SEROQUEL hatása független volt bármely specifikus alcsoporttól (hozzárendelt hangulati stabilizátor, nem, életkor, faj, legutóbbi bipoláris epizód vagy gyors ciklikus lefolyás).

2. ábra: A hangulati esemény kiújulásáig eltelt idő Kaplan-Meier-görbéi (9. vizsgálat)

3. ábra: A hangulati esemény kiújulásáig eltelt idő Kaplan-Meier-görbéi (10. vizsgálat)

A SEROQUEL XR hatékonyságát antidepresszánsok kiegészítő terápiájaként az MDD kezelésében két 6 hetes placebokontrollos, fix dózisú vizsgálatban (n=936) bizonyították. A SEROQUEL XR-t 150 mg/nap vagy 300 mg/nap kiegészítő terápiaként adták a meglévő antidepresszáns terápia mellett olyan betegeknél, akik korábban legalább egy antidepresszánsra nem mutattak megfelelő választ. A SEROQUEL XR-t 50 mg/nap adagban adták az 1. és 2. napon, majd mindkét dóziscsoportban 150 mg/napra emelték a 3. napon. Az 5. napon az adagot 300 mg/napra emelték a 300 mg/nap fix dózisú csoportban. Az elégtelen választ úgy definiálták, hogy az aktuális epizódban a depressziós tünetek továbbra is fennálltak, annak ellenére, hogy 6 héten keresztül antidepresszánst alkalmaztak a címkén feltüntetett minimálisan hatékony adagban vagy annál nagyobb adagban. Az átlagos HAM-D összpontszám a belépéskor 24 volt, és a betegek 17%-a 28 vagy annál magasabb pontszámot ért el. A betegek a vizsgálatba való belépést megelőzően különböző antidepresszánsokat szedtek, köztük SSRI-ket (paroxetin, fluoxetin, szertralin, eszcitalopram vagy citalopram), SNRI-ket (duloxetin és venlafaxin), TCA-kat (amitriptilin) és egyéb (bupropion).

Az elsődleges végpont ezekben a vizsgálatokban a Montgomery-Asberg Depresszió Értékelő Skála (MADRS.) változása volt a kiindulási értéktől a 6. hétig, A SEROQUEL XR 300 mg naponta egyszer, más antidepresszáns terápia kiegészítő kezeléseként mindkét vizsgálatban jobb volt, mint az antidepresszáns önmagában a MADRS összpontszám csökkentésében. A SEROQUEL XR 150 mg naponta egyszeri 150 mg-os kiegészítő kezelésként egy vizsgálatban (a 29. táblázatban szereplő 1. és 2. vizsgálat) a MADRS összpontszám csökkentésében jobb volt, mint az önmagában alkalmazott antidepresszáns terápia.