Septikus sokk Klebsiella pneumoniae karbapenemáz-termelő Enterobacter gergoviae által okozott szeptikus sokk…Producing Enterobacter gergoviae in a Neutropenic Patient with Leukemia

CASE REPORT

A 70 éves, refrakter akut myeloid leukémiával küzdő férfit kórházba szállították egy vizsgált kemoterápiás szer kipróbálása céljából, elacitarabin. Kilenc nappal a terápia megkezdése után neutropenia mellett láz, hasi fájdalom és hypotensio alakult ki nála, ami az intenzív osztályra (intenzív osztály) való felvételét tette szükségessé. A hasi komputertomográfia tiflitisznek megfelelő leleteket mutatott, és a vértenyészetben Enterobacter cloacae-t, amely minden vizsgált szerre érzékeny volt, meticillinre érzékeny Staphylococcus aureust és Clostridium septicumot tenyésztettek. Intravénásan vankomicinnel és piperacillin-tazobaktámmal kezelték, és klinikai javulás és a bakterémia megszűnése következett be.

Tíz nappal a kezdeti bakterémia után, folyamatos neutropenia mellett második lázas és hasi fájdalom lépett fel, és részleges vékonybélelzáródást állapítottak meg nála. 3 napig empirikus meropenemet kapott, de ezt trimetoprim-szulfametoxazolra (TMP-SMX) cserélték, miután a vértenyészetben Stenotrophomonas maltophilia mutatkozott. A láz és a bakterémia megszűnt, de a csontvelőbiopszia refrakter leukémiát mutatott ki. A meropenemet 1 héttel később újrakezdték az újabb láz miatt, de az aznapi tenyésztések negatívak voltak.

A 30. kórházi napon, 2 nappal a meropenem újrakezdése után akut légszomj és hasi fájdalom jelentkezett láz nélkül. A vizsgálat során légzési nehézségei voltak, letargikus, tachikardiás, hipotenzív és hipoxiás volt. A légzési hangok a jobb alsó tüdőmezőben csökkentek, a hasa pedig duzzadt és érzékeny volt. A laboratóriumi vizsgálatok 100 sejt/μl fehérvérsejtszámot, 8000 sejt/μl vérlemezkeszámot és 4,4 mg/dl teljes bilirubint mutattak ki. A mellkas- és hasi röntgenfelvételek jobb oldali mellhártyagyulladást és bélgázhiányt mutattak.

Rövidesen légzési elégtelenség alakult ki nála, és endotracheális intubációra és gépi lélegeztetésre volt szükség. A folyadék-újraélesztés ellenére tartós hipotenzió miatt vazopresszort kezdtek alkalmazni. Központi vénás katéterét (CVC) eltávolították, és új CVC-t helyeztek be. Három sorozat vértenyésztést végeztek, és a meropenemhez és a TMP-SMX-hez empirikusan linezolidot, amikacint és micafungint adtak. Mindhárom vértenyésztési sorozat 16 órán belül pozitív lett Gram-negatív pálcikákra. A beteg továbbra is meropenemet, amikacint és TMP-SMX-et kapott, de akut veseelégtelenség és súlyosbodó májkárosodás alakult ki nála, és lélegeztetőgépfüggő maradt. Tekintettel a refrakter leukémia és a többszervi rendszer elégtelensége miatti rossz prognózisára, a támogató intézkedéseket visszavonták. Az akut dekompenzáció után 4 nappal, a 34. kórházi napon meghalt.

A Gram-negatív rudakat meropenem-rezisztens Enterobacter gergoviae-ként azonosították. Az izolátum nyálkás laktózfermentáló volt, amely oxidáz- és indol-negatív volt. Az Enterobacter gergoviae-t a Vitek2 GN kártya (termékszám: 21341; bioMérieux, Durham, NC) 100%-os egyezéssel és az API-20E (bioMérieux) 99,9%-os egyezéssel azonosította. Az izolátum azonosságát két példányban megerősítették mátrix-asszisztált lézer deszorpciós ionizációs repülési idejű tömegspektrometriával (MALDI-TOF MS) (Bruker Biotyper; Bruker Daltonics Inc.), Billerica, MA), a közvetlen kenetvizsgálat és a teljes hosszúságú 16S riboszómális DNS szekvenálása alapján kapott magas, 2,315 log pontszámmal (1).

Az E. gergoviae véráram izolátum a meropenem rezisztencia mellett rezisztens volt a piperacillin-tazobaktámmal, az aztreonámmal, a cefepimmel és a trimetoprim-szulfametoxazollal szemben is. A levofloxacinra, gentamicinre, amikacinra és tigecyclinre érzékeny volt. Bár a Polymyxin B-re és az Enterobacteriaceae-re vonatkozóan nincsenek Klinikai és Laboratóriumi Szabványügyi Intézet által meghatározott töréspontok, a Pseudomonas aeruginosa és Acinetobacter spp. esetében jóváhagyott <2 μg/ml érzékenységi töréspontot alkalmazták, és az izolátumot polymyxin B-re érzékenynek nyilvánították. A kezdeti NucliSENS EasyQ Klebsiella pneumoniae karbapenemáz (KPC) valós idejű nukleinsav-szekvencia alapú amplifikációs (NASBA) vizsgálat azt jelezte, hogy ez a törzs pozitív volt a KPC génre (NucliSENS EasyQ; bioMérieux). További PCR és szekvenálás kimutatta, hogy az izolátum a KPC-3 és a TEM-1 gént kódoló génekkel rendelkezik, de negatív volt más β-laktamázokat, köztük az NDM, VIM, IMP, OXA-48, CTX-M, SHV és AmpC géneket kódoló génekre (2-4).

A KPC egy plazmid-mediált Ambler A osztályú karbapenemáz, amely hidrolizálja a karbapenemeket és minden más β-laktám antimikrobiális szert. A KPC-t termelő Enterobacteriaceae (KPC-E) jellemzően olyan génekkel is rendelkezik, amelyek a Gram-negatív fertőzésekben használt más antimikrobiális osztályokkal szembeni rezisztenciát kölcsönöznek. Így számos KPC-E izolátum csak a polymyxinre és a tigeciklinre érzékeny (5). A KPC-t először 2001-ben jelentették egy észak-karolinai izolátumból (6). Az elmúlt évtizedben a KPC-termelők elterjedtek az Egyesült Államokban és világszerte, és az Enterobacteriaceae-k között a karbapenem-rezisztencia domináns mechanizmusává váltak (7). Bár a KPC-ket leggyakrabban K. pneumoniae izolátumokból azonosították, más Enterobacteriaceae-ekben, köztük az Escherichia coli (8), a Klebsiella oxytoca (9), a Serratia marcescens (10), a Proteus mirabilis (11), a Citrobacter freundii (10) és a Salmonella enterica subsp. enterica serovar Cubana (12) esetében is jelentették őket. A KPC-k egyre gyakoribbá váltak az Enterobacter cloacae és az Enterobacter aerogenes izolátumai között is (13). A KPC-ről más Enterobacter-fajok esetében azonban ritkák a jelentések.

Bár az Enterobacter-fajok a Gram-negatív egészségügyi ellátással összefüggő fertőzések leggyakoribb okozói közé tartoznak (14), az E. gergoviae nem gyakori humán patogén. Az E. gergoviae-t 1976-ban írták le először, és különböző környezeti helyeken, többek között szennyvízben, talajban és élelmiszerekben fordul elő (15). Romlott kozmetikai termékekben is azonosították (16). Az Egyesült Államok, Kanada és Latin-Amerika 48 orvosi központjának 399, bakteriémia okozó Enterobacter-izolátumának felmérése során mindössze 2 (0,5%) volt E. gergoviae (17). Az E. gergoviae által okozott fertőzésekről közzétett beszámolók között szerepelnek újszülöttek és egy humán immunhiányos vírussal (HIV) fertőzött intravénás droghasználó baktériumai (18, 19), alsó légúti fertőzések egy csecsemőnél és egy metasztatikus tüdőrákban szenvedő betegnél (20, 21), nosokomiális húgyúti fertőzések (15), osteomyelitis (22) és traumás endophthalmitis (23). Az ezekben a jelentésekben szereplő fertőzött betegek többsége szélsőséges életkor, HIV-fertőzés vagy malignitás miatt legyengült immunrendszerrel rendelkezett.

Az Enterobacter gergoviae izolátumok jellemzően rezisztensek a penicillinnel és az oxacillinnel szemben, és gyakran rezisztensek a cefoxitinre. Ugyanakkor alacsonyabb szintű β-laktamázt termelnek, mint sok más Enterobacter faj, és gyakran érzékenyek az ampicillinre és az első generációs cefalosporinokra (24, 25). Ez a jelentés az első olyan klinikailag jelentős fertőzés leírása, amelyet KPC-termelő E. gergoviae okozott. Legjobb tudomásunk szerint eddig csak egyetlen KPC-termelő E. gergoviae izolátumról számoltak be, és ez egy felügyeleti program része volt, amely nem tartalmazott klinikai információkat (10). A blaKPC folyamatos átadása a bakteriális nemzetségek és fajok között komoly kihívást jelent a klinikusok és az infekciókat megelőző személyzet számára.

A jelen jelentésben szereplő betegnél több olyan tényező is fennállt, amely a KPC-termelő organizmusokkal való fertőződés fokozott kockázatával jár, beleértve a közelmúltban az intenzív osztályon való tartózkodást, a közelmúltban alkalmazott karbapenemeket és a hosszan tartó kórházi tartózkodást (26, 27). A KPC-termelő organizmusok endémiásak a New York-i kórházakban (28), és különösen gyakoriak kórházunk intenzív osztályain, ahol a K. pneumoniae izolátumok 18%-a és az Enterobacter cloacae izolátumok 16%-a meropenem-rezisztens. Így ez a beteg valószínűleg az intenzív osztályon való tartózkodása alatt szerezte a KPC-termelő E. gergoviae-fertőzést.

A hematológiai malignitásban szenvedő, neutropeniás betegek mélyen legyengült immunrendszerűek, és így ki vannak téve a korlátozott virulenciájú, nem gyakori kórokozók, például az E. gergoviae okozta invazív fertőzések kockázatának. A KPC megjelenése ezekben az opportunista kórokozókban további veszélyt jelent ezekre az immunhiányos gazdaszervezetekre. A fertőző izolátum ellen ható azonnali kezelés hiányában a Gram-negatív bakterémiában szenvedő neutropeniás betegek halálozási aránya magas (29). A neutropeniás betegek lázának empirikus kezelésére széles spektrumú β-laktámok, a KPC által inaktivált szerek javasoltak (30). Így a KPC-termelő organizmusok okozta bakteraemiában szenvedő neutropeniás betegeknél az aktív terápia megkezdéséig jellemzően hosszú idő telik el, és a halálozási arány közel 70% (31). A jelen jelentésben szereplő beteg empirikus amikacint kapott, amely in vitro aktivitást mutatott a fertőző izolátummal szemben. Ennek ellenére a bakterémia kialakulásától számított 4 napon belül szeptikus sokkban meghalt. Az aminoglikozidok monoterápiaként gyenge hatékonyságot mutatnak a Gram-negatív bakterémiában szenvedő neutropeniás betegeknél, és a KPC-E-vel szemben nem következetesen aktívak (5, 32).

Új stratégiákra van szükség a KPC-E által a neutropeniás betegekre jelentett új fenyegetés leküzdésére. Az olyan intézményekben, ahol a KPC-E endémiás, megfontolandó stratégia a KPC-E fertőzés nagy kockázatának kitett neutropeniás betegek – mint például a jelen jelentésben szereplő beteg – azonosítása, és a vértenyésztési eredményekre várva a szepszis megjelenésekor polymyxin hozzáadása az empirikus antimikrobiális kezelésükhöz. Azonban több adatra van szükség a KPC-E fertőzés kockázati tényezőiről ebben a populációban, mielőtt ez a stratégia sikeresen alkalmazható lenne. A KPC-E megjelenése a neutropeniás betegek körében rávilágít arra is, hogy szükség van jobb molekuláris diagnosztikára az ilyen és más multidrog-rezisztens kórokozók gyors azonosítása érdekében, valamint új, a KPC-E-vel szemben aktív antimikrobiális szerekre.