PulmCrit (EMCrit)

Belgyógyász rezidensként és tüdőgyógyász/kritikus ápoló ösztöndíjasként imádtam a fluorokinolonokat. Hatékonyak voltak, könnyen felírhatók, és 100%-os szájon át történő biológiai hasznosulásuk volt (közzététel: ajándékba kaptam egy pár Avelox traumás ollót abban az időben)(1). Az intenzív osztályon teljes munkaidőben végzett munka azonban arra kényszerített, hogy rájöjjek, hogy ezek a gyógyszerek nem is olyan csodálatosak a súlyos betegek számára.

1. ok: A növekvő rezisztencia korlátozza a fluorokinolonok monoterápiás alkalmazását szepszisben

A fluorokinolonok előnyei egyben Achilles-sarkuk is voltak (nem szándékos szóvicc). A fluorokinolonok az első helyen állnak a járóbeteg-rendelők által leggyakrabban felírt antibiotikumok között, amelyeket széles körben alkalmaznak a divertikulitisztől a nátháig mindenre (Douros 2015). Ez a siker táplálta az antibiotikum-rezisztencia gyors kialakulását (Asenio 2011):

Egykor a fluorokinolonokat monoterápiaként lehetett alkalmazni uroszepszisre. A ciprofloxacin plusz metronidazol (“Cipro-Flagyl”) hasi szepszis esetén volt használatos. A legtöbb antibiogram azonban ma már azt mutatja, hogy a fluorokinolonok csak az E. Coli (a leggyakoribb gram-negatív kórokozó; Rotschafer 2011) ~75%-át fedik le. Így a fluorokinolonokra már nem lehet támaszkodni a gram-negatív lefedettség tekintetében.

A fluorokinolonokkal mint elsődleges vagy egyedüli szerrel végzett empirikus terápiának rendkívül korlátozottnak kell lennie – Rotschafer 2011 Critical Care Clinics

2. indok: A fluorokinolonok a pseudomonas kettős lefedettségére használt béta-laktám antibiotikumokhoz képest kevéssé járulnak hozzá

Nagyon jó, talán nem használhatjuk a fluorokinolonokat monoterápiaként. De attól még kombinálhatjuk őket egy béta-laktámmal a pseudomonas kettős lefedésére, igaz? Tegyük fel például, hogy a piperacillin-tazobaktám a pseudomonas 90%-át, a ciprofloxacin pedig a pseudomonas 70%-át fedi le. Akkor a ciprofloxacin és a piperacillin-tazobaktám kombinációjának 97%-ot kellene lefednie!

Téves. Sajnos a piperacillin-tazobaktámmal szemben rezisztens baktériumok nem 70%-ban reagálnak ciprofloxacinra. Ezek gyakran multirezisztens organizmusok, így a ciprofloxacinnal szembeni érzékenységük sokkal alacsonyabb, talán ~20%. Így a ciprofloxacin hozzáadása a piperacillin-tazobaktámhoz nem növeli a lefedettségi arányt 90%-ról 97%-ra, hanem csak kis mértékben növeli azt (pl. 90%-ról 92%-ra).

A fluorokinolonokkal való kettős lefedettség tévedését tovább tárgyaló bejegyzés itt található. Idővel, ahogy a fluorokinolon-rezisztencia tovább növekszik, a kettős lefedettségből származó bármilyen marginális előny tovább csökken.

3. ok: A fluorokinolonok a multirezisztens baktériumok kialakulását idézik elő

A legtöbb antibiotikum önmagával szemben szelektálja a rezisztenciát (pl. a vancomycin szelektálja a vancomycin-rezisztens enterococcusokat). Ez nem meglepő. A fluorokinolonok azonban különös hajlamot mutatnak arra is, hogy más antibiotikumokkal szemben rezisztens baktériumokat hozzanak létre. A fluorokinolonok például MRSA-t, kiterjesztett spektrumú béta-laktamázt termelő gram-negatív bacilusokat és karbapenem-rezisztens enterobaktériumokat (CRE, egy széles körben rettegett “szuperbaktérium”) szelektálnak (Falagas 2007, Charbonneau 2006). Láttam már ilyet: egy közösségből felvett betegnél kiterjedt antibiotikumterápia után, beleértve a fluorokinolonokat is, CRE alakult ki egy olyan kórházban, amely korábban mentes volt a CRE-től.

A fluorokinolonok köztudottan előidézik a clostridium difficile fertőzést, és néhány járványt is nekik tulajdonítanak (Pepin 2005). A clostridium difficile rendkívül virulens NAP-1 törzsét kifejezetten a fluorokinolonok alkalmazásával hozták összefüggésbe (Vardakas 2012). A fluorokinolonok okozta clostridium difficile kockázata azonban alacsonyabb lehet, mint a klindamicin vagy a cefalosporinoké (Slimings 2014).

A mellékhatások, az antimikrobiális rezisztencia kialakulása és a potenciális kórokozók szelekciója miatt a kinolonok nem tűnnek alkalmasnak a kórházakban “munkalovag” antibiotikum-terápiaként való tartós alkalmazásra -Paiva 2015 Critical Care Medicine

4. indok:

Tradicionálisan a fluorokinonok alkalmazásának egyik fő mozgatórugója a “penicillinallergia” volt.” Például minden penicillinallergiás tüdőgyulladással felvett beteget automatikusan levofloxacinnal kezeltek. Az elmúlt néhány évben egyre inkább felismerték, hogy a penicillin és a harmadik vagy negyedik generációs cefalosporinok között kevés keresztreakció van (Campagna 2012). Ez gyakran megszünteti a fluorokinolon alkalmazásának indokoltságát.

5. ok: Delírium

A fluorokinolonokról régóta ismert, hogy delíriumot okozhatnak. Közvetlenül antagonizálják a gátló GABA-receptorokat és stimulálják az izgató NMDA-receptorokat, aktiválva az agyat. Ez álmatlanságot, izgatott delíriumot és görcsöket okozhat (Chowdhry 2015). Bár csak a betegek ~1%-ánál jelentették, ez nagyobb problémát jelenthet a kritikusan beteg betegek körében, akiknél nagy a delírium kockázata (Douros 2015).

6. ok: Új fekete dobozos figyelmeztetés a tartós neurológiai rendellenességekre

A fluorokinolonok ritkán tartós perifériás neuropátiával járó szindrómát okozhatnak, amely néha gyengeséggel és delíriummal jár (Cohen 2001). Ez hónapoktól évekig tartó gyengeséget okozhat. Az FDA nemrégiben fekete dobozos figyelmeztetést adott ki ezzel a szövődménnyel kapcsolatban, amely szerint:

A FDA megállapította, hogy a fluorokinolonokat csak olyan betegeknél szabad alkalmazni, akiknek nincs más kezelési lehetőségük akut bakteriális sinusitis, krónikus bronchitis akut exacerbációja és szövődménymentes húgyúti fertőzések esetén, mivel e súlyos mellékhatások kockázata ezeknél a betegeknél általában meghaladja az előnyöket. Egyes súlyos bakteriális fertőzések esetében a fluorokinolonok előnyei meghaladják a kockázatokat, és helyénvaló, hogy továbbra is rendelkezésre álljanak terápiás lehetőségként.

Ez különösen problematikus lehet az intenzív osztályon két okból:

1. Az intubált és szedált betegnél lehetetlen lenne azonnal diagnosztizálni a fluorokinolon-toxicitásban szenvedő beteget. Ez megakadályozná a gyors abbahagyást, ha toxicitás lépne fel.
2. A kritikusan beteg betegeknél fokozottan fennáll a kritikus betegségben kialakuló neuropátia kockázata, amely egy multifaktoriális folyamat, amely súlyos lehet. Lehetséges, hogy a fluorokinolonok által kiváltott neurotoxicitás ebben az összefüggésben problémásabb lehet.

Ez nem maradt észrevétlenül az orvosi műhibaügyvédek körében:

A fluorokinolonok azonban nem olyan rosszak

Az igazsághoz tartozik, hogy a fluorokinolonok általában nagyon hatékonyak, és a toxicitás ritkán fordul elő. Azokban a helyzetekben, amikor a fluorokinolonok a legjobb antibiotikum választás, mindenképpen ezeket kell használni. A fluorokinolonokkal szembeni kifogásom nem az, hogy gonoszak, hanem az, hogy az intenzív osztályon általában jobb alternatívák is léteznek. A fluorokinolonok hasznossága valószínűleg nagyobb a járóbetegek körében, akiknél a fenti megfontolások közül sok kevésbé releváns.

A fluorokinolonok általában nem túl hasznosak a kritikusan beteg betegek körében több okból sem:

1. A rezisztencia rontja a fluorokinolonok monoterápiaként való alkalmazását a szepszisben.
2. A fluorokinolonok nagyon keveset adnak hozzá a béta-laktámokhoz, így a fluorokinolonokkal való “kettős fedezés” hatástalanná válik.
3. A fluorokinolonok nevezetesek arról, hogy képesek a multirezisztens organizmusok és a clostridium difficile tenyésztésére.
4. A legtöbb “penicillinallergiás” beteg biztonságosan kezelhető harmadik vagy negyedik generációs cefalosporinnal, nem pedig fluorokinolonokkal.
5. A fluorokinolonok blokkolják a GABA-receptorokat és stimulálják az NMDA-receptorokat, ami delíriumot és görcsrohamot okozhat.
6. Az FDA nemrégiben dobozos figyelmeztetést adott ki, miszerint a fluorokinolonok tartós, legyengítő perifériás neuropátiát okozhatnak.

Bővebb információ:

• FDA Drug Safety Communication 7/26/2016
• Gram-negatívok kettős lefedése fluorokinolonokkal? (PulmCrit)

Jegyzetek

1. Ez több mint öt évvel ezelőtt történt. Jelenleg nincsenek összeférhetetlenségeim, és évek óta nem fogadtam el semmit a gyógyszergyártól.

Képhitelesítés:

• Author
• Recent Posts

Social Me

Josh a PulmCrit.org létrehozója. A Vermonti Egyetemen a tüdőgyógyászat és intenzív terápia docense.

Social Me