Metabolikus

A magas kockázati tényezőkkel rendelkező betegek különös figyelmet igényelnek, amikor ösztrogénterápiát fontolgatnak. Az ösztrogénterápia metabolikus ellenjavallatai közé tartozik a krónikusan károsodott májfunkció, az akut vaszkuláris trombózis (embóliával vagy anélkül) és a neurophthalmológiai érbetegség. Az ösztrogéneknek káros hatásai lehetnek egyes görcsrohamokban, familiáris hiperlipidémiában (magas trigliceridszint) és migrénes fejfájásban szenvedő betegeknél.

Pancreatitist és súlyos hipertrigliceridémiát válthat ki az orális ösztrogén adása emelkedett trigliceridszintű nőknél.147 A 250 és 750 mg/dl közötti trigliceridszintű nőknél az ösztrogént nagy körültekintéssel kell adni, és a nem orális adagolási módot kell előnyben részesíteni. A trigliceridválasz gyors, és 2-4 héten belül meg kell ismételni a szintet. Emelkedés esetén a hormonterápiát abba kell hagyni. A 750 mg/dl-nél magasabb szint az ösztrogénkezelés abszolút ellenjavallatát jelenti. Bár a PEPI vizsgálatban a normál tartományban lévő trigliceridszinteket a progesztinek nem befolyásolták, az ösztrogénre adott túlzott trigliceridválaszt a progesztin, különösen a 19-nortestoszteron családba tartozó progesztin tompíthatja, ezért az emelkedett trigliceridszintű nőknél a napi kombinált kezelési módot kell megfontolni.

A fiziológiai és epidemiológiai bizonyítékok arra utalnak, hogy az ösztrogén alkalmazása növeli az epehólyagbetegség kockázatát. A WHI-ban mind az E+P, mind a csak E csoportban magasabb volt az epehólyaggal kapcsolatos események összesített előfordulása (csak E esetében: HR 1,67, 95% CI 1,35-2,06; E + P esetében: HR 1,59, 95% CI 1,28-1,97).148 Az aktív hormonra randomizált nőknél a placebóhoz képest gyakoribb volt a cholecystitis, az cholelithiasis és az cholecystectomia; más epeúti betegségek nem voltak gyakoribbak. Az NHS és más megfigyeléses kohorszvizsgálatok azt jelzik, hogy az orális ösztrogénterápia az epehólyagbetegség 1,5-2,0-szoros megnövekedett kockázatával járhat.149, 150 Az epehólyag-eltávolítás kockázata a dózissal és az alkalmazás időtartamával nőtt, és a kezelés abbahagyása után 5 vagy több évig fennállt.

A vérkémiai vizsgálatok rutinszerű, rendszeres alkalmazása nem költséghatékony, elegendő az epeúti betegség tüneteinek és jeleinek megjelenésére irányuló gondos megfigyelés. Ez a potenciális probléma az orális terápiára korlátozódhat, mivel úgy tűnik, hogy az ösztrogén nem orális úton történő beadása nem növeli az epeúti koleszterin telítettségét (litogén válasz), ellentétben az orális kezeléssel.151

Fogyás

A sok középkorú egyénnél tapasztalható súlygyarapodás nagyrészt az életmód, különösen az étrendi bevitel és a testmozgás egyensúlyának eredménye. A menopauzában lévő nők súlygyarapodását nem feltétlenül a menopauzával járó hormonális változások okozzák.152 A nagy Rancho Bernardo prospektív kohorszvizsgálat és a randomizált PEPI klinikai vizsgálat azt jelzi, hogy a progesztinnel vagy anélkül végzett hormonkezelés nem jár együtt a testsúly növekedésével.153, 154 A PEPI vizsgálatban a hormonkezelt csoportok kevésbé híztak, mint a placebocsoport. A Study of Women’s Health Across the Nation (SWAN) multietnikus kohorszában a súlygyarapodás longitudinális értékelése azt mutatta, hogy az utolsó menstruációs időszak előtti hormonkezelés megkezdése a súlygyarapodás nagyobb valószínűségével járt együtt (OR 2,94, 95% CI 1,14-7,58), akárcsak a műtéti menopauza (OR 5.07, 95% CI 2,29-11,02).155 Az alacsony nemi hormon kötő globulin (SHBG) és a magas tesztoszteron vagy szabad androgén index összefüggésbe hozható a metabolikus szindrómával156 és az elhízás kockázatával; azonban a SWAN adatok újabb elemzése azt jelzi, hogy az elhízás megelőzi a hormonális változásokat.157

Azt javasolták, hogy az ösztrogén (progesztinnel vagy anélkül) megakadályozza a centrális testzsír növekedési tendenciáját az öregedéssel. Korlátozott bizonyíték van arra, hogy ez így van. A testzsírkompartment mérésének újabb technikáit alkalmazó vizsgálatok segíthetnek megoldani ezt a kérdést.

Vénás trombózis

Az ösztrogén farmakológiai dózisai (orális fogamzásgátlók) a vénás trombózis fokozott kockázatával járnak. Úgy tűnik, hogy a posztmenopauzában lévő nőknek progesztinnel és anélkül adott alacsonyabb dózisok hatása a dózistól, az adott pontos hormonkészítménytől és a beadás módjától függ. Tekintettel annak viszonylagos ritkaságára, a vénás tromboembólia (VTE) hormonhasználatnak való tulajdonítása csak nagy, randomizált, kontrollált vizsgálat keretében végezhető megbízhatóan. A WHI-ban az ösztrogén plusz progesztin alkalmazása a tüdőembólia 2,13-as (95% CI 1,39-3,25) kockázati arányát eredményezte.1 A WHI eredményei összességében összhangban vannak a Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) vizsgálat158 és az NHS) eredményeivel, amelyekben a tüdőembólia kockázata kétszeresére nőtt a jelenlegi hormonhasználók körében.159 A kockázat a hormonkezelés abbahagyását követő egy éven belül nem szignifikáns szintre csökken.4

A WHI csak ösztrogént tartalmazó ágában a tüdőembólia kockázata nem emelkedett szignifikánsan.2 Ez az eredmény arra utal, hogy a progesztin szerepet játszhat a tüdőembólia kockázatában. Másrészt a csak ösztrogént szedő nőknél a VTE-k összességében magasak maradtak, ami arra utal, hogy a korábbi méheltávolításon átesett nők olyan jellemzőkkel rendelkeznek, amelyek magasabb VTE-kockázatot jelentenek számukra, függetlenül attól, hogy ösztrogénnel kezelték-e őket. Ezért azokban az esetekben, ahol az ösztrogén önmagában is adható, a gyógyszerrel összefüggő VTE-vel kapcsolatos aggodalom minimálisra csökken, de mindig ösztönözni kell a felügyeletet e potenciálisan életveszélyes szövődmény tekintetében. A posztmenopauzális hormonhasználók nagy metaanalízisében a transzdermális ösztradiol nem növelte a VTE kockázatát, szemben az orális ösztrogénnel, amely a kockázat közel kétszeresével járt.22

Mi a végső üzenet a klinikusok és a betegek számára? A személyes VTE-kockázat alacsony, mivel az esemény gyakorisága alacsony (kb. 1/10 000-1/15 000). Ha a relatív kockázat megduplázódik, akkor a vénás tromboembólia előfordulása a hormonhasználat évében 5000 nőre vetítve körülbelül egy esetre nőne. A VTE 1%-os halálozási kockázattal jár, és a VTE háttérkockázata az életkorral nő. Bölcs dolog ragaszkodni a “lehető legkisebb dózis a lehető legrövidebb ideig” ajánláshoz, hogy minimalizáljuk a betegek kitettségét a hormonterápia e ritka, de potenciálisan halálos szövődményének. Másrészt a klinikusok csökkenthetik a kockázatot azzal, hogy hormonterápia szükségessége esetén előnyben részesítik a nem orális ösztradiol felírását.

Ha a beteg családjában előfordult vagy korábban már volt idiopátiás tromboembólia, indokolt a véralvadási rendszer mögöttes rendellenességének felkutatására irányuló kivizsgálás. A következő mérések javasoltak, és a kóros eredmények a prognózis és a profilaktikus kezelés tekintetében hematológussal való konzultációt igényelnek:

V. faktor Leiden mutáció
Antitrombin III
Protein C
Protein S
Activált protein C rezisztencia aránya
Activált parciális tromboplasztin idő
Antikardiolipin antitestek
Prothrombin gén
Homocisztein
Teljes vérkép

A visszerek nem jelentenek kockázati tényezőt, kivéve ha kiterjedtek, és az artériás trombózissal ellentétben a dohányzás nem kockázati tényezője a VTE-nek.

Ha a betegnek veleszületett hajlama van a VTE-re, vagy ha egyébként magas kockázatúnak tekinthető, a tüneti kezelés alternatív módszereit kell megfontolni. Azokban az esetekben, amikor a hormonok jelentik az egyetlen járható utat, a klinikus és a beteg hematológussal konzultálva megfontolhatja a hormonterápia és a krónikus antikoaguláció kombinációját.

Posztmenopauzális hormonhasználóknál a műtéti beavatkozásokat követő VTE-vel kapcsolatban nincsenek vizsgálatok. A megfelelő profilaktikus kezelés ajánlása nagyobb műtéten áteső hormonhasználóknál ésszerű, különösen, ha egyéb rizikófaktorok is fennállnak. Ha lehetséges, a betegeknek a műtét előtt néhány héttel abba kell hagyniuk a hormonkezelést.

Endometriumneoplasia

Az ösztrogén normális esetben elősegíti az endometrium mitotikus növekedését. A növekedés abnormális progresszióját egyszerű hyperplasián, komplex hyperplasián, atípián és korai karcinómán keresztül összefüggésbe hozták a folyamatosan vagy ciklikusan adagolt, nem opponált ösztrogén aktivitással.30 A nem opponált ösztrogénnel (0,625 mg konjugált ösztrogénnel vagy azzal egyenértékű anyaggal) végzett mindössze egyéves kezelés a hyperplasia 20%-os előfordulását eredményezi, nagyrészt egyszerű hyperplasiát; a 3 éves PEPI vizsgálatban a nem opponált ösztrogénnel kezelt nők 30%-ánál adenomatosus vagy atípusos hyperplasia alakult ki.31 A komplex hyperplasiás nők körülbelül 10%-ánál alakul ki nyílt rák, és a komplex hyperplasia az esetek 25-30%-ában az adenokarcinóma előszobája. Ha atípia van jelen, az esetek 20-25%-a egy éven belül karcinómává fejlődik.160

Nagyjából 40 eset-kontroll és kohorszvizsgálat becslése szerint az endometriumrák kockázata az ösztrogénterápiában részesülő (progesztagénnel nem kezelt) nőknél a normális, 1000 posztmenopauzában lévő nőre évi 1/évben jelentkező incidenciának mintegy 2-10-szeresére nő161, 162 A kockázat az ösztrogén dózisával és az expozíció időtartamával növekszik (10-15 éves használat esetén eléri a 10-szeres növekedést, és hosszú távú használat esetén talán 1:10-ből 1 előfordulási arányt), és az ösztrogén abbahagyása után akár 10 évig is fennáll. Bár az ösztrogénhasználattal összefüggő legtöbb endometriumrák alacsony fokú és stádiumú, és jobb túléléssel jár (valószínűleg a korábbi felismerés miatt), az invazív rák és a halálozás általános kockázata megnő. Az endometrium hiperplázia és a rák kockázatát nem csökkenti a nem opponált ösztrogén ciklikus módon történő adása (minden hónapban egy időszak kezelés nélkül).163

Egy rövid távú vizsgálat (2 év) szerint a szokásos standard ösztrogénadag felének (ebben az esetben 0,3 mg észterezett ösztrogén) alkalmazása nem járt az endometrium hiperplázia gyakoriságának növekedésével a placebocsoporthoz képest.164 Megtudtuk azonban, hogy az alacsony ösztrogénszintnek való hosszú távú kitettség kóros endometriumnövekedést idézhet elő, és véleményünk szerint az alacsonyabb dózisú ösztrogénterápia vagy évente endometriumvizsgálatot igényel, vagy progesztin hozzáadását a kezelési sémához. Ezt támasztja alá egy washingtoni eset-kontroll vizsgálat, amely 18 esetet és kilenc kontrollt tartalmazott, akik kizárólag csak 0,3 mg/nap nem opponált konjugált ösztrogént használtak.165 Ennek a fél dózisú ösztrogénnek a használata az endometriumrák ötszörösére emelkedett kockázatával járt együtt, és a több mint 8 évig tartó, jelenlegi használóknál elérte a 9,2-es relatív kockázatot. Bár az alanyok kis száma miatt korlátozott, a következtetés logikus és összhangban van azzal a felfogásunkkal, hogy az expozíció időtartama fontos az endometrium ösztrogénstimuláció bármely fokozott szintjéhez. A lehetséges kivételek közé tartozik az alacsony dózisú hüvelyi ösztradiolgyűrű (2 mg 90 napon keresztül adva; Estring) és a heti kétszer 10 µg-os hüvelyi tabletta (Vagifem).

A nem opponált ösztrogén kockázatai csökkenthetők vagy kiküszöbölhetők, ha a kezeléshez progesztagén hatóanyagot adnak. Míg az ösztrogén elősegíti az endometrium növekedését, a progesztinek gátolják a mitózist és elősegítik az endometrium mirigyek differenciálódását. Ez az ellenhatás a progesztin által aktivált számos sejtes jelátviteli útvonalon keresztül valósul meg. Ezek közé tartozik az ösztrogén sejtreceptorainak csökkenése és a célsejtek azon enzimeinek indukciója, amelyek az ösztradiolt egy kiválasztódó metabolitjává, ösztron-szulfáttá alakítják.

A progesztin ösztrogénnel szekvenciában történő adagolásának klinikai hatásáról szóló beszámolók között szerepel mind a hiperplázia visszafordítása, mind az endometriumrák csökkent előfordulása.166, 167, 167, 168, 169, 170 A progesztánsok védőhatásának a maximális hatás eléréséhez időre van szüksége. Emiatt a progesztinnek való havi expozíció időtartama kritikus jelentőségű. Míg az egyik standard módszer a progesztagén adását havi 10 napig tartalmazta, a legtöbben a 12 vagy 14 nap mellett érveltek. A minimális követelmény a legalább 10 napos havi expozíció.171, 172 Évente a nők körülbelül 2-3%-ánál alakul ki endometrium-hyperplasia, ha a progesztint havi 10 napnál rövidebb ideig adják. A folyamatos napi progeszterin alkalmazása jár az endometrium hiperplázia legalacsonyabb kockázatával.173 A progesztin alternatív, nem kellően tanulmányozott kezelési módjai közé tartozik a hüvelyi gél (Crinone), a mikronizált progeszteron kapszula hüvelyi alkalmazása, valamint a kevesebb mint havi progeszteronkúrák. Minden alternatív kezelésnek endometriális felügyeletet kell tartalmaznia, mivel bizonytalan a hosszú távú endometriális biztonságuk.

A progesztin legkisebb napi adagját, amely védi az endometriumot, nem állapították meg. Jelenleg a szekvenciális program 200 mg mikronizált progeszteront vagy 5 vagy 10 mg MPA-t, a kombinált napi módszer pedig 100 mg mikronizált progeszteront vagy 2,5 mg MPA-t használ. A 100 mg mikronizált progeszteronnal vagy 2,5 mg MPA-val összehasonlítható noretindron dózis 0,25 mg.34 Bár a progeszteronok alacsonyabb dózisai hatékonyak a célszöveti válaszok elérésében (például az ösztrogénreceptorok nukleáris koncentrációjának csökkentése), az endometrium szövettani jellemzőire gyakorolt hosszú távú hatásuk nem bizonyított. A dózis kérdése klinikai jelentőségű kérdés, mivel úgy tűnik, hogy a kombinált E+P kezelés olyan további kockázatokat hordoz a nők számára, amelyek a csak E-t tartalmazó kezeléseknél nem jelentkeznek.1, 2 Továbbá, mivel a progesztin szükségessége kizárólag az endometrium védelmére irányul, kívánatos a szisztémás progesztin expozíció minimalizálása.

Mivel a progesztin védőhatása jelentős és kiszámítható, nem bölcs elvárás, hogy ösztrogén-progesztin terápiában részesülő betegeknél nem alakul ki endometriumrák. A betegek megfelelő ellenőrzése nem hagyható figyelmen kívül. Bár a rutinszerű vizsgálatok nem költséghatékonyak, a beteg klinikai megjelenése által irányított beavatkozások körültekintőek és szükségesek. Azoknál a nőknél, akik korábban nem részesültek hormonterápiában, a kezelés első 6 hónapjában gyakori a szabálytalan vérzés vagy vérzéses vérzés. Ezt követően a folyamatos progeszterinterápiában részesülő nők túlnyomó többsége amenorrhoeás lesz, és a szekvenciális progeszterápiában részesülő nők többségének kiszámítható, havi vérzése van. A kialakult vérzési mintázatban bekövetkező változások aggodalomra adnak okot, és klinikai választ kell kiváltaniuk, például ultrahangvizsgálatot vagy endometrium mintavételt.

Petefészekrák

A WHI-ban a csak ösztrogénnel végzett hormonterápia, de az E+P terápia nem járt együtt a petefészekrák fokozott kockázatával.174 Más epidemiológiai adatok az időtartamfüggő összefüggést támasztják alá, a relatív kockázat körülbelül 1,5 és 2,0 között mozog.175, 176, 177 Más eset-kontroll vizsgálatok nem figyeltek meg összefüggést,178 és a műtét utáni prognózis retrospektív elemzése nem jelzett káros hatást a petefészekrák tekintetében azoknál a betegeknél, akik a diagnózist követően posztmenopauzális hormonterápiában részesültek.179

Méhnyakrák

A posztmenopauzális hormonterápia és a méhnyakrák közötti összefüggést nem vizsgálták széles körben. Egy kohorszvizsgálat és egy eset-kontroll vizsgálat bizonyítékai arra utalnak, hogy az ösztrogén posztmenopauza utáni használata nem növeli a méhnyakrák kockázatát.180, 181 Valóban, ezek a vizsgálatok védelmet figyeltek meg a méhnyakrákkal szemben az ösztrogént használóknál, de ez tükrözheti a kimutatási torzítást (több vizsgálat és Pap-kenet az ösztrogént használóknál). Egy 120, I. és II. stádiumú méhnyakrák miatt kezelt nő nyomon követéséről szóló jelentésben nem észlelték a hormonterápia káros hatását a túlélésre vagy a kiújulásra.182

Kolorectális rák

Sok kohorsz- és eset-kontroll vizsgálat számolt be a kolorektális rák jelentősen csökkent kockázatáról az MHT korábbi és jelenlegi használói esetében,183, 184, 185, 186, 187 azonban lehetséges, hogy az MHT-t felírt nők a kiinduláskor egészségesebbek voltak. Az MHT vastagbélrákra gyakorolt hatását értékelő randomizált, kontrollált vizsgálatok nem mutattak ki ilyen látványos előnyöket.

A WHI kezdetben a kolorektális rák szignifikánsan alacsonyabb előfordulását találta az E+P karban lévő nők körében (RR 0,62, 95% CI 0,43-0,89), azonban ez a különbség már nem volt statisztikailag szignifikáns a vizsgálat befejezése utáni 2,4 éves átlagos követéskor (RR 0,75, 95% CI 0.57-1,00).4 Megjegyzendő, hogy az E+P-t kapó nőknél, akiknél vastagbélrák alakult ki, nagyobb volt a pozitív nyirokcsomók száma (átlag ±SD, 3,2 ± 4,1 vs. 0,8 ± 1,7; p = 0,002), és nagyobb valószínűséggel volt regionális vagy áttétes betegségük (76,2% vs. 48,5%; p = 0,004), mint a placebót kapóknál.188

A Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS II) követéses vizsgálatának adatai szintén nem támasztották alá az E+P szignifikáns előnyét a vastagbélrák előfordulása tekintetében, 6,8 éves átlagos követési idő után (relatív HR 0,81, 95% CI 0,46-1,45).189 Öt további kettős vak, randomizált, kontrollált vizsgálat nem talált jelentős kockázatcsökkenést a vastagbélrákban legalább 1 éves MHT-használat mellett.190

Mivel a legnagyobb randomizált vizsgálat, amely ezzel a kérdéssel foglalkozott, kockázatcsökkenést talált, ésszerű feltételezni, hogy a kombinált E+P hormonterápia csökkenti a vastagbélrák új eseteit; azonban a hatások rövid életűek és nem maradnak fenn a hormonok abbahagyása után. Az MHT alkalmazása a vastagbélrák kockázatának csökkentésére nem ajánlott.191

Malignus melanoma

Az exogén hormonok és a bőr rosszindulatú melanoma közötti kapcsolat lehetőségével számos megfigyeléses vizsgálat foglalkozott. Csak néhány vizsgálat talált statisztikailag szignifikáns összefüggést az MHT és a rosszindulatú melanoma között.180, 192, 193 Mások az exogén ösztrogén használatával összefüggő rosszindulatú melanoma kockázatának enyhe növekedéséről számoltak be, de egyik sem mutatott ki statisztikai szignifikanciát194, 195, 196 Az 1977 és 2009 között közzétett 36 megfigyelési tanulmány adatait kombinálva, amelyek 5626 melanoma esetet tartalmaztak, Gandini és munkatársai nem találtak megnövekedett melanoma kockázatot az orális fogamzásgátlók (RR 1,04, 95% CI 0,92-1,18) vagy az MHT (RR 1,16, 95% CI 0,93-1,44) használatával.197 A WHI randomizált placebo kontrollált vizsgálat poszt hoc elemzése tovább erősíti az MHT és a melanoma közötti kapcsolat hiányát (HR 0,92, 95% CI 0,61-1,37)198 , és a melanoma kiújulását MHT mellett értékelő tanulmány azt sugallja, hogy az exogén hormonok biztonságosak még a melanomás nők esetében is.199

Mellrák

A mellrák a második leggyakoribb rosszindulatú daganatos betegség, amely a nőket érinti, és a második leggyakoribb rákos halálozási ok a nők körében az USA-ban. A becslések szerint 2011-ben több mint 230 000 új invazív rákos megbetegedés és 39 500 haláleset történt.200 Az emlőrákról ismert, hogy hormonálisan befolyásolt, és számos tanulmányt végeztek az exogén hormonok emlőrák előfordulására gyakorolt hatásának értékelésére. A posztmenopauzális hormonhasználat és az emlőrák közötti kapcsolatot értékelő nagyobb tanulmányok közül néhányat itt tárgyalunk.

A brit Million Women Study (MWS), a California Teachers Study (CTS), a Nurses’ Health Study (NHS) és a WHI, mind az emlőrák és az MHT közötti kapcsolatról számoltak be a jelenlegi, de nem a korábbi MHT-használók esetében. A jelenlegi és a korábbi használathoz kapcsolódó kockázati különbségeken túlmenően ezekben a vizsgálatokban következetesen beszámoltak a csak ösztrogén és az E+P készítmények közötti különbségekről is, ahol az E+P kockázatot jelent, míg a csak ösztrogénnel végzett kezelések kisebb kockázatot jelentenek, vagy nem jelentenek kockázatot. Ezért ezeket a kezeléseket külön tárgyaljuk.

Csupán ösztrogén

Több kohorszvizsgálat is összefüggést mutatott ki az MHT kizárólag ösztrogén tartalmú készítményei és az emlőrák között. Az NHS-ben, egy 28 835 méheltávolításon átesett, posztmenopauzában lévő nő prospektív kohorszvizsgálatában az emlőrák kockázata a 20 éves vagy annál hosszabb használati idővel rendelkező jelenlegi felhasználók körében megnövekedett (RR 1,42, 95% CI 1,13-1,77). A kockázat a használat időtartamának növekedésével nőtt; a relatív kockázat növekedése azonban csak 20 éves vagy annál hosszabb időtartam esetén vált statisztikailag szignifikánssá. Az ösztrogénreceptor (ER) és progeszteronreceptor (PR) pozitív emlőrákban szenvedő nők körében az emlőrák kockázata az MHT alkalmazása esetén 15-15,9 éves használati időnél korábban nőtt (RR 1,48, 95% CI 1,05-2,07).201

A CTS prospektív kohorszban szereplő 56 867 perimenopauzában és posztmenopauzában lévő kaliforniai nő körében a mellrák kockázata szignifikánsan megnőtt a csak ösztrogént tartalmazó MHT-t jelenleg használók körében 9,8 év átlagos követési idő után (korrigált RR 1,33, 95% CI 1,17-1,51). Ez a szignifikánsan megnövekedett kockázat még az 5 évnél rövidebb ideig tartó jelenlegi felhasználók esetében is megfigyelhető volt (RR 1,23, 95% CI 1,02-1,49) a soha nem használókhoz képest. Az emlőrákkal diagnosztizált nők közül azoknál, akik jelenleg csak E-only MHT-t használnak, megnőtt az ER- és PR-pozitív emlőrák kockázata.202

A MWS, egy prospektív kohorszvizsgálat 1 084 110 brit nő bevonásával, az emlőrák előfordulásának növekedését találta a csak ösztrogént tartalmazó MHT-t jelenleg használók körében (RR 1,30, 95% CI 1,21-1,40). A használat időtartama szerint értékelve ez a megnövekedett kockázat 1-4 éves használat esetén vált statisztikailag szignifikánssá, és a használat hosszabb időtartamával fokozatosan nőtt. Az alkalmazott ösztrogén típusával (lóösztrogén vagy ösztradiol) kapcsolatban nem volt eltérés a kockázatban.203

Ezekkel a kohorszvizsgálatokkal ellentétben a WHI randomizált, placebo-kontrollált vizsgálatban nem találtak szignifikáns csökkenést az emlőrákban a csak ösztrogént tartalmazó MHT-t szedő nők körében.204 Ez a kockázatcsökkenés 10,7 év átlagos követési idő után vált statisztikailag szignifikánssá, HR 0,77 (95% CI 0,62-0,95).205 A WHI és a kohorszvizsgálatok közötti eltérés egyik lehetséges oka az ösztrogénterápia megkezdésének időzítése lehet a menopauza kezdetéhez képest. Korcsoportonként értékelve azonban a WHI-ban részt vevő nők nem különböztek a kizárólag ösztrogénterápia mellett észlelt kockázatcsökkenés tekintetében. Bár látszólag ellentmondásosnak tűnik, a WHI eredményei arra utalnak, hogy az emlőrák kockázatát tartósan csökkenti az ösztrogén kizárólagos alkalmazása. Fontos felismerni, hogy az emlőrákos esetek száma összességében magasabb volt azoknál a nőknél, akiket randomizáltak a vizsgálat csak E-t tartalmazó ágába – mindannyian, akiknek korábban már volt méheltávolításuk. Ezért nem helyénvaló ezeket az eredményeket extrapolálni a méhvel rendelkező nőkre.

Bár a WHI nem talált megnövekedett mellrákkockázatot a csak ösztrogént tartalmazó MHT-t kapó nők körében, az NHS, a CTS és az MWS eredményeit jelenleg nem szabad teljesen figyelmen kívül hagyni.

Ösztrogén és progesztin

A WHI E+P karját részben azért állították le a befejezés előtt, mert az E+P MHT-t kapó nők körében megnövekedett az emlőrák kockázata. Ebbe a vizsgálatba 16 608 posztmenopauzában lévő nőt vontak be, akiket évente mammográfiával és klinikai emlővizsgálattal követtek nyomon. Az átlagosan 5,6 éves (maximum 8,6 év) követési idő után a teljes emlőrák és az invazív emlőrák előfordulása megnövekedett az E+P alkalmazása esetén a placebóhoz képest (HR 1,24, 95% CI 1,02-1,50, illetve HR 1,24, 95% CI 1,01-1,54). A kockázat növekedése 4 év MHT után volt nyilvánvaló azoknál a nőknél, akik a felvétel előtt nem alkalmaztak MHT-t, és 3 év után azoknál a nőknél, akik korábban alkalmaztak MHT-t,206 ami az MHT-nak az emlőrák kockázatára gyakorolt lehetséges kumulatív hatására utal. A WHI E+P ágában részt vevő 15 730 nő nyomon követése azt mutatta, hogy az emlőrák előfordulásának növekedése a beavatkozási szakasz befejezése után már nem volt statisztikailag szignifikáns, ami arra utal, hogy a kockázat az MHT abbahagyása után a kiindulási szintre csökkenthető4. A WHI randomizált klinikai vizsgálat E+P karának és a WHI megfigyelési kohorszának elemzése is alátámasztotta a kockázat csökkenését az MHT abbahagyása után, mivel a kockázat kevesebb mint 2 év alatt nem szignifikáns szintre csökkent.206

A MWS szintén az emlőrák megnövekedett előfordulását találta az E+P MHT-t jelenleg használók körében, 2,00 (95% CI 1,88-2,12) RR értékkel. Ez a kockázat a hormonhasználat időtartamának növekedésével nőtt, és nem különbözött jelentősen a progesztin folyamatos vagy szekvenciális használata szerint.203

A mellrák kockázata az E+P MHT-t jelenleg használók körében 1,69 (95% CI 1,50-1,90) RR értékkel nőtt a CTS-ben részt vevő nők körében. Ez a növekedés a progesztin szekvenciális vagy folyamatos adásától függetlenül tartósan fennállt, és a használat időtartamának növekedésével fokozódott. A legnagyobb mellrákkockázat az E+P MHT-t jelenleg használók körében volt megfigyelhető, akik 15 évig vagy annál hosszabb ideig folyamatosan szedtek progesztint (RR 1,92, 95% CI 1,29-2,86). Az E+P MHT-t jelenleg használóknál az ER/PR pozitív emlőrák kockázata is megnövekedett.202 Megjegyzendő, hogy az E vagy E+P MHT-t korábban használóknál nem volt szignifikánsan megnövekedett az emlőrák kockázata, ami tovább erősíti a WHI megállapításait a kockázat csökkenéséről az MHT abbahagyása után.

Ezek a vizsgálatok együttesen alátámasztják, hogy az E+P MHT jelenlegi használata esetén megnő az emlőrák kockázata, a használat időtartamával tovább nő a kockázat, és az MHT befejezését követően viszonylag gyorsan csökken a kockázat.

A terápia időzítése a menopauzához viszonyítva

A WHI randomizált, kontrollált vizsgálat egyik kritikája, hogy a csak ösztrogént tartalmazó karban a nők 90%-a, az E+P karban pedig a nők 83%-a több mint 5 évvel volt túl az utolsó menstruáción az MHT-ra történő randomizálás idején. Különböző szerzők vizsgálták az MHT megkezdésének idejével kapcsolatos kockázati eltéréseket a menopauza kezdetéhez képest. A WHI intervenciós és megfigyelési vizsgálat adatainak elemzése a menopauzát követő 5 éven belül MHT-t kezdő nők esetében több invazív emlőrákot találtak azoknál a nőknél, akik a menopauza kezdetétől számított kevesebb mint 5 éven belül kezdték meg az MHT-t, mind a csak ösztrogént tartalmazó, mind az E+P karban. Az emlőrák előfordulásának növekedése a placebóhoz képest szignifikáns volt az E+P karban, de csak azok körében, akik a menopauzától számított kevesebb mint 5 éven belül kezdték meg az MHT-t, függetlenül attól, hogy a randomizációt megelőzően alkalmaztak-e MHT-t (HR 1,77, 95% CI 1,07-2,93 a korábbi MHT-használat nélküli nők esetében és HR 2,06, 95% CI 1,30-3,27 a korábbi MHT-használattal rendelkezők esetében).207

A menopauza és az MHT megkezdése közötti időt és az emlőrák kockázatát értékelő MWS elemzés hasonló eredményeket talált. A csak ösztrogént tartalmazó MHT-t jelenleg használók körében nem volt szignifikáns növekedés az emlőrák kockázatában, ha a használat a menopauza után 5 vagy több évvel kezdődött (RR 1,05, 95% CI 0,89-1,24), azonban ha a használat a menopauza után kevesebb mint 5 évvel kezdődött, a kockázat megnőtt a nem használókhoz képest (RR 1,43, 95% CI 1,35-1,70). Az E+P készítmények jelenlegi használói körében a kockázat szintén megnövekedett: RR 1,53 (95% CI 1,38-1,70) a menopauzától számított 5 vagy több év múlva kezdődött, és 2,04 (95% CI 1,95-2,14) a menopauzától számított kevesebb mint 5 év múlva kezdődött.208

Az E3N vizsgálatban, egy 98 995 francia nőből álló prospektív kohorszban, az E+P MHT-t újabban használóknál, akik a menopauzától számított 3 éven belül kezdték az MHT-t, 1,61 relatív kockázata volt az emlőráknak (95% CI 1,43-1,81), míg azoknál, akik a menopauzától számított több mint 3 éven belül kezdték, 1,35 relatív kockázat (95% CI 1,13-1,63) volt a soha nem használóknál.209

Mindezek a vizsgálatok arra utalnak, hogy az MHT korai megkezdése káros lehet az emlőrák kockázatát illetően. Az ösztrogén az emlőrák növekedésének ismert serkentője, és az ER-pozitív daganatok esetében az antiösztrogén terápiák ma már standard kezelésnek számítanak. Az ösztrogén és az emlőrák közötti kapcsolat azonban összetett. Az ösztrogén növekedést elősegítő hatásai mellett apoptotikus trigger is az antihormonrezisztenciát mutató emlőráksejtek számára.210 Az elmélet szerint az emlőráksejtek ösztrogénre adott válasza annak a hormonális környezetnek a függvényében változik, amelyben növekednek. Alacsony ösztrogénszintű környezetben (azaz posztmenopauzában vagy antihormon kezelésben) a tumorsejtek fogékonnyá válnak az ösztrogén indukálta apoptózisra. Ez és az ösztrogén egyéb tulajdonságai magyarázhatják az emlőrák csökkenését, amelyet a WHI intervenciós vizsgálatban kizárólag ösztrogént tartalmazó MHT-t kapó posztmenopauzában lévő nőknél tapasztaltak.

A MHT szedése alatt emlőrákot kialakító nők daganatjellemzői/prognózisa

Néhány megfigyeléses vizsgálat kedvezőbb emlőrák-hisztológiát (lobuláris és tubuláris tumorok)211, 212, 213 talált az MHT-t használók körében, míg mások megfigyelték, hogy az MHT-val összefüggő emlőrákok kisebbek és kevesebb pozitív nyirokcsomóval rendelkeznek214 , ami kedvezőbb prognózisra utal. Ez azonban nincs összhangban a WHI eredményeivel.

A WHI E+P ágának másodlagos elemzése nem talált különbséget az emlőrák típusában, szövettanában vagy fokozatában az MHT- és a placebocsoportok között. Az MHT-ra randomizált nőknél azonban az invazív emlőrákok nagyobbak, nagyobb valószínűséggel csomópozitívak és előrehaladottabb stádiumúak voltak a placebót kapó nőkhöz képest. Az ER/PR pozitív vagy ER/PR negatív emlőrákok számában nem volt különbség az E+P és a placebocsoportok között. Az E+P-re randomizált nők között az E+P-t kapó nőknél magasabb volt az orvosi értékelést igénylő rendellenes ultrahanggal rendelkező nők aránya is, mint a placebót kapó nőknél, mindössze 1 év MHT-használat után.215 Ezek az eredmények nem támasztják alá azt a gyakran hangoztatott elképzelést, hogy az MHT szedése alatt kialakult emlőrák kevésbé agresszív betegség. Az E+P alkalmazása ronthatja a rosszindulatú daganat mammográfiás kimutatásának képességét is, ami a rák későbbi stádiumát eredményezi a diagnózis felállításakor.

MHT alkalmazása emlőrákos nőknél

Egyes megfigyeléses vizsgálatok nem mutatták ki az emlőrák kiújulásának megnövekedett kockázatát a korábbi emlőrákos anamnézissel rendelkező jelenlegi MHT-használók körében.216, 217 A fent tárgyalt eredmények alapján azonban fenn kell tartani az emlőrák túlélőinél az MHT biztonságosságával kapcsolatos aggodalmakat. Csak két randomizált tanulmányt publikáltak az emlőrák kiújulásának kockázatáról az MHT alkalmazásával kapcsolatban: a Hormonal Replacement Therapy after Breast Cancer-Is It Safe? (HABITS) vizsgálat és a stockholmi randomizált vizsgálat.

A HABITS-vizsgálat és a stockholmi vizsgálat egyaránt svéd tanulmány, amelyek toborzása 1997-ben kezdődött. A két vizsgálat lassú toborzása miatt 2002-ben közös adatmegfigyelési és biztonsági bizottságot (DMSC) hoztak létre, amely közös időközi biztonsági elemzéseket és végső adatelemzést tervez. Az összevont adatok 2003 októberében végzett időközi biztonsági elemzése megállapította, hogy az emlőrák kiújulásának kombinált kockázati aránya (HR) MHT mellett elfogadhatatlanul magas, 1,8 (95% CI 1,03-3,1). A vizsgálatok között azonban jelentős heterogenitás mutatkozott: a HABITS vizsgálat 3,3 (95% CI 1,5-7,4), a stockholmi vizsgálat pedig 0,82 (95% CI 0,35-1,9) nem szignifikáns HR-t jelzett.218 Ezt követően mindkét vizsgálatot befejezés előtt lezárták. A két vizsgálat egymásnak ellentmondó eredményei miatt itt közelebbről tárgyaljuk őket.

A HABITS vizsgálat egy prospektív, randomizált, nyílt, nem alsóbbrendűségi vizsgálat volt, amelyben 447 korai stádiumú emlőrákos nőt randomizáltak MHT vagy a legjobb, hormon nélküli tüneti kezelésre. Minden nő 0-2 stádiumú betegségben szenvedett, kevesebb mint négy pozitív hónalji nyirokcsomóval. Az MHT-kezelés a kezelőorvosuk belátása szerint történt, de a legtöbb ép méhvel rendelkező nő az ösztradiol-hemihidrát és a noretiszteron-acetát szekvenciális vagy folyamatos kombinált kezelését kapta; azok, akiknél méheltávolítást végeztek, csak ösztradiolt kaptak. A terápiát 2 évig kellett folytatni; a nőket 3 évig évente kétszer, majd évente, összesen legalább 5 évig mellrákszakorvos követte a betegség kiújulása miatt. A mammográfiás vizsgálatokat 18-24 hónapos célintervallumban végezték.

A HT-karban és a nem HT-karban lévő nők kiindulási jellemzői hasonlóak voltak, azzal a kivétellel, hogy a HT-karban több volt a receptorpozitív emlőrákos nő (62,3% vs. 54,5%). A HT-karban a nőknél még az eredeti emlőrák diagnózisa előtti HT-használat, a tamoxifen alkalmazása és a hormonreceptor-státusz figyelembevétele után is megnőtt az új emlőrákos események aránya (HR 2,2, 95% CI 1,0-5,1). A HT-karban a kiújulást tapasztalt összes nő HT-nak volt kitéve; a nem HT-karban öt nő, akiknél kiújult a betegség, szintén HT-nak volt kitéve a véletlenszerű hozzárendelést követően. A két kar között nem volt különbség a távoli áttétektől mentes túlélésben vagy a teljes halálozásban.219

A stockholmi vizsgálatban 378 posztmenopauzában lévő, kezelt emlőrákos nőt randomizáltak, akik 5 éven keresztül HT-t vagy nem HT-t kaptak. A randomizációt a tamoxifen alkalmazása, a HT típusa és az elsődleges diagnózis óta eltelt idő (kevesebb mint 2 év vs. több mint 2 év) szerint rétegezték. A HT-ra randomizáltak esetében az 55 év alatti nők 21 napig ösztradiollal kombinált ciklikus terápiát kaptak, amelyhez az utolsó 10 napot medroxi-progeszteron-acetát adta, majd 7 hormonmentes nap következett, míg az 55 éves vagy idősebb nők “hosszú ciklusú” kezelést kaptak, amely 84 napig ösztradiolból, az utolsó 14 napot medroxi-progeszteron-acetátból állt, majd 7 nap kezelés nélküli nap következett. A méh nélküli nők folyamatosan ösztradiol-valerátot kaptak. A nőket az elsődleges diagnózist követő első 5 évben évente kétszer, majd a következő 5 évben évente követték nyomon. Mammográfiát évente végeztek.

A két csoport kiindulási jellemzői hasonlóak voltak. A kontrollcsoportba tartozó nők 10%-a szedett valamilyen HT-t a randomizálás után. A 10,8 éves medián követési idő alatt az emlőrák kiújulásának vagy halálozásának HR értéke a HR-csoportban a nem-HR-csoporthoz képest nem szignifikánsan megnövekedett, 1,3 volt (95% CI 0,9-1,9). Amikor azonban kifejezetten a kontralaterális emlőrákot elemezték, a HT esetében szignifikánsan megnövekedett kockázatot figyeltek meg: a HT-t használók körében 14 (az összes 23 kiújulásból), míg a nem használók körében 4 (az összes 27 kiújulásból) (HR 3,6, 95% CI 1,2-10,9);220 ez a kockázati arány nagyon közel áll a HABITS-vizsgálatéhoz. Az összesen 18 kontralaterális emlőrákos esetből 11-et az egyidejűleg tamoxifent szedő nőknél diagnosztizáltak, és nyolc (hét a HT-csoportban) az elsődleges tumortól eltérő szövettanú volt. Ehhez képest a HABITS-vizsgálat HT-karában a 26 kiújuló emlőrákból ötöt a kontralaterális emlőben találtak.218 Szintén figyelemre méltó, hogy a stockholmi vizsgálatban azoknál a nőknél, akiknél a randomizálás előtt kevesebb mint 2 évvel diagnosztizáltak emlőrákot, megnőtt a kontralaterális emlőrák kockázata (HR 4,8, 95% CI 1,0-22).220 A kontralaterális emlőrák előfordulása figyelemre méltó, és új elsődleges emlőrák előfordulását vagy a nem exkuzált multifokális elsődleges betegség növekedését jelentheti. A HABITS vizsgálathoz hasonlóan a stockholmi vizsgálatban sem volt különbség a halálozásban a HT és a nem HT csoport között.220

A HABITS vizsgálat és a stockholmi vizsgálat látszólag ellentmondásos eredményei a véletlen művei lehetnek, azonban több szerző is felvetette, hogy a betegpopulációk, az elsődleges és másodlagos végpontok és a beavatkozások közötti különbségek magyarázhatják az eltérő eredményeket. A stockholmi vizsgálat a progesztin expozíció minimalizálására összpontosított. A stockholmi vizsgálatban a progesztin expozíció csökkentése magyarázhatja a HT és az emlőrák kiújulása közötti összefüggés hiányát. Ezenkívül a HABITS vizsgálatban nagyobb volt a pozitív nyirokcsomókkal rendelkező nők aránya (26% vs. 16%), és kevesebb nőt kezeltek egyidejűleg tamoxifennel (21% vs. 52%).221

Egy nemrégiben készült, 20 vizsgálatot – köztük a HABITS és a stockholmi vizsgálatot – tartalmazó szisztematikus áttekintés arra a következtetésre jutott, hogy a rendelkezésre álló adatok nem elegendőek a HT emlőrák kiújulására gyakorolt káros hatásának kizárásához.222 Az a lehetőség, hogy a progesztin expozíciót minimalizáló kezelések csökkenthetik a kiújulás kockázatát MHT esetén, valamint a rák diagnózisa és az MHT megkezdése közötti idő hosszának hatása az emlőrák kiújulására különösen két olyan terület, amely további értékelést igényel.

A fenti szakaszokban tárgyalt, az emlőrákkal és az MHT-val kapcsolatos adatok áttekintése néhány általános következtetést eredményezhet. Az E+P MHT növeli az emlőrák kockázatát a jelenlegi felhasználóknál, a kockázat növekedése a használat időtartamának növekedésével, és a kockázat viszonylag gyorsan csökken a kiindulási szintre a használat abbahagyása után. A megfigyelési adatok arra utalnak, hogy a csak E-only MHT növelheti a kockázatot a jelenlegi felhasználóknál, azonban a legnagyobb randomizált, kontrollált vizsgálat a jelenlegi felhasználók körében kockázatcsökkenést állapított meg. Azoknál a nőknél, akik röviddel a menopauza kezdete után kezdik az MHT-t, nagyobb az emlőrák kockázata, mint azoknál, akik évekkel a menopauza után kezdik, ami megmagyarázhatja a WHI csak E-t használó ágában tapasztalt ellentmondásos adatokat a megfigyeléses vizsgálatokhoz képest. Bár a megfigyeléses vizsgálatok az emlőrák kedvezőbb jellemzőit találták az MHT-t használóknál, a WHI rosszabb prognózist mutatott ki azon MHT-t szedő nők esetében, akiknél emlőrák alakult ki. Az MHT alkalmazása olyan nőknél, akiknek a kórtörténetében emlőrák szerepel, még mindig ellentmondásos, de a progesztin expozíciót minimalizáló kezelési sémák a többinél kisebb kiújulási kockázatot jelenthetnek.

Endometriumrák, endometrioid tumorok és endometriózis

Az MHT biztonságosságának kérdése az endometriumrákos nőknél még mindig nem kapott megfelelő választ. A korai stádiumú endometrium adenokarcinóma kezelését követő MHT-t vizsgáló retrospektív vizsgálatok nem mutatták ki a kiújulás vagy a rákhoz kapcsolódó halálozás növekedését.223, 224, 225 Azonban továbbra is fennáll az az aggodalom, hogy az MHT stimulálhatja a maradék rákos sejteket. A Gynecologic Oncology Group (GOG) egy prospektív, randomizált, placebo-kontrollált vizsgálattal próbált véglegesebb választ adni erre a kérdésre, azonban a betegek toborzása jelentősen csökkent a kezdeti WHI-eredmények nyilvánosságra kerülése után, és a vizsgálatot idő előtt befejezték. Az I. vagy II. stádiumú endometriumrákban szenvedő, műtéti kezelésen átesett, MHT indikációval rendelkező nőket randomizálták, hogy 3 éven keresztül csak ösztrogént vagy placebót kapjanak. Összesen 618 nőt randomizáltak mindkét ágba, és a medián követési idő 35,7 hónap volt. Összesen a placebo-karban a nők 1,3%-ánál, az ösztrogén-karban a nők 1,5%-ánál jelentkezett a betegség kiújulása (RR 1,27, 80% CI 0,92-1,77), míg 0,6%, illetve 0,8% halt bele endometriumrákjába.226 Bár ez a vizsgálat nem talált statisztikailag szignifikáns különbséget a betegség kiújulásában az MHT mellett, a minta mérete jelentősen elmaradt a célul kitűzött 2108 betegétől.

Noha hiányzik egy jól támogatott, randomizált, kontrollált vizsgálat, a meglévő adatok arra utalnak, hogy a korai stádiumú endometriumrákban szenvedő nőknél az MHT nem növeli a kiújulás kockázatát. Keveset tudunk az előrehaladottabb betegségben szenvedő betegek kockázatáról. Ha a nagy kockázatú daganat ösztrogén- és progeszteronreceptor-negatív, ésszerűnek tűnik az azonnali hormonterápia engedélyezése, ha a tünetek súlyosak és nem kontrollálhatók nem hormonális alternatívákkal. Mivel az endometriumrák látens időszaka viszonylag rövid, a kiújulásra utaló jelek nélküli időszak (5 év) növelné az ösztrogénprogram biztonságának valószínűségét. Az ösztrogén-progesztin kombináció ajánlott, tekintettel a progesztagén potenciális védőhatására. Hasonló megközelítésnek van értelme a korábban a petefészek endometrioid daganata miatt kezelt betegek esetében. Tekintettel arra, hogy a kismedencei endometriózisban szenvedő, nem opponált ösztrogénnel kezelt betegeknél adenokarcinómáról számoltak be, kombinált ösztrogén-progesztin program javasolt az endometriózisban szenvedő, MHT-t igénylő betegeknél is.227, 228

.