Bevezetés

A peszticidek széles körű használata és a közegészségre gyakorolt lehetséges hatásai miatt egyre nagyobb az aggodalom. A peszticidek abban különböznek más kémiai anyagoktól, hogy mérgező vegyi anyagok, amelyeket szándékosan juttatnak ki a környezetbe azzal a céllal, hogy a nemkívánatos élőlényeket megfékezzék. Mivel toxicitásuk nem feltétlenül teljesen specifikus a célszervezetekre, használatuk kockázatot jelenthet az emberi egészségre. A növényvédőszer-mérgezések világszerte továbbra is súlyos közegészségügyi problémát jelentenek. Évente több mint 5 milliárd fontnyi peszticidet használnak világszerte, ennek mintegy 25%-át az Egyesült Államokban (US Environmental Protection Agency 2001, 2002). A peszticideknek való kitettség a kijuttatásuk során, a vízkészletekbe való lefolyásukkal és az élelmiszerek fogyasztásával történik. Az Egészségügyi Világszervezet becslése szerint évente 3 millió peszticid-mérgezéses eset fordul elő, ami több mint 250 000 halálesetet okoz. Ez a szám a világszerte évente öngyilkosságban elhunyt közel 900 000 ember jelentős hányadát is jelenti. A foszfororganikus peszticidek (OP-k) jelenleg a leggyakrabban használt peszticidek a világon, amelyek közel 40 különböző, az Egyesült Államok Környezetvédelmi Hivatala (http://www.epa.gov) által regisztrált kémiai tagból állnak. Az Egyesült Államokban 2001-ben mintegy 73 millió fontnyi OP-peszticidet használtak fel a fentiekben (az összes rovarölő szer 70%-a; Kiely et al.,2004).

A növényvédőszer-mérgezések viszonylag gyakoriak olyan országokban, mint Sri Lanka, Venezuela, Indonézia, Dél-Afrika és Brazília. A számos peszticid közül, amelyek halálhoz vezethetnek, a szerves foszfát rovarölő szerek a leggyakoribb bűnös szerek, mivel magas toxicitásuk miatt. A fejlődő országokban, ahol a forró éghajlati viszonyok miatt különösen elterjedt az OP vegyületek használata, a halálesetek száma magas lehet. Egyre nagyobb aggodalomra ad okot a peszticidek széleskörű használata és azok lehetséges hatása a közegészségügyre. Az Egyesült Államokban szinte minden mintavételezett személy vérében és/vagy vizeletében peszticid-szermaradványok keverékét mutatták ki (Barr et al., 2005). Az 1990-es években mintegy 2,5-5,0 millió mezőgazdasági dolgozó volt kitéve a világszerte rovarölő szerként használt OP-knak (Abou-Donia, 2003; Das et al., 2001; Farahat et al., 2010; London et al., 1997). Bár az OP-k használatát az USA-ban egyre inkább korlátozzák (EPA, 2002), az USA-ban és más fejlett országokban már nem kapható peszticidek közül sokakat még mindig gyártanak és használnak mezőgazdasági vagy városi alkalmazásokban a fejlődő országokban.

A peszticidek hatásmechanizmusa gyakran jár neurotoxikus hatással: a foszfororganikus vegyületek a központi idegrendszeri kolinészteráz gátlásán keresztül hatnak (Jeyaratnam és Maroni, 1994; Machemer és Pickel, 1994); a piretroidok az idegmembrán nátriumcsatornáira hatnak, nyitva tartva azokat az akciós potenciál kialakulásához szükséges néhány milliszekundumnál hosszabb ideig (He, 1994); a szerves klórvegyületek általában központi idegrendszeri stimulánsként hatnak, de a hatásmechanizmus a különböző hatóanyagok esetében eltérő (Tordoir és Van Sittert, 1994); a morfolinszármazékok megváltoztatják a neuronok gerjesztő és gátló küszöbértéke közötti egyensúlyt, károsítva az idegrendszer működését (Barbieri és Ferioli, 1994), míg a formamidinok agonista hatással vannak az alfa-2 katecholamin-receptorra (Xue és Loosly, 1994).

A szerves foszfát (OP) peszticidek számos különböző neurotoxikus hatást válthatnak ki a dózistól, az expozíció gyakoriságától, az OP típusától és számos más, a fogékonyságot és érzékenységet befolyásoló tényezőtől függően. Ezek a hatások közé tartozik az akut kolinerg toxicitás, az OPIDN (organofoszforészter-indukált késleltetett neurotoxicitás) néven ismert késleltetett ataxia, a krónikus neurotoxicitás és a fejlődési neurotoxicitás. Az akut kolinerg szindróma az acetil-kolinészteráz aktivitás gátlása miatt, amely az expozíciót követő perceken vagy órákon belül jelentkezik, általában napokon vagy heteken belül megszűnik, és a plazma vagy az eritocita acetil-kolinészteráz aktivitást az OP akut expozíciójának nyomon követésére használják (Lessenger és Reese, 1999); Az akut OP peszticid expozíció a központi és perifériás neurológiai tünetek széles skáláját vonhatja maga után. A neurológiai tünetek megnövekedett gyakorisága korai bizonyítékot szolgáltathat a neurológiai működési zavarokra, mielőtt a klinikailag mérhető tünetek nyilvánvalóvá válnának.

Rastogi és munkatársai (2010) 225 vidéki gyermek neurológiai tüneteire és tüneteire vonatkozó keresztmetszeti adatokat elemeztek, mind férfiak (n = 132), mind nők (n = 93) esetében, akik foglalkozásszerűen és para-foglalkozásszerűen metil OP-nak voltak kitéve (diklórfosz, fention, malation, metil-paration) és etil-OP-oknak (klórpirifosz, diazinon, etil-paration), mivel az OP-peszticideket kezelő, keverő és permetező mezőgazdasági családokhoz tartoztak. Az összes neurológiai önbevallás szerinti tünet közül a fejfájás, a szemvizelés és a szem/arc égő érzése volt a legfontosabb klinikai megnyilvánulás, amelyet az OP-peszticideknek való kitettségnek tulajdonítottak. Ezek a tünetek valószínűleg a legtöbb peszticid központi idegrendszerre gyakorolt krónikus hatásainak következményei lehetnek. A vizsgálatban megfigyelt neurológiai tünetek nagy gyakorisága az AChE-gátlás következtében felhalmozódott ACh miatt kialakuló paraszimpatikus hiperaktivitásnak tudható be (Rastogi, 2010).

A köztes szindróma, amely általában 24-96 órával az akut szindróma után kezdődik, és légzésbénulás, gyengeség, depressziós ínreflexek és átmeneti extrapiramidális tünetek jellemzik, és nem reagál a kolinerg receptor antagonista atropinnal történő kezelésre (Bhatt et al., 1999; Mileson és mtsai., 1998; Senanayake és Johnson, 1982; Shahar és Andraws, 2001); Organofoszfátok által kiváltott késleltetett neuropátia, amely egy szimmetrikus disztális neuropátia, amely általában hetekkel az akut expozíciót követően jelentkezik, valószínűleg az idegrendszerben jelen lévő neuropátia-cél-észteráz enzim gátlásával összefüggésben (Aiuto és mtsai., 1993).

A viszonylag kis mennyiségű OP szereknek való hosszú távú expozíció számos környezetben előfordul. A növényvédő szereket gyakran több vegyületcsoporttal kombinációban alkalmazzák, amelyek szinergista kölcsönhatásokat mutatnak. Az egyik olyan neurológiai funkció, amelyre vonatkozóan többször feltételezték a neurotoxikus peszticidek káros hatását, a viselkedés. A viselkedés az idegrendszer különböző érzékszervi, motoros és kapcsolódó funkcióinak eredménye, és a hipotézis szerint a neurotoxikus anyagok kedvezőtlenül befolyásolhatják e funkciók közül egyet vagy többet, megzavarhatják a tanulási és emlékezeti folyamatokat, vagy káros viselkedési hatásokat okozhatnak (IPCS/WHO, 2001). Mivel a viselkedés nagyon összetett rendszer, amely számos különböző funkcióból és biokémiai aktivitásból áll, csak nagyon összetett megközelítés alapján vizsgálható, amelyben különböző vizsgálatokat végeznek, amelyek a funkciók széles spektrumára irányulnak, egyes esetekben különböző megközelítésekkel a különböző populációs alcsoportok esetében (Anger et al., 2000; Cassitto et al., 1990; Fiedler et al., 1996; Krasnegor et al., 1995; Wetherell, 1996), és következtetést csak a rendelkezésre álló adatok integrált értékeléséből lehet levonni. E komplexitás miatt nem meglepő, hogy a különböző kutatók különböző megközelítéseket választottak, ami igen diffiktté teszi a különböző tanulmányok közötti összehasonlítást. Az idegrendszeri toxicitás azonban nagyon fontos kérdés a megelőzés szempontjából, mivel a feltételezhetően érintett vegyületek némelyikét nagyrészt a mezőgazdaságban használják, és az emberi lakosság nagy része foglalkozási és/vagy környezeti hatásoknak van kitéve, beleértve az olyan lehetséges veszélyeztetett alcsoportokat, mint a gyermekek vagy a terhes nők. (Colosio et al, 2009). Egyre több tanulmány jelent meg és jelenik meg a peszticidek idegrendszeri hatásairól. Azonban a jól megalapozottak mellett (pl. akut hatások; OP által kiváltott késleltetett polineuropátia; köztes szindróma) (Jayawardane et al., 2009; Lotti, 2001; Lotti és Moretto, 2005) még mindig számos bizonytalanság van azzal kapcsolatban, hogy a neurotoxikus peszticidek kis dózisainak hosszú távú expozícióját követően a munkavállalók és a fogyasztók számára milyen valós kockázatokkal jár a neuroviselkedési változások kialakulása (Colosio et al., 2003; Moser, 2007). Az állatokon végzett neurotoxikológiai eredményekre vonatkozó kísérleti adatok bőségesek, de viszonylag kevés a hosszú távú expozícióval foglalkozó tanulmány (áttekintésért lásd Moser, 2007). Valójában a szakirodalomban található legtöbb beszámoló a peszticideknek, főként az OP-knak való ismételt, legfeljebb öt napig tartó, és ritkán három hónapnál hosszabb expozícióval foglalkozik. Ezenkívül még kevesebb tanulmány értékelte az idegrendszeri teljesítményt napokkal vagy hetekkel az expozíció befejezése után.

Brazília déli részén a dohányültetvényeken dolgozó mezőgazdasági munkások OP (klórpirifosz és acefát), gyomirtó szerek (glifozát és klomazon), növényi növekedésszabályozók (flumetralin), gombaölő szerek (iprodion) és rovarölő szerek (imidakloprid) kombinációját használják. Az OP-expozícióról ismert, hogy emberekben klinikai szindrómákat és biokémiai elváltozásokat idéz elő. Az akut kolinerg tünetek mellett, amelyek az acetilkolin-észteráz aktivitás gátlásához kapcsolódnak, az akut vagy krónikus OP-expozíció késleltetett toxikus és viselkedési hatásokat is kiválthat, amelyek nem egyértelműen az észterázok gátlásához kapcsolódnak (Brown és Brix, 1998; Jamal, 1997; Mileson és mtsai., 1998; Peter és Cherian, 2000; Sudakin és mtsai., 2000). Úgy tűnik, hogy az OP idegrendszerre gyakorolt legtöbb hatása a fehérje célpontok organofoszforilációjával függ össze, mivel az acetilkolinészteráz és a neuropátia célpontja az észteráz, vagy közvetlenül az OP nikotinreceptorokhoz való kötődésével (Mileson és mtsai., 1998).

A krónikus organofoszfát-indukált neuropszichiátriai zavarok (COPIND) kevésbé jól jellemzett szindróma a krónikus OP-mérgezésben. A COPIND-et okozhatja krónikus, alacsony szintű OP-expozíció, kolinerg tünetek nélkül (Ray és Richards, 2001). A kiváltó mechanizmusok nem ismertek, de nem függnek az észterázok gátlásától (Levin és mtsai., 1976) A leggyakoribb klinikai tünetek közé tartozik a memória, a koncentráció és a tanulás károsodása; szorongás, depresszió, pszichotikus tünetek, krónikus fáradtság, perifériás neuropátia, autonóm diszfunkció és extrapiramidális tünetek, mint a dystonia, nyugalmi tremor, bradikinézia, testtartási instabilitás és az arcizmok merevsége; és nem reagálnak a levodopa kezelésre. Ami a pszichiátriai tüneteket illeti, az alacsony szintű peszticid-expozíció neuroviselkedésbeli hatásait nem vizsgálták széles körben, standardizált, kvantitatív neuropszichológiai elemekkel.

AOP-k nem halmozódnak fel az élő szervezetekben, és az akut tünetek és tünetek megszűnnek, amint az AChE aktivitás visszatér a normális szintre. Ezért viszonylag biztonságosnak tekinthetők. Azonban, amint azt néhány irodalmi adat is sugallja, akár akut, akár hosszan tartó OP-expozíciót követően a finom neuroviselkedési károsodások az AChE-aktivitás normalizálódása után is sokáig fennmaradhatnak. Annak lehetősége, hogy az OP-k expozíció ilyen hosszú távú hatásokat idézhet elő, napjainkban nagy aggodalomra ad okot a szabályozó hatóságok számára. Rodnitzky és munkatársai (1975), valamint Durham és munkatársai (1965) neuroviselkedési teszteket alkalmazó keresztmetszeti epidemiológiai vizsgálataikban azt sugallták, hogy a kártevőirtó munkások, mezőgazdasági termelők és feldolgozóipari dolgozók körében a finom viselkedési károsodások alacsony szintű peszticid-expozícióhoz kapcsolódnak, vagy a súlyos akut peszticid-mérgezés tartós hatásai (Metcalf és Holmes, 1969; Burkhart et al, 1978; Korsak és Sato, 1977; Levin et al, 1976; Xintaras et al, 1978; Savage et al, 1983, áttekintette: Johnson és Anger, 1983). Számos esetjelentés és esetnyilvántartás is jelzi, hogy az akut szerves foszfátmérgezésben szenvedő egyének 4-9%-ánál késleltetett vagy tartós neuropszichiátriai hatások jelentkeznek, beleértve a depressziót, gyengeséget, idegességet, ingerlékenységet, fáradtságot, álmatlanságot, önfeledtséget, zavartságot, skizoid és depressziós reakciókat (Gershon és Shaw, 1961). A peszticid-expozíció okozta viselkedési zavarokat a mezőgazdasági dolgozók körében bekövetkezett súlyos balesetekben is kimutatták (Redhead, 1968; Wood et al, 1971; Smith et al, 1968).

Amr et al. (1997) azt találták, hogy a kontrollokhoz képest a peszticideknek erősen kitett (40 óra/hét, 9 hónap/év) alanyoknál a pszichiátriai zavarok, különösen a depressziós neurózis és a disztimikus zavar (DSM-III-R) gyakorisága szignifikánsan megnőtt. Ezek az eredmények megoldatlanul hagyták a pszichiátriai tünetek peszticidmentes időszak utáni reverzibilitásának és a szindróma előfordulásának kérdését az OP-vegyületeknek nem ilyen erősen kitett alanyoknál. Egy másik zavaró tényező ezekben a vizsgálatokban a többféle peszticidnek való kitettség volt, amelyről kimutatták, hogy reprodukálja a Parkinson-kór jellemzőit (Binukumar et al, 2010). A peszticidekkel dolgozók körében a CNS-rendellenességek epidemiológiai értékelésének megvalósíthatóságát befolyásoló tényezők közül néhány olyan tényezőtől függ, amelyekről kimutatták, hogy befolyásolják: 1) az expozíció számszerűsíthetőségének mértékétől; 2) a kémiai expozíció sokaságától; 3) a neuroviselkedési vizsgálat érzékenységétől és specificitásától; és 4) a vizsgálat elvégzéséhez szükséges időtől. Stephens és munkatársai (1995) a krónikus (nem visszafordítható) neuropszichológiai hatások és az akut expozíció hatásai közötti kapcsolatot vizsgálták, és 77 organofoszfátnak kitett férfi birkamártogatót vizsgáltak. Az akut expozíciós hatásokat prospektíven értékelték egy célzottan összeállított tüneti kérdőív segítségével, amelyet az expozíció előtt és 24 órával az expozíció után adtak be. A vizeletet dialkil-foszfát-szintre vizsgálták a közelmúltbeli expozíció megerősítésére. A krónikus hatásokat egy keresztmetszeti neuropszichológiai vizsgálatban értékelték, friss expozíció hiányában, számítógépes neuropszichológiai tesztek, az Általános Egészségügyi Kérdőív és a Szubjektív Memória Kérdőív segítségével. Egyszerű korrelációs és többszörös lineáris regressziós elemzéseket alkalmaztak az összes jelentett tünet változásának a kiindulási értéktől az expozíciót követő 24 óráig tartó időszakban bekövetkezett változásai és a krónikus hatások kimenetele közötti összefüggések értékelésére. Nem volt bizonyíték a jelentett tünetszintek és a krónikus neuropszichológiai hatások közötti kapcsolatra. Ez arra utal, hogy úgy tűnik, hogy az OP-expozíció krónikus hatásai az akut OP-expozíciót közvetlenül követő tünetektől függetlenül jelentkeznek. Ez hatással van az expozíció ellenőrzésére: az egyének krónikus hatásokat tapasztalhatnak anélkül, hogy az akut expozíció során a toxikus hatások korábbi figyelmeztető jeleit tapasztalnák.

Az Öbölháborúból (GW) hazatérő katonák olyan tünetekről számoltak be, amelyeknek nem csak a diagnózisa ismert betegségegyüttesek segítségével történt, de úgy tűnik, hogy nem is olyan kiszámítható konstellációban jelentkeznek, amelyet egyetlen szindrómaként lehetne besorolni (Persian Gulf Veterans Coordinating Board, 1995; Institute of Medicine, 1996; Iowa Persian Gulf Study Group, 1997; Proctor et al, 1998; Wolfe et al., 1998). A GW-veteránok több mintájának nagy százaléka által jelzett panaszok között azonban kiemelkedőek azok a tünetek, amelyek a központi idegrendszer (CNS) működési zavaraira utalnak. Ezek közé tartozik a memóriazavar, koncentrációs problémák, fejfájás és fáradtság. Freya Kame és munkatársai (2005) 18 782 fehér férfi, engedéllyel rendelkező magán peszticid-felhordó szakember keresztmetszeti adatait elemezték, akik 1993-1997-ben vettek részt az Agricultural Health Study-ban. A felhordók információt szolgáltattak az élethosszig tartó peszticidhasználatról és 23 olyan neurológiai tünetről, amelyek jellemzően a peszticidmérgezéssel kapcsolatosak. A rovarölőszerek kémiai osztályai közül a szerves foszfátok és a szerves klórvegyületek esetében volt a legerősebb a kapcsolat. A kumulatív expozícióval való összefüggések azután is fennmaradtak, hogy kizárták azokat a személyeket, akiknek korábban már volt peszticid-mérgezésük, vagy akiknek a személyes peszticid-expozíciója nagymértékű volt. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az önbevallás szerint a neurológiai tünetek összefüggnek a füstölőszerek és a szerves foszfát- és szerves klórvegyületek mérsékelt szintű halmozott expozíciójával, függetlenül a közelmúltbeli expozíciótól vagy a mérgezés előzményeitől.