A fájdalom perifériás és központi mechanizmusai az avulzió régiójában

Az ismert, hogy a substantia gelatinosa és a Lissauer-traktus (LT) károsodása összefügg a fájdalom megjelenésével BPA esetén . A gerincvelő hátsó szarva (PHSC) és az LT az elsődleges szenzoros afferensek első integrációs központjai a neuroaxisban . Az LT a PHSC csúcsán helyezkedik el, és rostjai hosszanti irányban oszlanak el a gerincvelő mentén . Rostjainak körülbelül egyharmada elsődleges afferens, amely egy vagy több gerincvelői szegmensre vetül, rostralisan vagy caudalisan . A többi rost magából a PHSC-ből ered . Az LT mediális és laterális oldala is tartalmaz propriospinális rostokat, de csak a mediális komponens kapcsolódik a nociceptív átvitelhez .

Úgy tűnik, hogy az LT mediális és laterális komponensei egyaránt fontos szerepet játszanak a különböző dorzális gyökerekből származó receptív mezők normális átfedésének modulálásában. Mivel a laterális LT gátló hatást fejt ki, sérülése a helyi neuronok nettó facilitációjához vezet, ami a receptív mezők bővülését okozza, főként a sérülés harmadik napja után . A tünetek visszafordulása a sztrichnin e sérült területekre történő injekciózását követően azt bizonyítja, hogy ez a mechanizmus valószínűleg posztszinaptikus . Azt is kimutatták, hogy az avulziók az LT mediális oldalának sérüléséhez vezetnek. Majmoknál az avulzió a substantia gelatinosa mediális aspektusának atrófiájához vezetett a sérülés szintjén és az érintett dermatom összehúzódásához . Macskákban az avulzió szintén az LT mediális aspektusának és a laterális háti oszlopnak a kifejezettebb sérüléséhez vezetett, a substantia gelatinosa későbbi gliózisával, ami a sérülést követően olyan szenzoros és receptív mezőváltozásokhoz vezetett, amelyek közelebb álltak a tényleges gerincvelő sérüléséhez, mint a rizotómiához . E struktúrákon kívül az avulziók a dorsolaterális fasciculus sérüléseivel és a PHSC-ben lévő myelinizált rostok hosszú távú csökkenésével álltak összefüggésben . Bizonyíték van arra, hogy a hyperaktív PHSC neuronok, a gátlástalanított laterális LT hatására, nagymértékben felelősek a fájdalomért a gyökér avulzió eseteiben, ahol az elsődleges afferens rostok elvesztése történt . Ezt az elképzelést az is alátámasztja, hogy a Lissauer-féle tractotomia (Dorsal Root Entry Zone procedure: “DREZ-tomy”) után az LT és a PHSC sérülése jelentős fájdalomcsillapításhoz vezet BPA eseteiben. Az állatokban az autotómia viselkedés (diszkomfort viselkedés) szintén megszűnik mind az LT, mind a PHSC léziója után . A kizárólag szenzoros ganglionektómiával kezelt állatokban több az autotómia viselkedés, mint a ganglionektómián és LT + PHSC-n, vagy akár csak az LT lézióján átesett állatokban .

A hiperaktivitás mellett az avulzió után azonosított patológiai változások közé tartozik a spontán neuronális aktivitás és a PHSC neuronpopuláció egy meghatározott alcsoportjának – például a laminae IV-VI-ben elhelyezkedők – receptív mezőinek megnagyobbodása. Ismert, hogy a myelinizált rostok avulziója károsítja a perikornális réteget és a substantia gelatinosa rostokat, ahol a primer afferensek preszinaptikus gátlása történik. Plexus avulzió esetén a PHSC interneuronok és a Melzack és Wall által javasolt fájdalomkapu mechanizmusok károsodása következhet be, ami a gerincvelő mentén a spontán neuronális aktivitás kiterjedését és a reticulospinalis traktust adó neuronok aktivitásának megkönnyítését eredményezi . Azok a neuronok, amelyek elvesztették a PHSC IV-VI laminae-jában található elsődleges afferenseket, legalábbis részben reagálni kezdenek a túlélő ép afferens idegrostok által közvetített ingerekre, és új receptív mezőket fejlesztenek ki, amelyek átveszik a korábban létező mezők helyét . A PHSC-ben lévő neuronok receptív mezőinek hosszan tartó kiterjedése következik be, ami a szupresszor vagy gátló szupraspinalis neuronokat képviselő rostrocaudalis traktus rostjainak (dorsalis ventromedialis medulla descendens rostok) anatómiai érintettségének és a gátló kontroll ebből következő elvesztésének tulajdonítható . A plexus avulzión átesett macskáknál a felszíni (I, II) és a mélyebb (V) lamina SP jelentős csökkenését mutatták, míg a szomatosztatin a lamina II-ben csökkent. Ezeket a változásokat az I., II. és V. lamina enkefalin koncentrációjának csökkenése követte . Feltételezték, hogy az enkefalinerg neuronok gátló hatást gyakorolnak a lamina I és II neuronokra (pre-szinaptikus gátlás) és a talamuszba vetülő lamina V neuronokra (posztszinaptikus gátlás). A szomatosztatin interneuronok kimerülése a lamina II-ben és V-ben szintén hozzájárulna ehhez a gátlásvesztéshez. Ezzel párhuzamosan az SP-neuronok elvesztése miatt denervációs túlérzékenység alakulhat ki mind a felszíni (I, II), mind a mélyebb (V) laminae-ban. Feltételezték, hogy a DREZ-tómia az I-es lamina V-ig terjedő részéből pusztítana, és megszüntetné ezt az abnormális hiperaktivitást .

A ligációs és zúzásos neuropátiás fájdalommodellekhez képest a BPA hosszabb ideig tartó mechanikus hiperalgéziát és hideg allodíniát is okozott, amely kétoldalt volt jelen, és nem korlátozódott a sérült nyaki gyökerek által ellátott testterületre . Ez bizonyíték arra, hogy az avulzió által okozott központi, gerincvelő-sérüléssel összefüggő jelenséget támasztja alá, amely a testtájak pozitívabb fájdalomhoz kapcsolódó jelekért és szenzoros változásokért felelős, amelyeket nem lehetett egyszerű perifériás mechanizmussal vagy CS-sel magyarázni. Valójában egy mikrofelvételi vizsgálat kimutatta, hogy a hátsó szarv neuronális kisülési viselkedése a BPA miatt visszatérő fájdalomban szenvedő betegeknél közelebb állt a gerincvelő sérülésében és spaszticitásban szenvedő betegeknél tapasztaltakhoz . Ezenkívül kimutatták, hogy a BPA-ban szenvedő betegeknél nagyobb volt a neuronális hiperaktivitás, mint az egyéb perifériás idegsérülésekben vagy spaszticitásban szenvedő betegeknél . A macskák a gyökérszakadást követő órákon belül elkezdenek autotómiát mutatni, ami a bőr öncsonkításában nyilvánul meg a disztális végtag dermációs mezőiben, amely a deafferentáció területéhez kapcsolódik. Alkalmanként az ép kontralaterális végtagot is megvakarják, ami azt jelenti, hogy a plexus avulziója kétoldali abnormális érzéseket generált .

A gyökérkiemelésben szenvedő betegeknél megfigyelt triggerzónák úgy tűnik, hogy a normális innervációval rendelkező és a deafferentációs mezőktől távoli területekről származó excitatorikus aktivitás elhúzódó növekedésének köszönhetőek . Valószínű, hogy az LT érintettsége és a PHSC mély laminae-ban megfigyelt jelentősebb degeneráció indokolja az állatmodellekben a gyökértágítás és a rizotómia között megfigyelt különbségeket. Egy másik, macskákon végzett vizsgálatban a PHSC V lamina V-ben elhelyezkedő neuronjaiban hiperaktivitást és a receptív mezők kiterjedését tapasztalták azokban az állatokban, amelyekben rizotómiát vagy gyökértágítást végeztek. Rizotómia esetén a hiperaktivitás a PHSC V lamina V-ben és a felszíni laminae-ban több hónapig fennmaradt, míg gyökértágítás esetén a felszíni laminae neuronjai viszonylag nyugodtak maradtak, a V laminae-ban pedig három héttel a beavatkozás után rendszeres, magas frekvenciájú aktivitás kezdődött. A neuronális hiperaktivitás a PHSC-ben inkább az érintett oldalon (rizotómia vagy gyökértágítás következtében) volt megfigyelhető, mint a kontralaterális oldalon . Ez azt jelenti, hogy a gyökérkiemelés esetén az érintett végtag nem szomszédos ipsilaterális területein elhelyezkedő ingerek nagymértékben elősegítik a deafferentációt szenvedett gerincvelő szegmensek felszínén elhelyezkedő neuronok működését. Ezek a szegmensek a receptív mezők növekedésén, szinaptikus reorganizáción és biokémiai és celluláris változásokon mennek keresztül, amelyek stabilak maradhatnak vagy nem .

A perifériás neuropátia esetén a PHSC-ben megfigyelt állandó neuronális hiperaktivitás a szenzoros ganglionok és a CNS neuronjai közötti kapcsolat megőrzésének és fennmaradásának köszönhető, amely állapot lehetővé teszi a ganglionális ektopikus potenciálok általi neuronális aktivációt . Ez azt sugallja, hogy a BPA-ban a gátlás hiánya a rostrocaudalis neuronális gátlás károsodása miatt a CNS-ben, amelyet az avulzió okoz, de nem más perifériás neuropathiák . Molekuláris vizsgálatok (immunhisztokémia és in situ hibridizáció) tovább erősítik ezt az elképzelést. Kimutatták, hogy az olyan korai gének, mint a c-Jun és a növekedéssel kapcsolatos fehérjék, mint a GAP-43, felszabályozódnak, amikor az axotómia a dorsalis gyökérganglionoktól distalisan történik. Másrészt, ha a sérülés proximálisan történik, mint például a BPA esetében, akkor éppen fordítva történik, és nem indul el ezeknek a géneknek a felfelé szabályozása. Ez tovább támasztja alá a centrális sérülés jelentőségét a disztális sérülésekhez képest gyenge regeneratív válasszal járó központi károsodás jelentőségét az autotómia kialakulásában . Ezek az adatok alátámasztják az afferens szenzoros neuronok centrális sérülései után megfigyelhető fenotípusos minták jelenlétét, és nem csak a perifériás deafferentáció miatt centrálisan várható funkcionális változásokat. Mint kifejtettük, ezek a fenotípusos minták kevesebb kollaterális sproutingot és gyengébb regeneratív választ foglalnak magukban, mint a DRG-től disztálisan elhelyezkedő sérüléseknél megfigyeltek .

A fenti adatok arra utalnak, hogy az avulzió olyan molekuláris, anatómiai, biokémiai, szenzoros és neurofiziológiai változásokhoz vezet, amelyek különböznek az egyszerű rizotómiától, és a gerincvelő központi sérüléseire is kiterjednek, legalábbis a LT mediális aspektusáig. Amint azt már tárgyaltuk, másodlagos központi plasztikus változások következnek be a központi idegrendszer felé irányuló szenzoros deafferentációt követően, és széles körben ismertek az olyan jelenségek, mint a központi szenzibilizáció, amelyek a receptív mező változásait és az érzékelési küszöb módosulásait magyarázhatják. Az ideggyökér-eltérések azonban még mindig rendelkeznek olyan sajátosságokkal, mint az érzékelő ganglionok anatómiai szétkapcsolódása és a gerincvelő struktúráinak sérülése, amelyek valószínűleg magyarázatot adnak az egyedi klinikai megjelenésre. A BPA a neuropátiás fájdalom sokkal nagyobb gyakoriságával jár együtt, mint más perifériás neuropátiák, például a diabéteszes polineuropátia (11-26%) és a központi idegrendszeri állapotok, például a stroke (8%) és a sclerosis multiplex (55%) . Ezen kívül erősen refrakter fájdalommal jár .

A fájdalom kortikális mechanizmusai

A plexus avulzióban szenvedő betegek egy része fájdalmas tüneteket és mozgásérzetet észlel az érintett végtagban . Ezt a jelenséget fantom végtagfájdalomnak (PLP) nevezik és az amputáltak 54-85%-ánál fordul elő . A fantom végtagok nem csak amputáció után, hanem az idegek kitörése után (39,3% BPA után) , gerincvelő sérülés után és a veleszületett végtagapláziában szenvedő gyermekek kb. 20%-ánál is előfordulnak . A fantom végtag önreprezentációja hasonlíthat az egészséges tagra, vagy utánozhatja magának a végtagnak a képét a korábbi betegségével . Ezeket a jelenségeket úgy értelmezik, mint a kimetszést vagy amputációt elszenvedett régiókkal kapcsolatos agykérgi struktúrák újraszerveződését. Úgy tűnik, hogy ezek az agykérgi területek a szomszédos reprezentációs területek, például a nyelvérzékenységért felelős területek invázióján mennek keresztül . Érdekes módon a PLP gyakori a végtagamputáció és a BPA után, de ritka a perifériás idegekre anatómiailag korlátozódó sérülések után, mint például a polineuropátia vagy az avulzióval nem járó ideggyökér-sérülések.

Az anatómiai és klinikai megállapítások szerint a PLP mechanizmusai a perifériás idegrendszer sérüléseihez kapcsolódnak, mint például a neuroma kialakulása és az izzadás és az érösszehúzódás jelenléte a fájdalmas tünetek kezdetén vagy alatt (autonóm idegrendszeri megnyilvánulások). Ezen túlmenően a mechanikai, kémiai és elektromos irritáció jelenléte a csonkban és a csonkhoz proximális érzéstelenítő idegblokádok után megfigyelt javulás, amely hosszú távú fájdalomcsillapítással jár, szintén hozzájárul ehhez az elképzeléshez . Másrészt a perifériás elmélet ellen szólnak a bizonyítékok, amelyek arra utalnak, hogy a központi mechanizmusok fontosabb szerepet játszanak a BPA-val összefüggő PLP-ben: a fájdalom javulásának hiánya a rizotómia és/vagy a vegetatív rendszer érzéstelenítő blokádja után; a fájdalom dermatomiális eloszlásának hiánya és a PLP ritkasága hat év alatti gyermekeknél . Más bizonyítékok is megerősítik a CNS hozzájárulását a PLP tüneteihez, mint például a betegség hosszan tartó aspektusa, a fájdalomnak az eredeti fantomterületről a test más, korábban egészséges területeire való szétszóródása és a fájdalom gátlása a CNS struktúrák terápiás stimulálása után .

A neuroplaszticitás az egész idegrendszert érinti, különösen az agykéreg, ami rendkívül fontos a BPA esetében . Folyamatos neuroplaszticitás és az agykérgi reprezentációs térképek átrendeződése zajlik a kortikális és szubkortikális területeken. A deafferentációban szenvedő területek általában kortikális és szubkortikális változásokon mennek keresztül, amelyek mind közvetlenül a sérülés után következnek be, mind pedig fokozatosan fejlődnek az időben . Ezek a területek általában a kortikális reprezentáció csökkenését szenvedik el, míg a szomszédos területek, amelyek fenntartják az afferens bemeneti ingereket, megnövelik receptív mezejüket. Merzenich például megfigyelte, hogy bagoly- és mókusmajmok medianus idegének átvágása után a radiális kéz hátsó részének, valamint az 1., 2. és 3. ujjpercnek a kérgi reprezentációja, párosulva az ulnáris határoló glabrous bőrfelület reprezentációjával, olyan kérgi területekre terjeszkedett, amelyek korábban a medianus ideg által innervált bőrfelületet reprezentálták, amelyek az ideg átvágása után elnémultak. Melzack azt posztulálta, hogy a neuronális agyi áramkörök abnormális aktivitása összefügg a fantom végtagérzetekkel. A transzkraniális mágneses stimulációval végzett vizsgálatok arról számoltak be, hogy az amputált csonk közelében elhelyezkedő izmok nagyobb amplitúdójú motoros kiváltott potenciálokat mutattak, mint a kontralaterális ép oldal homológ izmai. Ezenkívül a súlyos PLP-krízisben szenvedő betegek agyának temporális, parietális és frontális régióiban fokozott véráramlás volt tapasztalható. Ezek az eredmények némileg alátámasztják azt a következtetést, hogy kapcsolat van az agykérgi reorganizáció mértéke és a PLP nagysága között . Bizonyíték van arra, hogy a PLP genetikai hajlamhoz kapcsolódik a fájdalmas érzéseknek való korábbi környezeti kitettséggel kombinálva. Jó példa erre a PLP rendkívül alacsony gyakorisága végtag-agenezisben szenvedő gyermekeknél, és az a tény, hogy a hatéves koruk előtt amputáción átesett gyermekek felének fantomérzései voltak. Más fontos bizonyítékok arra utalnak, hogy az érintett végtagot ért korábbi fájdalmas élmények hajlamosítják az egyént arra, hogy amputáció után PLP alakuljon ki. Az amputáció előtti fájdalom összefüggésbe hozható a PLP fokozott kockázatával. Ez különösen igaz a gyermekpopulációra és az éramputáltakra. Az amputáció előtti fájdalom és a PLP közötti kapcsolat azonban nem lineáris, és nem feltétlenül marad jelen, ha a betegeket hosszabb ideig követik .

Falconer leírta, hogy a fantomfájdalom nem javul jelentősen a perifériás idegrendszeri műtétek (rizotómia) után, míg a centrális beavatkozások (cordotómia és DREZ) után igen. A rizotómiától eltérően a DREZ-műtét során az idegsebészek a posterolaterális sulcust használják tájékozódási pontként a gyökérbejutási zónák eléréséhez, és rádiófrekvenciás léziókat végeznek hosszanti irányban több szegmenssel az avulzált terület felett és alatt . Másrészt a cordotomiás eljárás során az elektródát a fogazott szalag előtt helyezik el, ahol a spinothalamikus traktus fekszik . Érdekes módon a DREZtomia jelentős hosszú távú javulást biztosított a fantom végtagok és a BPA-val kapcsolatos fájdalmak tekintetében . Sőt, a traumás amputációhoz kapcsolódó plexus brachialis avulziótól (BPA) szenvedő betegeknél a DREZ-műtéten átesett betegek 66,7%-ánál a fájdalom intenzitása tartósan 70%-kal javult. Hasonló eredményeket találtak ugyanezen eljárás után azoknál a BPA betegeknél, akiknél végtagamputációt végeztek a refrakter fájdalom enyhítésére, ami arra utal, hogy a Lissauer tratotómiát követő pozitív eredmények függetlenek voltak az amputáció időpontjától . A DREZ-műtét hatásai a PHSC hiperaktív neuronjainak megszüntetésén alapulnak . Egyes szerzők azt állítják, hogy a BPA fájdalomfenotípus-klaszterek tekintetében a paroxizmális fájdalom inkább a PHSC hiperaktív neuronjaihoz kapcsolódik, a folyamatos fájdalom pedig különösen a szupraspinális struktúrákhoz . Ez lehet az oka annak, hogy a DREZtomia hatékonyabbnak bizonyult a paroxizmális fájdalom ellen, mint a folyamatos fájdalom ellen BPA után . Ezzel szemben a motoros kéreg elektromos ingerlése (a precentralis gyruson lévő epidurális elektródákkal) jobb eredményeket mutatott a folyamatos BPA fájdalom esetében, valószínűleg azért, mert modulálja a szupraspinális struktúrákat és az avulzió után megmaradt PHSC sejtekre gyakorolt leszálló gátló hatását . Ezért úgy tűnik, hogy a BPA betegek jobban profitálnak a PHSC és más CNS struktúrákat célzó eljárásokból, mint a perifériás eljárásokból, különösen, ha van bizonyíték a társuló PLP-re . Ez még inkább alátámasztja azt az elképzelést, hogy a BPA betegek a szigorúan perifériás neuropátiákhoz képest összetettebb és refrakter fájdalom szindrómával rendelkeznek, és a központi szenzibilizációtól eltérő központi mechanizmusok valószínűleg szerepet játszanak a fájdalom kialakulásában és fenntartásában.

A farmakológiai terápiákat illetően, a BPA-ban a NeP-re nincs bizonyítékokon alapuló kezelés, hasonlóan a poszttraumás neuropátiákhoz. Egy nemrégiben készült metaanalízis nem számolt be egyértelmű előnyökről az antidepresszánsok, antikonvulzívumok és bármely más gyógyszercsoport (NMDA-gátló, kannabinoidok) alkalmazása esetén. Egyedül az opioidok mutattak némi pozitív (gyenge) hatást, a kezeléshez szükséges szám 2,7 és 36 között mozgott.

Összefoglaló

A fájdalom gyakori tünet a BPI után, a betegek 71-78%-át érinti. Ezen esetek többségében (67%) a fájdalom túlnyomórészt neuropátiás. Ha azonban csak BPA-s betegeket elemezünk, a fájdalom ominózus és a szokásos kezelésekre erősen refrakter. Valószínű, hogy a BPA elsősorban a CNS struktúrákat érinti, amelyek a PNS-től származó hatásokat elszenvedhetik, így egy vegyes neuropátiás fájdalom szindróma alakul ki, jelentős centrális komponensekkel.

A BPA specifikus patológiai változásokhoz vezet, amelyek különböznek a rizotómia és más szigorúan “perifériás” neuropátiáknál megfigyelt változásoktól. Az avulziók veszélyeztetik a gerincvelő egy részét (LT, PHSC és esetleg a dorsolateralis fasciculus egy részét), ami a felszíni neuronok és a substantia gelatinosa aktivitásának kezdeti csökkenéséhez vezet, amit a PHSC mélyebb rétegeiben (lamina V) későn megjelenő fokozott magas frekvenciájú aktivitás követ. A rendellenességek közé tartozik az ektopikus neuronális aktivitás és a centrális szenzitizáció is. Klinikailag a betegek súlyos égő, paroxizmális fájdalommal jelentkezhetnek, amely gyakran az érintett ideggyökereken kívüli területeken helyezkedik el, és gyakran társul PLP-vel, amely a CNS sérülései után jelentkezhet. Ezek a változások arra utalnak, hogy a BPA-betegeknél az elváltozások mind a központi, mind a perifériás neurális komponenseket érintik, ami vegyes neuropátiás fájdalom szindrómához vezet, és ez magyarázhatja a fájdalom egyes jellemzőit.

A BPA-fájdalom nagyrészt refrakter a szokásos farmakológiai kezelésekre, és gyakran neuromodulációs és neuroablatív technikákkal kezelik, változó sikerrel. A mechanizmusok szélesebb körű megértése, különös tekintettel a fájdalomszindrómák sajátosságaira a kapcsolódó centrális elváltozások tekintetében, utat nyit a BPA-betegek pontosabb kezeléséhez.