Myocardial contraction fraction derived from cardiovascular magnetic resonance cine images-reference values and performance in patients with heart failure and left ventricular hypertrophy

Abstract

Bevezetés

A bal kamrai hipertrófia (LVH) gyakori, különböző etiológiájú állapot, és fontos prognosztikai következményekkel jár a beteg számára, ami gyakran szorosan összefügg az alapjául szolgáló etiológiával. Gyakran a nyomástúlterhelés hemodinamikai válaszát jelenti olyan állapotokban, mint az aorta szűkület vagy az artériás hipertónia (AH), de genetikailag meghatározott lehet a hipertrófiás kardiomiopátia (HCM) esetében is. Ezenkívül infiltratív szívizombetegség is vezethet látszólagos LVH-hoz. Az egyik legfontosabb és klinikailag legjelentősebb infiltratív myocardialis betegség a cardialis amyloidosis (CA) az immunglobulin könnyűláncú (AL), valamint a transthyretin (ATTR) amyloidosis és annak alformái, a vad típusú (ATTRwt) és a mutáns típusú (ATTRmt) CA.1-3

Az amyloidosis és az LVH egyéb formái közötti különbségtétel szükségessége közvetlen hatással van a terápiás döntéshozatalra és az eredményre. Az LV tömegének és regionális eloszlásának puszta felmérése nem feltétlenül nyújt végleges diagnosztikai támpontokat, ezért az LVH mögöttes okának megállapításához kontrasztanyaggal megerősített kardiovaszkuláris mágneses rezonancia (CMR) szöveti jellemzésre vagy akár biopsziára van szükség.

A CMR képalkotás széles körben elfogadott modalitás a szív kvantitatív értékelésére, és az LVH-val kapcsolatos patofiziológia értékelésére is használják. A kamra tömegének, térfogatának és globális kontraktilis funkciójának (ejekciós frakció, EF) pontos és reprodukálható kvantitatív értékelése mellett a CMR az állandósult állapotú szabad precessziós (SSFP) cine felvételek segítségével egyedülálló módon képes a szívizom szöveti jellemzésére.4 A késői gadolínium-erősítéses (LGE) képek lehetővé teszik az LVH megkülönböztetését a myocardialis fibrosis betegségspecifikus regionális eloszlási mintázatai alapján.5,6 Az LGE azonban kontrasztanyag befecskendezését igényli, és alkalmazása ellenjavallt súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, ami gyakran előfordul amyloidosisban szenvedő betegeknél. Nemrégiben bevezették a T1-térképezést az LVH-ban a diffúz vagy regionális myocardialis fibrosis azonosítására.7-9 A T1-térképezés azonban nem áll széles körben rendelkezésre. Továbbá a myocardialis fibrosis T1-térképezése még mindig kontrasztanyag beadását igényli. Ráadásul a szöveti jellemzés nem tartalmazza a funkcionális rendellenességek, különösen a finom regionális vagy globális diszfunkció markereit. Mivel az olyan standard funkcionális paraméterek, mint az EF és a szívindex nem specifikusak az LVH-ra és nem tükrözik a finom változásokat, kívánatosak az új, specifikus markerek az LVH-ban a kamrai diszfunkció megbízható, biztonságos és költséghatékony jellemzésére.

A miokardiális kontrakciós frakció (MCF) egy új kvantitatív marker, amely a lökettérfogat és az LV tömege közötti kapcsolatot tükrözi, és az LV lökettérfogat és az LV miokardiális térfogat osztásával kerül kiszámításra. Az MCF a myocardium frakcionált rövidülésének indexét jelenti, és már bizonyítottan hasznosnak bizonyult a CA-s betegek echokardiográfiás vizsgálataiban.10 Mégsem állnak rendelkezésre publikált adatok a CMR-eredményekről. Ez különösen fontos, mivel a CMR pontosabb és reprodukálhatóbb mennyiségi adatokat szolgáltat a térfogatról, és HCM-ben kezdeti diagnosztikai eszközként ajánlott.11-13

Vizsgálatunk célja az volt, hogy értékeljük az MCF diagnosztikai teljesítményét az LVH-s szívelégtelenségben szenvedő betegek és a kontrollok heterogén csoportjának megkülönböztetésében.

Módszerek

Vizsgálati populáció és felépítés

A vizsgálati populáció 230 egymást követő, különböző etiológiájú LVH-s betegből állt, akik 2005 júniusa és 2014 októbere között CMR-vizsgálatban részesültek a Heidelbergi Egyetemen a kardiomiopátiák értékelésére vonatkozó standard intézményi protokoll részeként.

A CMR-vizsgálatot a rutin diagnosztikai munka részeként végeztük, kivéve, ha a CMR-nek az alábbi ellenjavallatok valamelyike fennállt: Szívritmus-szabályozó vagy beültethető kardioverter defibrillátor (ICD), egyéb, a CMR-rel nem kompatibilis fémimplantátumok, súlyos klausztrofóbia, súlyos elhízás, amely megakadályozza a beteg bejutását a szkenner furatába, terhesség és szoptatás. Az intravénás CMR-kontrasztanyag beadásának kizáró kritériumaként 2007 júliusa után krónikus veseelégtelenséget adtak hozzá, becsült GFR < 30 ml/perc/1,73 m2 -rel.

A vizsgálatba visszamenőlegesen bevontak minden beteget, ha klinikailag stabil állapotban voltak, 18 évnél idősebbek voltak, és írásban beleegyeztek a CMR-vizsgálatba. Az enyhenél súlyosabb billentyűs szívbetegségben szenvedő betegeket kizárták az elemzésből. A vizsgálatot a helyi etikai bizottság jóváhagyását követően és a Helsinki Nyilatkozatnak megfelelően végezték.

A diagnózis megítélése

Az amiloid fehérjét és altípusát Congo-vörös és immunhisztológiai festési technikával diagnosztizálták. Az endomyocardialis biopszia nélküli betegeknél a szív érintettségét noninvazív módon határozták meg a közzétett konszenzuskritériumok szerint.14 A betegeket genomiális DNS szekvenálásával szűrték ki amyloidogenetikai TTR-változatokra. A HCM diagnózisa a hagyományos kritériumok alapján történt, kétdimenziós echokardiográfián vagy CMR-en ≥ 15 mm LV falvastagsággal, ha nem állt fenn más, LVH-t okozó körülmény.15 A klinikai kivizsgálás elektrokardiográfiát (EKG), echokardiográfiát és koszorúér-angiográfiát is tartalmazott. A hipertóniás szívbetegség (HHD) diagnózisát akkor állítottuk fel, ha a betegeknek LVH-juk volt, hosszú ideje fennálló AH-val és az LVH más okának hiányában.

Egészséges kontrollok

Az LVH-s szívelégtelenségben szenvedő betegek adatait összehasonlítottuk a korban és nemben illeszkedő egészséges kontrollokkal. A vizsgálatba 18 évnél idősebb, írásos beleegyezéssel rendelkező alanyokat vontunk be. Kizáró kritériumok voltak a szívbetegség jelei, tünetei vagy kórelőzménye, bármilyen krónikus vagy akut betegség, valamint a rendszeres gyógyszerszedés. Minden alany szűrése klinikai anamnézissel, fizikális vizsgálattal, 12 elvezetéses elektrokardiogrammal, vérnyomásméréssel és CMR-vizsgálattal történt.

CMR felvétel és elemzés

A CMR-vizsgálatokat a szokásos intézményi CMR-protokoll alapján egy klinikai 1,5 T MR-rendszerben (Philips Achieva™, Philips Medical Systems International, Best, Hollandia) végezték, amely 5 vagy 32 csatornás szívfázisú vevőtekerccsel volt felszerelve. A cine-felvételeket lélegzet-visszatartással, szegmentált k-térrel, retrospektív EKG-kapuzást alkalmazó SSFP-vel készítették hosszú tengelyű síkokban (2, 4 és 3 kamrás nézetek), valamint a teljes LV-t és jobb kamrát (RV) az atrioventricularis billentyű gyűrűjétől a csúcsig lefedő, összefüggő rövid tengelyű szeleteken, szívciklusonként 35 fázissal. Az elemzés retrospektív volt, és egy kereskedelmi forgalomban kapható klinikai munkaállomáson történt. Az LV térfogatára, az EF-re és az LV szívizomtömegére vonatkozó eredményeket rövid tengelyű szeletekből vezettük le az LV endokardiális és epikardiális határainak nyomon követésével. A papilláris izmokat és a trabekulációkat kizártuk az LV tömegéből.

A MCF értékelése

A LV myocardial volume-t úgy határoztuk meg, hogy az LV myocardialis tömeget elosztjuk a myocardium átlagos sűrűségével, ami 1,05 g/mL. Az index eléréséhez az eredményt megszoroztuk 100-zal. Az MCF a szív hatékonyságának mérőszámaként értelmezhető, mivel a szívteljesítményt a szívizomzat méretéhez viszonyítja.

Statisztikák

A kategorikus változókat számmal és százalékkal, a folytonos változókat átlag ± standard eltérés (SD) formában fejezzük ki. A csoportok közötti átlagok összehasonlítására kétpontos Student’s t-próbát alkalmaztunk. A kategorikus változók arányait a Chi-négyzet teszt segítségével hasonlítottuk össze. A korrelációkat a Spearman-féle rangkorrelációs együtthatóval értékeltük. Az LVH és a kontrollok esetében az MCF görbe alatti területének (AUC), szenzitivitásának és specificitásának értékelésére Receiver Operating Characteristic Curve (ROC) görbéket készítettünk. A <0,05 P-értéket statisztikailag szignifikánsnak tekintettük. A Kappa-statisztikát a megfigyelők közötti megbízhatóság mérésére használták. A különböző LVH-formák MCF- és LVEF-értékeinek ábrázolására Youden-diagramokat végeztünk. Minden statisztikát a MedCalc 15 (MedCalc™, Mariakerke, Belgium) segítségével számoltunk ki.

Eredmények

Páciensek populációja

A vizsgálati kohorsz 230 konzekvens betegből állt, akiknél a HCM (n = 60), AL (n = 80), ATTRmt (n = 27), ATTRwt (n = 25) és HHD (n = 38) diagnózisát igazolták. Az eredményeket 100 egészséges, nem és életkor szerint illeszkedő kontrollhoz hasonlították. Az összes beteg átlagéletkora 59,5 ± 12,9 év volt, csak az ATTR betegek voltak szignifikánsan idősebbek (63,9 ± 11,3 év, P < 0,05). Minden csoportban az AH volt a leggyakoribb kardiovaszkuláris kockázati tényező, és a vizsgált populáció nagy százalékát béta-blokkolókkal és ACE-gátlókkal kezelték. A vizsgálati kohorsz összes kiindulási jellemzőjét az 1. táblázat mutatja be.

A bal kamrai funkció elemzése

A 136,3%-os átlagos MCF értékű egészséges kontrollokhoz képest az MCF átlagértéke az LVH minden csoportjában erősen csökkent (P < 0,05 mindegyiknél, 1. ábra). A legalacsonyabb MCF-értéket az AL-ben szenvedő betegeknél kaptuk (50,5%, P < 0,05 az összes többi csoporthoz képest). A HCM-es betegek LVEF értéke a kontrollokhoz hasonló volt (61,8% és 60,7%, P = 0,37), és csak enyhén csökkent az AL (55 ± 11%, P < 0,05), ATTR (53 ± 15%, P < 0,05) és HHD (57 ± 6%, P < 0,01) betegeknél. A CMR-eredményeket a 2. táblázat mutatja be. A szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az MCF szignifikánsan csökkent a NYHA funkcionális osztály szerint (NYHA I 78,7 ± 26,7%, NYHA II 65,8 ± 27,4%, NYHA III 55,6 ± 24,1%, P < 0.001), míg az LVEF (NYHA I 58,8 ± 9,0%, NYHA II 56,4 ± 11,8%, NYHA III 55,1 ± 13,3%, P = 0,2) és az LVMI (NYHA I 80,9 ± 29,6%, NYHA II 89,9 ± 31,8%, NYHA III 85,0 ± 28,7%, P = 0,5; 2A-C ábra) tekintetében nem volt szignifikáns különbség.

A MCF

Diagnosztikai pontossága

Az MCF (AUC = 0,96, 95%CI 0,94-0,98) és az LVEF (AUC = 0,6, 95%CI 0,54-0,67, P < 0,001) diagnosztikai értékeit az LVH és a kontrollok megkülönböztetésében a 3. ábra mutatja. A 3. táblázat a ROC-analízis értékeit közli az LVH-csoportok és a kontrollok megkülönböztetésére. Az MCF különösen magas diagnosztikus pontosságot mutatott AL (AUC = 0,99, szenzitivitás 95% és specificitás 99%), HCM (AUC = 0,97, szenzitivitás 87%, specificitás 95%) és ATTR (AUC = 0,94, szenzitivitás 81%, specificitás 94%) betegek esetében. A HHD-s betegeknél az MCF AUC-értéke szintén magas volt, és összehasonlítható volt az LVMI-vel (0,92 vs. 0,93, P = 0,53). A HCM és az egészséges kontrollok megkülönböztetésében az MCF (AUC = 0,97) jobb diagnosztikai pontosságot ért el, mint az LVEF (AUC = 0,55, P < 0,0001), és az LV tömegindexhez (MI) képest (AUC = 0,93, P = 0,08) jobb pontosságot mutatott.

MCF az AL, HCM és HHD megkülönböztetésére

MCF felülmúlta mind az LVEF-et, mind az LVMI-t az AL és az LVH megkülönböztetésében (4A-C ábra). Az MCF diagnosztikus teljesítménye az AL és a HCM megkülönböztetésére (az AUC különbség (delta) 0,84, P < 0,0001) szignifikánsan magasabb volt, mint az LVEF (delta AUC 0,67, P = 0,0002) és az LVMI (delta AUC 0,62, P = 0,02).

Az 5A-C. ábra az MCF- és LVEF-értékek Youden-diagramjait ábrázolja AL-ben és más LVH-formákban szenvedő betegek esetében. Az MCF <50%-ra és az LVEF <60%-ra vonatkozó cut-off értékek tudták a legjobban azonosítani a CA nagy valószínűségű betegeket.

A MCF korrelációja az LVEF-fel és az LVMI-vel, valamint a megfigyelők egyetértése

A teljes LVH-vizsgálati populációban szignifikáns, de gyenge korrelációt találtak az MCF és az LVEF között (r = 0,43, 95%Cl 0,28-0,47, P < 0,0001). Az MCF és az LVEF közötti korrelációs elemzés az egyes LVH-csoportokban a HHD-s betegek esetében volt a legjobb (r = 0,64, 95%Cl 0,4-0,8, P < 0,0001). Míg a HCM-es betegeknél nem volt korreláció a két paraméter között (r = 0,2, 95%Cl 0,05-0,4, P = 0,1). Az MCF és az LVMI esetében mérsékelt korrelációt találtunk minden LVH-s betegnél (r = -0,62, 95%Cl 0,69-0,54, P < 0,0001). Ezzel szemben a korrelációs együttható HCM-ben volt a legnagyobb (r = -0,75, 95%Cl 0,84-0,61, P < 0,0001) és mérsékelt CA-ban (r = -0,6, 95%Cl 0,7-0,48, P < 0,0001), valamint HHD-ben (r = -0.54, 95%Cl 0,73-0,27, P = 0,0005).

A megfigyelők közötti egyezést 20 véletlenszerűen kiválasztott alanyon vizsgálták, akiket egy másik, más információkkal szemben vakvezető vizsgáló elemzett újra. A kappa értékekkel kifejezett megfigyelők közötti egyezés 0,82 (95%Cl-0,75-0,89) volt.

Referenciaértékek és életkorral és nemmel kapcsolatos különbségek

Kiegészítésképpen 100, életkorban és nemben megegyező egészséges kontrollcsoportot elemeztek az MCF referenciaértékei tekintetében (136,3 ± 24,4%). A nők átlagos MCF-értékei szignifikánsan magasabbak voltak (155,0 ± 18,7% vs. 126,6 ± 21,2%, P < 0,0001). Az MCF nem korrelált az életkorral (r = -0,02, 95%Cl -0,22-0,17, P = 0,8).

Diszkusszió

Vizsgálatunk azt jelzi, hogy szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az MCF kiváló diagnosztikai pontossággal azonosítja az LVH-t, és megkülönbözteti az AL-ben szenvedő betegeket az LVH más formáitól. Mivel magában foglalja a globális LV-funkcióra vonatkozó információkat, az MCF különösen hasznos lehet az LVH olyan formáiban, amelyek befolyásolják az LV-funkciót.

Az MCF a stroke-térfogat és a szívizom térfogata közötti kapcsolatot reprezentálja. A lökettérfogat a kamrai teljesítmény mérőszáma, és meghatározza az egyes szívizomösszehúzódások vérkibocsátását. Azáltal, hogy az LV szívizom térfogatát kizárjuk a rövidülés értékeléséből, az MCF a szívizomfunkció olyan indexét képviseli, amely a szívizom rövidülésének volumetrikus indexét határolja le. LVH esetén az MCF csökkenése a kamrafunkció és a geometria rendellenességei miatt kóros szívizomrövidülésre utalna. Az LVEF azonban még előrehaladott stádiumban is normális maradhat a kamrai kapacitás progresszív csökkenése miatt.

Noha a szívizom térfogata nem specifikus, és a lökettérfogatot számos fiziológiai változó befolyásolja, vizsgálatunk azt mutatja, hogy az MCF képes megkülönböztetni az AL-t az LVH más formáitól. Ezt az AL-ben az LV-geometriai deformáció magasabb fokozata vagy a kontraktilitási diszfunkció nagyobb szintje indokolhatja. Az LV falának megvastagodása az LV tömegének növekedésével és az LV végdiasztolés térfogatának csökkenésével az AL-ben kifejezettebbnek tűnik, mint az LVH más formáiban. Másrészt a szívgyógyszeres kezelésnek közvetlen hatása van a stroke-térfogatra. Eredményeink nem mutatnak különbséget a szívgyógyszeres kezelésben az LVH etiológiái között. Ezek az eredmények a szívelégtelenség gyógyszeres kezelésének korlátozott előnyét ábrázolhatják AL-ben szenvedő betegeknél.

A szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az LV diszfunkciót önmagában, amelyet jellemzően a károsodott LVEF képvisel, tartják a kockázati rétegzés és a megelőzéssel kapcsolatos klinikai döntéshozatal kulcsfontosságú diagnosztikai markerének.16-18

Az LVEF mérése önmagában azonban nem ad teljes képet a szívizom deformációjának és diszfunkciójának összetett folyamatáról.19 Továbbá az LVEF gyakran megmarad LVH-ban, különösen HCM-ben és CA-ban. Ezért hasznosak lennének olyan diagnosztikai markerek, amelyek kombinálják az LV-funkcióra és a hipertrófiára vonatkozó információkat, ideális esetben már korai stádiumban. Továbbá, feltűnő kapcsolatot mutatunk be az MCF és a NYHA funkcionális osztály között, ami fontos összefüggésre utal az MCF és a szívelégtelenség tünetei között.

Az MCF-et először King etal. írta le, mint a szívizom rövidülésének volumetrikus mértékét az LVH-ban a szívizom teljesítményének vizsgálatára.20 Az MCF-et szabadkézi kontúrok és 3D echokardiográfiás LV-rekonstrukciós algoritmusok segítségével becsülték. A különböző kórképek és kontrollok heterogén csoportjában az MCF alacsonyabb volt a hipertóniás hipertrófiában, mint a normális alanyoknál. Ezért a szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy az MCF hasznos lehet a szívizom teljesítményében mutatkozó különbségek értékelésében más hipertrófiás betegeknél. Tendler és munkatársai az MCF prognosztikai értékét vizsgálták CA-ban (34 AL és 32 ATTR alany).10 Az LV tömeget standard 2D echokardiográfiában mérték a Devereux és munkatársai által leírt képlet segítségével.21 Arra a következtetésre jutottak, hogy az MCF jobb, mint az LVEF az általános túlélés előrejelzésében az AL-ben szenvedő betegek körében. Emellett az MCF-et egészséges kontrolloknál is vizsgálták.22 Mind a King és munkatársai, mind a Tendler és munkatársai által végzett tanulmányok echokardiográfiás méréseken alapultak, amelyek köztudottan korlátozott pontosságú és reprodukálhatóságú kvantitatív adatokat szolgáltatnak, különösen a CMR-rel mint az elfogadott aranyértékkel összehasonlítva.23 Konkrétan az LV tömeg M-módú vagy 2D echokardiográfiával történő, geometriai feltételezéseken alapuló számítását a gyenge pontosság és a vizsgálatok közötti reprodukálhatóság hátráltatja.

Az LV tömegének CMR-számítása jobb, mint a 2D echokardiográfia, és pontos és reprodukálható mennyiségi értékeléssel jár, és még a 3D echokardiográfiát használó újabb megközelítések is csak korlátozott teljesítményt mutatnak, jelentős variabilitástól és alulbecsléstől szenvednek.12,24. Ezért feltételezzük, hogy a CMR-felvételekből levezetett MCF pontosabb és reprodukálhatóbb. Eredményeink az MCF jó diagnosztikai pontosságát mutatják az LV tömegéhez képest.

Az MCF gyorsan és egyszerűen meghatározható standard cine CMR-felvételekből, kontrasztanyag vagy speciális utófeldolgozó szoftverek nélkül. Mivel sok CA-ban és pangásos szívelégtelenségben szenvedő beteg az alacsony szívteljesítmény miatt veseelégtelenségben szenved, és következésképpen nem kaphat kontrasztanyagot, az MCF csökkentheti a kontrasztanyaggal kiegészített vizsgálatok szükségességét ebben a betegcsoportban. Az MCF és az LVEF kombinációjának figyelemre méltó képessége az LVH-val rendelkező betegek azonosítására az MCF-et nagy potenciállal rendelkező klinikai markerré teszi.

Adataink tartalmazzák az MCF referenciaértékeit is egy nagyszámú, korban és nemben megegyező egészséges kontrollcsoportban. Eredményeink összhangban vannak a Framingham Heart Study adataival, amelyek a női résztvevőknél magasabb MCF-értékeket és a kardiovaszkuláris eseményekkel való összefüggést mutattak ki.22 Az eseménymentes túlélés rövidebb volt a legalacsonyabb kvartilis MCF, de nem a legalacsonyabb kvartilis LVEF esetén. Érdekes módon azonban a mi normál populációnkban az MCF magasabb volt, mint a Framingham Heart Study-ban, ami egyrészt a képalkotó szekvencia különbségéből adódhat, mivel a Framingham Heart Study-ban az MCF elemzése gradiens echo és nem SSFP alapján történt, másrészt pedig a szelekciós torzítás miatt. A mi vizsgálatunk kontrolljai mindannyian társbetegségek nélkül voltak, míg a Framingham Heart Study kontrolljainak akár egyharmada is szenvedett kardiovaszkuláris kockázati tényezőktől. Ezenkívül lehet, hogy néhány fizikailag nagyon aktív, egészséges kontrollt is bevontunk a vizsgálatba. Ugyanakkor az a tény, hogy a trabekuláris szövetet és a papilláris izmokat kizártuk az LV tömegéből, szintén bevezethette az LV tömeg szisztematikus alulbecslését és ezáltal az MCF túlbecslését.

Korlátozások

Az elemzés egyközpontú, retrospektív vizsgálat volt, és csak fehér kaukázusiakat tartalmazott. Így előfordulhat, hogy nem alkalmazható más specifikus betegcsoportokra vagy más etnikumokra. A vizsgálatunkban számított küszöbértékek nem általánosíthatók, és további prospektív vizsgálatokra van szükség eredményeink megerősítéséhez. A trabekuláris szövetet és a papilláris izmokat kizártuk az LV tömegéből, így a tényleges LV tömeg alulbecsült és az MCF túlbecsült lehet. Nem hasonlítottuk össze az adatokat törzsmérésekkel vagy olyan új szöveti markerekkel, mint a natív T1 vagy az extracelluláris térfogatfrakció. Végül a sportolókat nem vontuk be az elemzésbe.

Következtetések

A szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a myocardialis kontrakciós frakció (az LV stroke térfogat és a myocardialis térfogat aránya) megkülönbözteti az amyloidosis okozta LV hipertrófiát az LVH más formáitól. Mivel könnyen levezethető standard, kontrasztmentes cine felvételekből, nagyon hasznos marker lehet az LVH-ban szenvedő betegek diagnosztikai munkájában.

Köszönet

Köszönjük a svájci Mach-Gaensslen Alapítványnak a CMR képzés és kutatás pénzügyi támogatását.

Érdekütközés: None declared.