Letrozol 2,5 mg filmtabletta.

Farmakoterápiás csoport: Endokrin terápia. Hormonantagonista és rokon hatóanyagok: aromatáz gátló, ATC kód: L02BG04.

Farmakodinamikai hatások

Az ösztrogén által közvetített növekedési stimuláció megszüntetése a tumorválasz előfeltétele azokban az esetekben, amikor a daganatszövet növekedése az ösztrogének jelenlététől függ és endokrin terápiát alkalmaznak. A posztmenopauzában lévő nőkben az ösztrogének főként az aromatáz enzim hatására keletkeznek, amely a mellékvese androgénjeit – elsősorban az androsztenediont és a tesztoszteront – ösztronná és ösztradiollá alakítja. Az ösztrogén bioszintézis elnyomása a perifériás szövetekben és magában a rákos szövetben ezért az aromatáz enzim specifikus gátlásával érhető el.

A letrozol egy nem-szteroid aromatáz gátló. Az aromatáz enzimet úgy gátolja, hogy kompetitíven kötődik az aromatáz citokróm P450 hemjéhez, ami az ösztrogén bioszintézisének csökkenését eredményezi minden szövetben, ahol jelen van.

Egészséges posztmenopauzában lévő nőknél 0,1 mg, 0,5 mg és 2,5 mg letrozol egyszeri adagja 75%-kal, 78%-kal és 78%-kal csökkenti a szérum östront és ösztradiolt a kiindulási értékhez képest. A maximális szuppresszió 48-78 óra alatt érhető el.

Posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlőrákban szenvedő betegeknél a 0,1 mg és 5 mg közötti napi adagok minden kezelt betegnél 75-95%-kal szupprimálták az ösztradiol, az ösztron és az ösztronsulfát plazmakoncentrációját a kiindulási értékhez képest. A 0,5 mg-os és magasabb dózisok esetén az ösztron és az ösztron-szulfát számos értéke a kimutatási határ alatt volt a vizsgálatokban, ami azt jelzi, hogy ezekkel az adagokkal nagyobb ösztrogénszuppresszió érhető el. Az ösztrogénszuppresszió mindezen betegeknél a kezelés során végig fennmaradt.

A letrozol igen specifikusan gátolja az aromatáz aktivitást. A mellékvese szteroidogenezis károsodását nem figyelték meg. A 0,1-5 mg letrozol napi adagjával kezelt posztmenopauzális betegeknél nem találtak klinikailag releváns változásokat a kortizol, aldoszteron, 11-deoxikortiszol, 17-hidroxiprogeszteron és ACTH plazmakoncentrációjában vagy a plazma reninaktivitásában. A napi 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg és 5 mg dózisú kezelés után 6 és 12 hétig végzett ACTH-stimulációs teszt nem jelezte az aldoszteron- vagy kortizoltermelés csillapodását. Így glükokortikoid- és mineralokortikoid-kiegészítés nem szükséges.

Az androgének (androsztenedion és tesztoszteron) plazmakoncentrációjában nem észleltek változást egészséges posztmenopauzában lévő nőknél 0,1 mg, 0,5 mg és 2 mg után.5 mg egyszeri letrozol adagok, illetve az androsztenedion plazmakoncentrációjában a 0,1 mg és 5 mg közötti napi adagokkal kezelt posztmenopauzában lévő betegek körében, ami azt jelzi, hogy az ösztrogén bioszintézis blokkolása nem vezet az androgén prekurzorok felhalmozódásához. A betegek LH- és FSH-plazmaszintjét a letrozol nem befolyásolja, ahogy a TSH-, T4- és T3-felvételi teszttel értékelt pajzsmirigyműködést sem.

Adjuváns kezelés

A BIG 1-98 tanulmány

A BIG 1-98 egy multicentrikus, kettős vak vizsgálat volt, amelyben több mint 8000 posztmenopauzában lévő, hormonreceptor-pozitív korai emlőrákban szenvedő nőt randomizáltak a következő kezelések egyikére:

A. tamoxifen 5 évig

B. Letrozol tabletta 5 évig

C. tamoxifen 2 évig, majd Letrozol tabletta 3 évig

D. Letrozol tabletta 2 évig, majd tamoxifen 3 évig

Az elsődleges végpont a betegségmentes túlélés (DFS) volt; a másodlagos hatékonysági végpontok a távoli áttétképződésig eltelt idő (TDM), a távoli betegségmentes túlélés (DDFS), a teljes túlélés (OS), a szisztémás betegségmentes túlélés (SDFS), az invazív kontralaterális emlőrák és az emlőrák kiújulásáig eltelt idő.

A hatékonysági eredmények 26 és 60 hónapos medián követési időn

A 4. táblázatban szereplő adatok a monoterápiás karok (A és B) és a két váltókar (C és D) adatain alapuló elsődleges központi elemzés (PCA) eredményeit tükrözik 24 hónapos medián kezelési időn és 26 hónapos medián követési időn, valamint 32 hónapos medián kezelési időn és 60 hónapos medián követési időn.

A DFS 5 éves aránya 84% volt a letrozol és 81,4% a tamoxifen esetében.

Eredmények 73 hónapos medián követési időnél (csak monoterápiás karok)

A Letrozol-monoterápia és a tamoxifen-monoterápia (az adjuváns kezelés medián időtartama: 5 év) hatékonyságának hosszú távú aktualizált elemzését (MAA) az 5. táblázat tartalmazza.

5. táblázat Monoterápiás karok elemzése: Betegségmentes és teljes túlélés 96 hónapos medián követés mellett (ITT populáció)

Szekvenciális kezelések elemzése (STA)

A szekvenciális kezelések elemzése (STA) a BIG 1-98 második elsődleges kérdésére irányul, nevezetesen arra, hogy a tamoxifen és a letrozol szekvenciális alkalmazása jobb-e a monoterápiánál. A monoterápiához képest nem volt szignifikáns különbség a DFS, OS, SDFS vagy a váltásból származó DDFS tekintetében (6. táblázat).

6. táblázat A betegségmentes túlélés szekvenciális kezelések elemzése letrozollal mint kezdeti endokrin szerrel (STA váltó populáció)

1 Protokolldefiníció, beleértve a második nem mell elsődleges rosszindulatú daganatát, váltás után / két éven túl

2 Kemoterápia alkalmazásával korrigálva

Nem volt jelentős különbség a DFS, OS, SDFS vagy DDFS tekintetében a véletlen besorolásból származó STA páronkénti összehasonlításokban (7. táblázat).

Táblázat 7. A véletlenszerűségből kiinduló szekvenciális kezelések elemzése (STAR) a betegség-szabad túlélés (ITT STAR populáció)

1 Kemoterápia alkalmazásával korrigálva (igen/nem)

2 626 (40%) beteg szelektíven áttért letrozolra, miután a tamoxifen-kart 2005-ben feloldották

A D2407 tanulmány

A D2407 tanulmány nyitott, randomizált, multicentrikus, engedélyezés utáni biztonsági vizsgálat, amelynek célja a letrozollal és a tamoxifennel végzett adjuváns kezelés csontsűrűségre (BMD) és szérum lipidprofilra gyakorolt hatásainak összehasonlítása. Összesen 262 beteg kapott vagy 5 évig letrozolt, vagy 2 évig tamoxifent, majd 3 évig letrozolt.

A 24 hónap után statisztikailag szignifikáns különbség mutatkozott az elsődleges végpontban; az ágyéki gerinc BMD (L2-L4) medián 4 %-os csökkenést mutatott.1%-os csökkenést mutatott a letrozol esetében, szemben a tamoxifen 0,3%-os medián növekedésével.

A kezelés 2 éve alatt egyetlen olyan beteg sem vált csontritkulásossá, akinek a kiindulási BMD értéke normális volt, és csak 1 olyan beteg volt, akinek a kiinduláskor csontritkulása volt (T-pontszám -1.9) alakult ki csontritkulás a kezelés ideje alatt (központi felülvizsgálat általi értékelés).

A teljes csípő BMD-re vonatkozó eredmények hasonlóak voltak az ágyéki gerincre vonatkozó eredményekhez, de kevésbé kifejezettek.

A kezelések között nem volt jelentős különbség a törések arányában – 15% a letrozol-karban, 17% a tamoxifen-karban.

A tamoxifen-karban a medián összkoleszterinszint 6 hónap után 16%-kal csökkent a kiindulási értékhez képest, és ez a csökkenés a későbbi vizitek során 24 hónapig fennmaradt. A letrozol-karban az összkoleszterinszintek az idő múlásával viszonylag stabilak voltak, ami minden időpontban statisztikailag szignifikáns különbséget jelentett a tamoxifen javára.

Kiterjesztett adjuváns kezelés (MA-17)

Egy multicentrikus, kettős vak, randomizált, placebokontrollos vizsgálatban (MA-17) több mint 5100 posztmenopauzában lévő, receptorpozitív vagy ismeretlen elsődleges emlőrákban szenvedő, tamoxifennel végzett adjuváns kezelésben (4,5-6 év) részesült nőt randomizáltak 5 éven át letrozolra vagy placebóra.

Az elsődleges végpont a betegségmentes túlélés volt, amelyet a randomizálás és a lokoregionális kiújulás, távoli áttét vagy kontralaterális emlőrák legkorábbi megjelenése közötti intervallumként definiáltak.

A mintegy 28 hónapos medián követési idő alatt végzett első tervezett időközi elemzés (a betegek 25%-át legalább 38 hónapig követték) azt mutatta, hogy a letrozol szignifikánsan, 42%-kal csökkentette az emlőrák kiújulásának kockázatát a placebóhoz képest (HR 0,58; 95% CI 0,45, 0,76; P=0,00003). A letrozol javára szóló előny a csomóstátusztól függetlenül megfigyelhető volt. A teljes túlélésben nem volt szignifikáns különbség: (Letrozol 51 haláleset; placebo 62; HR 0,82; 95% CI 0,56, 1,19).

Az első időközi elemzés után a vizsgálatot feloldották a vakságot és nyíltan folytatták, a placebókarban lévő betegek pedig legfeljebb 5 évig válthattak letrozolra. A jogosult betegek több mint 60%-a (akik a vakítás feloldásakor betegségtől mentesek voltak) úgy döntött, hogy Letrozolra vált. A végső elemzésbe 1551 nő került, akik a tamoxifen adjuváns kezelés befejezése után átlagosan 31 hónappal (12 és 106 hónap között) váltottak placebóról letrozolra. A váltást követően a Letrozol alkalmazásának medián időtartama 40 hónap volt. 62 hónapos medián követési idővel végzett végső elemzés megerősítette az emlőrák kiújulásának kockázatának jelentős csökkenését a Letrozollal.

A MA-17 csont alvizsgálatban, amelyben egyidejűleg kalciumot és D-vitamint adtak, a kiindulási értékhez képest nagyobb BMD-csökkenés következett be a Letrozollal a placebóhoz képest. Az egyetlen statisztikailag szignifikáns különbség 2 év után következett be, és a teljes csípő BMD-t érintette (a letrozol medián csökkenése 3,8%, szemben a placebo medián 2,0%-os csökkenésével).

A MA-17 lipid alvizsgálatban nem volt szignifikáns különbség a letrozol és a placebo között az összkoleszterinszint vagy bármely lipidfrakció tekintetében.

A frissített életminőségi alvizsgálatban nem volt szignifikáns különbség a kezelések között a fizikai komponens összefoglaló pontszámában vagy a mentális komponens összefoglaló pontszámában, illetve az SF-36 skála bármely terület pontszámában. A MENQOL-skálán a Letrozol-karban szignifikánsan több nőt zavartak leginkább (általában a kezelés első évében) az ösztrogénmegvonásból eredő tünetek – hőhullámok és hüvelyszárazság – a Letrozol-karban, mint a placebókarban. A tünet, amely mindkét kezelési karban a legtöbb beteget zavarta, az izomfájdalom volt, statisztikailag szignifikáns különbséggel a placebo javára.

Neoadjuváns kezelés

Kettős vak vizsgálatot (P024) végeztek 337 posztmenopauzában lévő emlőrákos beteggel, akiket véletlenszerűen vagy 2,5 mg Letrozol 4 hónapig, vagy 4 hónapig tamoxifen mellett osztottak el. A kiinduláskor minden betegnek T2-T4c stádiumú, N0-2, M0, ER és/vagy PgR pozitív daganata volt, és egyik beteg sem felelt volna meg emlőmegőrző műtétre. A klinikai értékelés alapján a letrozol karban 55%-os objektív válasz volt, szemben a tamoxifen kar 36%-ával (P<0,001). Ezt a megállapítást ultrahangvizsgálat (Letrozol 35% vs. tamoxifen 25%, P=0,04) és mammográfia (Letrozol 34% vs. tamoxifen 16%, P<0,001) következetesen megerősítette. Összesen a Letrozol-csoportban a betegek 45%-a, míg a tamoxifen-csoportban 35%-a (P=0,02) részesült emlőmegőrző terápiában). A műtétet megelőző 4 hónapos kezelési időszak alatt a letrozollal kezelt betegek 12%-ánál, míg a tamoxifennel kezelt betegek 17%-ánál a klinikai értékelés alapján a betegség progressziója következett be.

Első vonalbeli kezelés

Egy kontrollált kettős vak vizsgálatban összehasonlították a 2,5 mg letrozolt (letrozol) és a 20 mg tamoxifent első vonalbeli kezelésként előrehaladott emlőrákban szenvedő posztmenopauzális nőknél. A 907 nő esetében a letrozol jobb volt a tamoxifennél a progresszióig eltelt idő (elsődleges végpont), valamint a teljes objektív válasz, a kezelés sikertelenségéig eltelt idő és a klinikai előny tekintetében.

Az eredményeket a 9. táblázat foglalja össze:

A progresszióig eltelt idő szignifikánsan hosszabb volt, és a válaszarány szignifikánsan magasabb a letrozol esetében, függetlenül attól, hogy adjuváns antiösztrogén terápiát kaptak-e vagy sem. A progresszióig eltelt idő szignifikánsan hosszabb volt a letrozol esetében, függetlenül a betegség domináns helyétől. A progresszióig eltelt medián idő 12,1 hónap volt a letrozol és 6,4 hónap a tamoxifen esetében a csak lágyrész-betegségben szenvedő betegeknél, és medián 8,3 hónap a letrozol és 4,6 hónap a tamoxifen esetében a zsigeri metasztázisokkal rendelkező betegeknél.

A vizsgálat felépítése lehetővé tette, hogy a betegek a progresszió előrehaladtával áttérjenek a másik terápiára vagy abbahagyják a vizsgálatot. A betegek körülbelül 50%-a lépett át az ellenkező kezelési ágba, és az átállás 36 hónapra gyakorlatilag befejeződött. Az átállás medián ideje 17 hónap (letrozolról tamoxifenre) és 13 hónap (tamoxifenről letrozolra) volt.

A metrozolkezelés az előrehaladott emlőrák első vonalbeli terápiájában 34 hónapos medián teljes túlélést eredményezett, szemben a tamoxifen 30 hónapos medián túlélésével (logrank-teszt P=0,53, nem szignifikáns). A letrozol előnyének hiánya a teljes túlélésben a vizsgálat keresztirányú felépítésével magyarázható.

Second-line kezelés

Két jól kontrollált klinikai vizsgálatot végeztek, amelyekben két letrozol-dózist (0,5 mg és 2.5 mg) a megestrol-acetáttal, illetve az aminoglutetimiddel hasonlították össze posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlőrákban szenvedő, korábban antiösztrogénekkel kezelt nőkben.

A progresszióig eltelt idő nem különbözött szignifikánsan a 2,5 mg-os letrozol és a megestrol-acetát között (P=0,07). Statisztikailag szignifikáns különbség volt megfigyelhető a letrozol 2,5 mg és a megesztrol-acetát javára a teljes objektív tumorválasz arányában (24% vs. 16%, P=0,04) és a kezelés sikertelenségéig eltelt időben (P=0,04). Az általános túlélés nem különbözött szignifikánsan a két kar között (P=0,2).

A második vizsgálatban a letrozol 2,5 mg és az aminoglutetimid között nem volt szignifikáns különbség a válaszadási arányban (P=0,06). A letrozol 2,5 mg statisztikailag jobb volt az aminoglutetimidnél a progresszióig eltelt idő (P=0,008), a kezelés sikertelenségéig eltelt idő (P=0,003) és a teljes túlélés (P=0,002) tekintetében.

Férfi emlőrák

A letrozol alkalmazását emlőrákos férfiaknál nem vizsgálták.

A letrozol alkalmazását emlőrákos férfiaknál nem vizsgálták.