Az új molekuláris célzással és kemoterápiás szerekkel ugyan sikerült javítani a PM-es GC prognózisát, de a terápiás hatás továbbra sem kielégítő. A műtétet és kemoterápiát kombináló multidiszciplináris kezelést reményteljes terápiának tartják, mivel az áttétes elváltozások egyes esetekben jelentősen zsugorodnak vagy a kemoterápia után látszólag eltűnnek. Mindazonáltal az önmagában alkalmazott kemoterápiához képest a gyomoreltávolítással és posztoperatív kemoterápiával végzett terápiás modalitás nem nyújtott túlélési előnyt, ami valószínűleg a műtét utáni kemoterápia sérült betartásának köszönhető . Ezzel szemben egy új multidiszciplináris modell – a konverziós terápia, amelyet úgy határoznak meg, hogy az eredetileg csak marginálisan reszekálhatónak vagy nem reszekálhatónak tekintett rákok sebészeti beavatkozását kemoterápia követi, és amelynek célja az R0 reszekció elérése , a jelentések szerint biztonságos és képes meghosszabbítani a PM-es GC betegek túlélését.
A teljes túlélés mediánja (OS) csak 3-6 hónap a PM-es GC betegek esetében minden kezelés nélkül . A PM-es GC első vonalbeli kemoterápiájaként platina- vagy 5-FU-alapú kezeléseket javasoltak . Ennek ellenére az 1 éves OS arány csak 16-40,7%, a medián OS pedig 3,1-10,6 hónap, ami arra utal, hogy a szisztémás kemoterápia hatása önmagában korlátozott . A közelmúltban az indukciós kemoterápiát és a második műtétet kombináló konverziós terápia izgalmas eredményekkel kecsegtet. Ishigami és munkatársai 2008-ban 18 olyan IV. stádiumú GC beteget vontak be, akiknek távoli áttétei nem voltak műthetőek, és kéthetente kéthetente paclitaxel (PTX) és S-1 kombinált kemoterápiával kezelték őket. A 18 beteg közül kilencnek volt peritoneális metasztázisa. Az átlagosan 6 kurzusnyi kemoterápiát követően nyolcnál a műtét során megerősítették a peritoneális disszemináció-negativitást, és az R0 reszekciós arány elérte a 88,9%-ot . Ezt követően Okabe és munkatársai 41 PM-es GC beteget kezeltek S-1 plusz ciszplatin kemoterápiával . Két ciklus kemoterápiát követően 19 beteg (46%) teljes választ ért el a peritoneális metasztázisra, és 22 beteg (57,9%) R0 reszekciót kapott. Az R0 reszekcióban részesült 22 betegnél a 3 éves túlélési arány 58,4% volt, a medián túlélési idő 43,2 hónap volt, ami szignifikánsan hosszabb volt, mint a nem kúraszerű reszekcióval (12,6 hónap) vagy műtét nélkül (10,3 hónap) kezelt betegeknél (P < 0,0001). Ezt követően számos tanulmány értékelte a konverziós terápia hatását a GC betegeknél PM, és a legtöbbjük úgy találta, hogy a konverziós terápia hatékonysága sokkal jobb volt, mint a szisztematikus kemoterápia önmagában . A betegek többsége azonban a PM-et is magában foglaló, inoperálhatatlan metasztatikus léziókat hordozott, és a túlélési elemzés kifejezetten a PM-mel rendelkező GC-re vonatkozóan nem volt elvégezhető a zavaró adatok miatt. Ezért a jövőben a PM-mel rendelkező GC-re összpontosító vizsgálatokra és kifejezetten a PM-mel rendelkező GC-betegek alcsoportelemzésére van szükség (1. táblázat).
Tény, hogy mind a IV. stádiumú GC, mind a GC PM osztályozása ellentmondásos, ami növeli a különböző vizsgálatok heterogenitását. Ami a IV. stádiumú GC-t illeti, Kazuya és munkatársai új osztályozási rendszert vezettek be, amely elsősorban a makroszkópos peritoneális disszemináció hiányán (1. és 2. kategória) vagy jelenlétén (3. és 4. kategória) alapul . Ami a GC PM-jét illeti, a Nemzetközi Rákellenes Unió (UICC) TNM-osztályozása a főként használt osztályozási rendszer, amely most összhangban van a gyomorrák japán osztályozásával . A közelmúltban Fujimura et al. kifejlesztett egy új félig kvantitatív pontozási rendszert a PM számára . Arra azonban, hogy melyik osztályozási rendszer a leghasznosabb a terápia irányításában és a GC prognózisának előrejelzésében, nincs válaszunk. Ezért sürgősen szükség van a PM egységes osztályozási rendszerére.
Bár a konverziós terápia eredményei izgalmasnak tűnnek, néhány kutatónak még mindig vannak kétségei a szisztematikus kemoterápiával kapcsolatban: (1) A PM-es GC-betegek esetében a mérhető elváltozások, amelyekre az új rákellenes szerek teszteléséhez szükséges klinikai vizsgálatokban szükség van, nagyon ritkák, ezért a kifejezetten a PM-et célzó kemoterápiás szereket nem fejlesztették ki (néhány kivételtől eltekintve ); (2) a plazma-peritoneum gát miatt, amely megakadályozza, hogy az intravénás kemoterápiás szerek nagy koncentrációban behatoljanak a PM elváltozásokba, a szisztémás kemoterápia nem feltétlenül a legjobb választás a PM-es GC-betegek esetében. Ennek megfelelően egy másik megközelítés, az intraperitoneális (IP) kemoterápia kerül a klinikusok figyelmébe.
A közelmúltban a kemoterápiás szerek IP beadásával kapcsolatos kutatások szintén biztató progressziót mutattak . Az IP kemoterápia számos előnye miatt ideális módszer: (1) Az intraperitoneálisan perfundált gyógyszerek azonnal hatnak mind a peritoneális felszínen lévő metasztatikus elváltozásokra, mind a peritoneális üregben lévő szabad tumorsejtekre; (2) az intravénás kemoterápiához képest az IP kemoterápia magasabb gyógyszerkoncentrációt hoz létre a hasüregben ; és (3) egyes szerek nem szívódnak fel könnyen a szisztémás keringésbe, ami hosszabb felezési időt okoz a hasüregben és alacsonyabb szisztémás toxicitást . A ciszplatin (CDDP) vagy a mitomicin C (MMC) intraperitoneális beadása bizonyítottan meghosszabbítja a GC betegek túlélését a PM megelőzésével adjuváns vagy neoadjuváns környezetben . Néhány más tanulmány azonban azt találta, hogy az MMC-vel vagy CDDP-vel végzett IP kemoterápia nem eredményezett nyilvánvaló terápiás hatást a peritoneumon keresztül történő gyors gyógyszerfelszívódás miatt . Ezzel szemben a taxánok (mint például a paclitaxel (PTX) és a docetaxel (DTX)) felszívódása nagy molekulatömegük miatt a nyirokrendszeren keresztül késleltetett az IP beadást követően. Farmakokinetikai kutatások is megerősítették a DTX és a PTX elhúzódó visszatartását intraperitoneálisan történő alkalmazásuk során . Ezért a taxánok intraperitoneális beadását ígéretes módszernek tartották a GC PM megszüntetésére, mivel képesek közvetlenül behatolni a PM elváltozásokba . A mai napig számos vizsgálatot végeztek a taxánok hatékonyságának ellenőrzésére a PM-es GC betegek kezelésében . Yamaguchi és munkatársai 35 PM-es GC beteget toboroztak, és PTX-szel szisztematikusan és PTX plusz S-1 intraperitoneálisan kezelték őket. Ennek eredményeként a hét céllézióval rendelkező betegnél az általános válaszadási arány 71% volt, az 1 éves OS arány pedig 77,1% (95%-os konfidenciaintervallum (CI), 60,5-88,1). A rosszindulatú ascites 22 betegből 15-nél (68%) csökkent vagy eltűnt. Ez azt mutatta, hogy az intraperitoneális S-1 PTX-szel hatékony volt olyan GC-s betegeknél, akiknek makroszkópos peritoneális metasztázisuk van.
A klinikusok ugyanis vitatkoznak az IP PTX hatékonyságáról a primer léziónál is. Ezért a kombinált szisztémás kemoterápia aposztrofálja az IP PTX hatékonyságának regionális fokozását, valamint a szisztémás rák terjedésének ellenőrzését. És a vizsgálatok megerősítették, hogy a szisztémás kemoterápiát és az IP kemoterápiát magában foglaló kombinált modalitás hatékony és biztonságos volt a PM-ben szenvedő GC betegek esetében. A kapecitabin és az S-1 orálisan elérhető fluoropirimidin. Mind a kapecitabin, mind az S-1 jól tolerálhatónak és egyformán aktívnak bizonyult az előrehaladott GC-ben szenvedő betegeknél, amikor oxaliplatinnal kombinálták. Mivel az S-1 világszerte nem áll széles körben rendelkezésre, a platinaalapú kemoterápia és a kapecitabin kombinációja még mindig a leggyakrabban alkalmazott kezelési mód az előrehaladott GC-ben szenvedő betegeknél. Chan és munkatársai értékelték a heti IP PTX és a capecitabin és oxaliplatin (XELOX) kombinációjának hatékonyságát és megvalósíthatóságát a PM-ben szenvedő GC-betegek kezelésében. Ennek eredményeként 11 beteg (64,7%) peritoneális citológiája negatív lett, a medián OS 18,8 hónap, az 1 éves túlélési arány pedig 72,2% volt, ami azt mutatta, hogy az IP PTX és a XELOX hatékony kezelés volt a PM-es GC-ben.
Noha az IP kemoterápiával nagy dózisú intenzitású terápia érhető el a hasüregben, a gyógyszer mély penetrációja a peritoneális felszínre korlátozott. Azt mondják, hogy a hipertermikus intraperitoneális kemoperfúzió (HIPEC) megváltoztathatja a rákos sejtek membránpermeabilitását, hogy növelje a rákellenes szerek felvételét, és akár 2 mm-rel is fokozza a kemoterápiás szerek penetrációs távolságát . Ezenkívül a kemoterápiás szerek (például CDDP és mitomicin C) és a hipertermikus terápia kombinációja szinergikus citotoxicitást mutatott a tumorsejtekkel szemben. Ni és munkatársai a lokoregionális kemoterápia (HIPEC) és a szisztémás kemoterápia (intravénás docetaxel) kombinációjának hatékonyságát vizsgálták, és megállapították, hogy a kezelési protokoll hasznos és megvalósítható, és kielégítő klinikai eredményeket hozott (teljes vagy részleges válasz a betegek 73,2%-ánál). A korábbi években ázsiai országokból, például Kínából és Japánból származó tanulmányok támogatták a HIPEC és a citoredukció alkalmazását a PM-ben szenvedő GC-betegek esetében. Figyelembe véve a genetikai kockázat, a tumorbiológia, az epidemiológia, a kezelés és a GC szűrésének különbségeit a nyugati és ázsiai populációkban, Badgwell és munkatársai értékelték a HIPEC 200 mg ciszplatinnal és 30 mg mitomicin C-vel történő HIPEC hatását a PM-ben szenvedő GC betegeknél. Eredményük szerint a HIPEC jól tolerálható volt, rövid kórházi tartózkodással és a szövődmények alacsony előfordulási gyakoriságával. Továbbá 30,2 hónapos medián OS-ről számoltak be a hasüregre korlátozódó GC-metasztázisban szenvedő betegeknél, akik multidiszciplináris kezelési módot kaptak, beleértve a HIPEC-et is. A laparoszkópos műtét a minimális invázió miatt most nagyon gyakori. Elméletileg a daganatellenes szerek peritoneális felszíntől való penetrációs távolsága a laparotómiával végzett nyitott HIPEC-ben lényegesen rövidebb, mint a laparoszkópos HIPEC-ben (LHIPEC), mivel a nyitott HIPEC-ben lényegesen kisebb az intraperitoneális nyomás, mint a zárt HIPEC-ben. Ezért az LHIPEC sokkal hatékonyabbnak tekinthető, mint a nyitott HIPEC. És az eredményt megerősítette Yonemura és munkatársai tanulmánya, akik 53 PM-ben szenvedő GC-betegnél végeztek LHIPEC-et, és megállapították, hogy az LHIPEC hatékony intézkedés a peritoneális rákindex (PCI) csökkentésére a citoreduktív műtét előtt. Kitayama és munkatársai mindazonáltal úgy vélték, hogy a HIPEC a peritoneális adhézió kockázatával jár, ami súlyosan ronthatja a további IP kemoterápia hatékonyságát, ezért nem javasolták a HIPEC alkalmazását (2. táblázat).
Általánosságban elmondható, hogy a kemoterápiás szerek hatása és biztonságossága szorosan összefügg a dózissal. Ezért az IP kemoterápiában alkalmazott szerek esetében meg kell vizsgálni az optimális dózist. Az IP-docetaxel ajánlott dózisának (RD) meghatározásakor Cho és munkatársai az IP-docetaxelt 3 különböző dózisban (100, 80 vagy 60 mg/m2) próbálták ki. Eredményük szerint az intraperitoneális docetaxel RD-je (100 mg/m2) hatékony volt kezelhető toxicitás mellett a PM-ben szenvedő GC-betegek kezelésében. A túlélő betegek 20,8 hónapos medián követési ideje mellett a 6 hónapos progressziómentes túlélés (PFS) aránya elérte a 69,0%-ot (95% CI 53,7-84,3), ami meghaladta a vizsgálat elsődleges kimenetelének eléréséhez szükséges, előre megtervezett százalékos arányt. Az IP kemoterápia leggyakoribb 3/4-es fokozatú nem hematológiai toxicitása a hasi fájdalom volt. A kutatók pedig úgy vélték, hogy a gyakori 3/4-es fokozatú hasi fájdalom az IP kemoterápia által okozott bélirritációnak köszönhető. A betegek többségénél azonban dóziscsökkentéssel és fájdalomcsillapító terápiával kezelhető volt, és egyikük sem hagyta abba a kezelést a hasfájás miatt .
A konverziós terápia fontos része volt a gasztrektómia. Jelentős szempontok, mint például a műtét időzítése és módja, valamint az indikációk azonban még tisztázásra várnak . Általánosságban elmondható, hogy a gasztrektomiát olyan betegek számára javasolták, akik tolerálják a műtétet, ha a kombinált kemoterápia nyilvánvaló hatása kimutatható volt. A gasztrektómia indikációja az volt, hogy a képalkotó vizsgálatot követően nem észleltek inoperálható áttétet, a peritoneális áttétek nyilvánvaló zsugorodása vagy eltűnése, valamint a negatív peritoneális citológiai leletek. Általában a PM válaszát másodlagos laparoszkópiával ellenőrizték, amelynek időzítését a kemoterápia hatásának és a kemoterápia előtti PM mértékének megfelelően határozták meg .
Vélemény, hozzászólás?