Inzulin: a jóból túl sok a rossz

Inzulin jelátviteli útvonalak

Az inzulin kötődése a rokon sejtfelszíni receptorához olyan konformációs változást okoz, amely jelátviteli események kaszkádját indítja el. Az inzulinreceptor tirozinkináz általi autofoszforilációt a receptor szubsztrátjainak, például az inzulinreceptor szubsztrát (IRS) és a Src homológia 2 domén-tartalmú transzformáló fehérjék (SHC) tirozin-foszforilációja kíséri. Az IRS foszforilációja lehetővé teszi a foszfatidil-inozitol-3-kináz (PI3K) kötődését és a foszfatidil-inozitol (3,4,5)-triszfoszfát (PIP3) szintézisét, ami végül a szerin/treonin-specifikus protein kináz B (AKT) foszforilációjához és aktiválásához vezet. Aktiválás után az AKT számos szubsztráttal lép kölcsönhatásba, amelyek az inzulin anabolikus hatásait közvetítik; ezek közé tartozik a glükózfelvétel, a glikogénszintézis, a de novo lipogenezis és a fehérjeszintézis . Az aktivált inzulinreceptor által kiváltott további útvonalak közé tartozik az SHC foszforilációja, amelyet a patkányszarkóma (Ras)-gyorsan gyorsuló fibroszarkóma (Raf)-mitogén-aktivált protein-kináz-kináz (MEK)-extracelluláris jel-szabályozott kináz (ERK) útvonal aktiválása követ. Az ERK terminális kináz egy mitogén-aktivált kináz, amely elősegíti a sejtproliferációt és további sejtaktivitásokat, beleértve a fehérjeszintézist . Egy másik útvonal, amelyet a bekapcsolt inzulinreceptor indít el, a NADPH-oxidáz 4 aktiválását és az azt követő hidrogén-peroxid által közvetített foszfatáz és tenzin homológ (PTEN) gátlását foglalja magában, amely a PI3K jelátvitel fontos negatív szabályozója (1. ábra).

Az inzulin metabolikus jelátvitel anabolikus. Az inzulin jelátvitel az inzulinreceptoron keresztül több útvonalat kapcsol be, és anabolikus anyagcsere-állapotot eredményez. A PI3K és AKT/PKB foszfokinázokon keresztül a kanonikus útvonal elősegíti a glükózfelvételt és a glikogén- és lipidszintézist, míg a lipolízis gátolt az adipocitákban, valamint a máj glükoneogenezisét. Ezenkívül az AKT-kinázok aktiválják az mTORC1-et, amely támogatja a de novo lipogenezist és a fehérjeszintézist. Az inzulin jelátviteli útvonal az SHC-n és a MAP-kinázokon, a MEK-en és az ERK-n keresztül elősegíti a sejtproliferációt és a fehérjeszintézist. Egy másik inzulin jelátviteli útvonal a NOX4 és a PI3K-AKT útvonal gátlójának, a PTEN-nek

Inzulinszekréció

A hasnyálmirigy β-szigetsejtek inzulinszekréciója a keringő tápanyagok, például a glükóz, az aminosavak és a szabad zsírsavak szintjére reagál. Az édesítőszerek tovább fokozhatják a szénhidrátok által kiváltott inzulinszekréciót. A β-sejtek aktivitásának szabályozásához számos endogén faktor járul hozzá, amelyek vagy stimuláló, vagy gátló, vagy mindkettő kontextusfüggő. Ezek közé tartoznak a hormonok, neurotranszmitterek és immunmediátorok . Az inzulin elengedhetetlen a glükóz homeosztázis fenntartásához, elsősorban azáltal, hogy a glükóz transzporter 4 transzlokációján keresztül elősegíti a glükóz étkezés utáni felvételét az izom- és zsírsejtekbe . Az étrendi glükózellátás hiányában és a glikogénraktárak kimerülése után a keringésben lévő glükóz elsősorban a máj glükoneogeneziséből származik. Ha a keringő inzulinszint a vérből történő glükózfelvétel serkentéséhez szükséges koncentráció alatt van, az energiatermeléshez endogén zsír- és fehérjeraktárakat kell felhasználni. Az élet fenntartásához éhgyomri állapotban a keringő inzulinszintek kb. 25 és 70 pmol/l (25-75%-os percentilis) között mozognak, ahogyan azt a National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) felmérésben egészséges felnőtt személyek esetében megállapították. Változó szénhidráttartalmú étkezések hatására az inzulinszint kb. 300-800 pmol/l tartományba emelkedhet .

Az inzulin elősegíti az elhízást

Majdnem 100 évvel ezelőtt az inzulininjekció volt az egyik terápiás lehetőség a különböző betegségek kapcsán alultápláltságban szenvedő nem cukorbetegeknél. Az inzulinadagok az 1-es típusú cukorbetegségben alkalmazott adagok tartományában voltak, és fokozott étvágyat és súlygyarapodást eredményeztek . Az inzulin mint anabolikus hormon egyik fő funkciója ugyanis az, hogy az energia tárolását előnyben részesíti a felhasználással szemben. Ezt tükrözi az a megállapítás, hogy az inzulininfúzió (1 mU/kg/min) jelentősen gátolja a lipolízist a vázizomzatban (kb. 43%) és még hatékonyabban a zsírszövetben (kb. 75%) . Az éhomi inzulinszint megduplázása elegendő a lipolízis kb. 50%-os gátlásához és a lipogenezis elősegítéséhez (mindkét esetben az 50%-os hatáshoz szükséges átlagos inzulinkoncentráció (EC50) kb. 80 pmol/l) . Ezen az inzulinszinten a glükoneogenezis még mindig folyamatban van. A glükoneogenezis félmaximális gátlásához az inzulinkoncentrációnak kb. 160 pmol/l-re kell emelkednie az artériás keringésben. A glükózfelvétel félmaximumra történő serkentéséhez az inzulinszintnek még magasabb szintre kell emelkednie, az éhomi inzulin koncentráció kb. tízszeresére (25-75%-os percentilis a glükózfelvétel serkentéséhez kb. 350-480 pmol/l) . Így az éhomi inzulinszint szerény emelkedése (megduplázódása) már jelentősen gátolja a lipolízist és elősegíti a lipogenezist, miközben a glükoneogenezist még nem gátolja. Mivel a szisztémás inzulinkoncentráció ilyen kis mértékű emelkedése is elegendő az adipogenezis elősegítéséhez, az éhomi és a napi inzulinszint az elhízás kockázatának egyik meghatározója. Valóban, számos adat támasztja alá az inzulin elhízást elősegítő szerepét (részletes áttekintést lásd ) (2. ábra).

Az inzulin elősegíti az elhízást. Több független típusú megfigyelés is alátámasztja azt a következtetést, hogy az inzulin elősegíti az adipogenezist és az elhízást. A részleteket lásd az általános szövegben

Epidemiológiai tanulmányok közé tartoznak azok, amelyek szerint a gyermekek és serdülők magas éhgyomri inzulinszintje (és az ezzel együtt járó inzulinrezisztencia) a későbbi évek nagyobb súlygyarapodásával jár együtt . A felnőtteken végzett vizsgálatok kevésbé következetesek . Az inzulinszekréciót csökkentő gyógyszeres beavatkozások, mint például a diazoxiddal vagy oktreotiddal történő kezelés, jelentős testsúlycsökkenéshez vezettek . Ez egybevág azzal a megfigyeléssel, hogy az inzulinterápia elősegíti a súlygyarapodást . Ennek egyik valószínű oka az, hogy a magas normál tartományban az inzulinszintek közel vannak a lipolízis gátlásának EC50 koncentrációjához .

Egerekben a keringő inzulin koncentrációjának szerény csökkentése az inzulingének genetikai manipulációjával a magas zsírtartalmú étrend ellenére a súlygyarapodással szembeni ellenállást okozott . Az inzulin génexpresszió csökkentése felnőtt egerekben részleges génablációval visszafordította a diéta által kiváltott elhízást . Férfiaknál a Hph1 “T” polimorfizmus az inzulin gén régiójában magasabb éhgyomri inzulinszintekkel és gyorsabb súlygyarapodással társult elhízott személyeknél . Egy Mendel-féle randomizációs elemzés kimutatta, hogy a genetikailag meghatározott magasabb inzulinszekrécióval rendelkező személyek magasabb testtömegindexet (BMI) mutattak , ami alátámasztja az inzulin és az elhízás kockázata közötti okozati összefüggést.

A metabolikusan egészséges személyek mérsékelt vagy magas normális inzulinszintje összességében az elhízás kialakulásának kockázati tényezőjének tűnik.

A megemelkedett inzulinkoncentráció károsítja a sejtfunkciókat – inzulin “toxicitás”

Bőséges bizonyíték van arra, hogy a metabolikus vagy immunmediátor-szintek átmeneti emelkedése jóindulatú fiziológiai válaszok biokémiai kihívásokra, például a szisztémás glükóz vagy citokinek étkezést követő emelkedésére. Az ilyen mediátorok krónikus emelkedése azonban, még ha szerény amplitúdójú is, általában károsan hat a sejtfunkciókra . A glükóz esetében a jelenség leírására a glükóz-toxicitás kifejezést alkották meg . Az emelkedett glükózkoncentráció tartósan fennálló állapota a szervezet számos sejttípusának, köztük a béta-sejteknek, a neuronoknak és az endotheliumnak a diszfunkcióját okozza, több útvonalon keresztül, beleértve a fokozott oxidatív stresszt és a szorbitol útvonal aktiválódását . Az alábbiakban leírtak szerint úgy tűnik, hogy a hosszú távú emelkedett inzulinkoncentrációknak hasonló káros hatása van a sejtfunkciókra, a megfelelő kifejezés az inzulin toxicitás lenne.

Amikor a sejtek folyamatosan emelkedett inzulinszintnek vannak kitéve, az inzulin jelátvitel részleges downregulációja következik be. Az így kialakuló “inzulinrezisztencia” elsősorban nem a sejtfelszínen lévő inzulinreceptorok kisebb mértékű expressziójának, hanem a receptorok diszfunkciója következtében károsodott inzulinszignál-transzdukciónak köszönhető. Hosszan tartó hiperinzulinémiára adott válaszként az inzulinreceptor autofoszforilációja csökken, összehasonlítva a rövid távú inzulin-expozíciót követően megfigyelhetővel, és a PI3K-AKT jelátviteli útvonal későbbi lépései is érintettek . Következésképpen az izom- és zsírsejtekben a GLUT 4 AKT által stimulált transzlokációja a sejtfelszínre kisebb mértékű (3. ábra). Így az inzulinrezisztencia olyan védőmechanizmusnak tekinthető, amely a krónikusan emelkedett inzulinszint ellenére megakadályozza a vérből történő glükóztranszport túlzott aktiválódását, a glükóz homeosztázis in vivo fenntartását és a túlzott glükóz beáramlás miatti metabolikus és oxidatív stressz mérséklését . A vérből történő glükózexport korlátozása nem feltétlenül igényli az inzulinszignalizáció csillapítását. A magas kalóriatartalmú étrenddel való táplálkozás első heteiben az egerek csökkent inzulinfüggő glükózfelvételt mutatnak a zavartalan inzulin-stimulált AKT-foszforiláció ellenére (3. ábra). Érdekes szempont, hogy az inzulinreceptor A és B izoformák, valamint a hibrid inzulin/inzulinszerű növekedési faktor-1 receptorok sejttípusok közötti felosztása hozzájárulhat az inzulinrezisztenciához egyes szövetekben, de ennek patofiziológiai jelentősége nem ismert .

Az inzulin jelátvitel az inzulinrezisztencia során. Inzulinrezisztencia során az AKT-kinázokon keresztül történő jelátvitel részben károsodik. Nem minden AKT-függő útvonal érintett, ahogyan más jelátviteli útvonalak sem, ami arra utal, hogy az inzulinrezisztencia szelektív. Ezért a hiperinsulinémia inzulinrezisztencia jelenlétében elősegíti az anabolikus sejtaktivitást a MEK-ERK útvonalon és az mTORC1-en keresztül. Bár a PI3K/AKT útvonal inzulinrezisztencia során károsodott, és csak a GLUT4 elégtelen transzlokációját biztosítja a glükózfelvételhez és az eNOS hiányos aktivációját, az mTORC1 normális aktivációjának tűnik. Az ábrán ábrázolt MEK/ERK útvonalon keresztül történő jelátvitel anabolikus következményei mellett az ET-1 és PAI-1 fokozott expressziója (nem látható), valamint az autofágia és az Nrf2 nukleáris faktor gátlása is megfigyelhető, ami veszélyezteti a sejtalkotók forgalmát, illetve a sejtek gyökeres stresszel szembeni védekező mechanizmusait. A hiperinsulinémia nemcsak a PI3K/AKT útvonal csillapításán keresztül (“inzulinrezisztencia”), hanem egyelőre ismeretlen egyéb útvonalakon keresztül is lecsökkenti a glükózfelvételt

Az inzulintoxicitás jelensége részben abból adódik, hogy az emelkedett inzulinszintre további olyan sejtválaszok lépnek fel, amelyek az inzulinrezisztencia során nem csillapodnak (3. ábra). Ezek közé tartozik a fehérjeszintézis felszabályozása és az ubikvitinált vagy más módon módosított fehérjék felhalmozódása, valószínűleg e polipeptidek elégtelen lebontása miatt . Megfigyelték az inzulin jelátvitel jelentős szerepét a Ras-MEK-ERK kanonikus mitogén-aktivált protein (MAP) kináz útvonalon keresztül, valamint a NADPH-oxidáz 4 aktiválásán keresztül . Még néhány AKT-függő útvonal sem tűnik úgy, hogy az inzulinrezisztencia elnyomná, mint például a de novo lipogenezis a hepatocitákban vagy a mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) felszabályozása . Az mTORC1 fokozott aktivitása fokozott fehérjeszintézishez és romló sejtfunkciókhoz vezet, nagyrészt az elnyomott autofágia miatt .

A sejtek magas környezeti inzulinkoncentrációnak való krónikus kitettsége tehát a sejtválaszok kiegyensúlyozatlanságát okozza, mivel egyes inzulin jelátviteli útvonalak lefelé szabályozódnak (“inzulinrezisztencia”), mások viszont nem. A sejtek ebből eredő funkcionális állapotát az inzulin kiegyensúlyozatlan anabolikus aktivitása jellemzi, amely kedvez a fehérjeszintézisnek, miközben elnyomja az autofágiát. Ez utóbbi gátolja a fehérjék és lipidek autofágikus eltávolítását és forgalmát, ami kedvez a sejtek öregedésének . A magas inzulinszintnek való kitettség rövid távú kísérleteiben egy védő sejtes stresszválasz, a kibontakozatlan fehérje válasz figyelhető meg, valószínűleg a derivatizált fehérjék felhalmozódása miatt, mivel nincs elégséges ártalmatlanítás. Kísérletileg kiváltott vagy cukorbetegséggel összefüggő krónikus inzulinrezisztencia (és hiperinsulinémia) esetén az endoplazmatikus retikulum ilyen védő stresszválasza a magas inzulinszintekre csökken vagy hiányzik .

Az inzulin másik aktivitása az Nrf2 nukleáris faktor transzkripciójának elnyomása a heterogén ribonukleoprotein F és K indukcióján keresztül . Az Nrf2 a sejtek oxidatív és más típusú elektrofil stresszel szembeni védő válaszának központi szabályozója . Az Nrf2 expressziójának elnyomása várhatóan rontja a sejtek antioxidáns és citoprotektív védekezőképességét. Az Nrf2 gátlásához szükséges inzulin jelátvitel a MAP-kináz útvonalon keresztül történik, és így az inzulinrezisztencia nem enyhíti (3. ábra). Ezért feltételezhető, hogy a hiperinsulinémia növeli a sejtek fogékonyságát a környezeti inzultusok okozta oxidatív vagy egyéb elektrofil stresszel szemben. A sejtek tartósan magas inzulinkoncentrációnak való kitettsége ezért toxikusnak tekinthető. Valóban, 0,5 nmol/l inzulin expozícióról kiderült, hogy DNS-károsodást okoz számos sejttípusban, beleértve a humán limfocitákat is. Az egyetlen vizsgált koncentrációban (100 nmol/l) az inzulin károsítja az oxigéngyök elleni védekezést és érzékennyé teszi az apoptózis útvonalakat emberi szigetekben . Egerek agyában a hiperinzulinémia károsítja a neuronok elektrofiziológiai funkcióit és a fehérjeforgalmat, ami az öregedő sejtek állapotába való átmenetet és az ezzel járó kognitív hanyatlást okozza . Az inzulin közvetlen toxikus tulajdonsága további vizsgálatot érdemel.

A krónikusan emelkedett inzulinkoncentráció károsítja a szervezet funkcióit

Élettartam

A magas környezeti inzulinkoncentrációra adott káros sejtválaszok fenti listája egyidejű funkcionális károsodásokra utal a szervezet szintjén. Ez illeszkedik az inzulin hosszú élettartamra gyakorolt megfigyelt hatásához. A nem gerinces modellrendszerekben, például a Caenorhabditis elegans fonálféregben vagy a Drosophila melanogaster gyümölcslégyben végzett vizsgálatok szerint a mérsékelt vagy magas inzulinaktivitás megrövidíti az élettartamot. Az egérmodell-vizsgálatok következetes eredménye az, hogy az anabolikus hormonok, mint az inzulin, az inzulinszerű növekedési faktor vagy a növekedési hormon csökkent jelátvitele az élettartam meghosszabbodását eredményezi. Az 1-es inzulinreceptor-szubsztrát gén megzavarása inzulinrezisztenciát okozott az inzulin jelátvitel hibáival, és az élettartam 14-16%-os meghosszabbodásához vezetett. Az inzulinreceptor kiiktatása egerek zsírszövetében az élettartam 18%-os növekedését eredményezte . Az Ins1 gén és a két egér Ins2 allél egyikének megszakítása 25-34%-kal csökkentette az inzulinszintet (Ins2+/- egerek versus Ins2+/+ kontrollok) idős nőstény egerekben anélkül, hogy a keringő inzulinszerű növekedési faktor (IGF)-1 szintje megváltozott volna. Ezek az idős kísérleti egerek alacsonyabb éhgyomri glükózt, jobb inzulinérzékenységet és 3-11%-os élettartam-hosszabbodást mutattak két különböző étrend mellett. Ezzel párhuzamosan a proteom és a transzkriptom az egészséges öregedéssel összefüggő profilt mutatott. Fontos szempont, hogy ez a vizsgálat szelektíven foglalkozott az inzulinnal. A hosszú élet elősegítésére vagy az egészségmegőrzés meghosszabbítására irányuló egyéb beavatkozások, mint például a kalóriakorlátozás, nemcsak a cirkadián inzulinszintet csökkentik, hanem számos további hormonra, köztük az IGF-1-re is hatással vannak .

Az inzulin, az IGF-1 és a hibrid inzulin/IGF-1 receptorok a PI3K-n és az AKT-n keresztül megosztják a jelátvitelt. Az mTORC1 fehérje kináz ezt követő aktiválása a szomatikus növekedés, a fehérjeszintézis és a termékenység támogatásának egyik fő útvonala, miközben akadályozza az autofágiát és az élettartamot. Az mTOR jelátvitel elnyomása rapamycin kezeléssel meghosszabbítja az életet modellorganizmusokban és egerekben . Emberekben a hiperinsulinaemia a (pre)2-es típusú cukorbetegségben fokozott mTORC1-aktivitással jár, ami negatív hatással lehet a béta-sejtek túlélésére, az egészségi élettartamra és a hosszú életre . A Leiden Longevity Study-ban a nem-agenáriusokat 10 éven keresztül nyomon követve az alacsony inzulin- és glükózszint erős összefüggést mutatott az egészséges öregedéssel .

Mivel mind az IGF-1, mind az inzulin a PI3K-t és az AKT-t használja a jelátvitelhez, nehéz szétválasztani az inzulin és az IGF-1 hozzájárulását a hosszú élettartam modulációjához. Állatmodellekben a keringő inzulinszint szelektív leszabályozása javította az egerek élettartamát, és a Leiden Longevity Study idős személyeinél csak az inzulin és a glükóz, de az IGF-1 nem, következetesen megfelelt az egészséges öregedés mind a négy előre meghatározott kritériumának . Ezért arra lehet következtetni, hogy az alacsony keringő inzulinkoncentráció nemcsak a hosszú élet markere, hanem ok-okozati összefüggésben áll az egészségspan vagy az élettartam meghosszabbításának elősegítésében.

A hiperinsulinaemia és az inzulinrezisztencia káros kombinációja

Az inzulinrezisztenciát az inzulin vércukor-homeosztázisra gyakorolt gyengített hatásaként határozzák meg, elsősorban a glükóznak a vérből a vázizom-, zsír- és májszövetbe történő kevésbé hatékony exportja révén. A vér tartósan emelkedett inzulinkoncentrációját gyakran tekintik az inzulinrezisztencia leküzdésére tett kísérletnek. Valóban, az inzulinrezisztencia indukálása az inzulinszignalizáció genetikai zavarával, valamint a megnövekedett növekedési hormonszint vagy a gyulladásos miliő által hyperinsulinaemiát okoz . Az ellentétes ok-okozati összefüggésnek nagyobb jelentősége van. Az emberekben az inzulininfúzió során fellépő hiperinzulinémia szisztémás inzulinrezisztenciához vezet , míg in vitro a magas környezeti inzulinkoncentráció az izolált adipocitákban az inzulinrezisztencia növekedését okozza. Kilenc, rágcsálókon végzett vizsgálat és hét, embereken végzett kísérlet összefoglaló elemzése megerősítette, hogy az első kimutatható változás éhgyomri állapotban, több napos magas kalóriatartalmú étrend etetése után a bazális inzulin koncentráció növekedése, de nem a vércukor koncentráció vagy az inzulinrezisztencia . Mind a ß-sejtek fokozott inzulinszekréciója, mind a csökkent inzulinürítés a májban hozzájárul az étkezés utáni emelkedett inzulinszintekhez, ez utóbbi a szénhidrátban gazdag táplálék esetében elsődleges jelentőségű .

A hyperinsulinaemia és az inzulinrezisztencia kombinációja úgy tűnik, hogy elősegíti a magas vérnyomást és az aterogenezist (4. ábra). Az érműködés fenntartásának egyik fontos molekulája, beleértve az artériás simaizomréteg relaxációját, a nitrogén-oxid (NO), amelyet az endoteliális NO-szintáz (eNOS) termel. Az inzulin az eNOS PI3K/AKT aktivitáson keresztül történő poszttranszlációs módosításán keresztül növeli az NO-termelést; ez a mechanizmus azonban az inzulinrezisztencia során elnyomódik . A csökkent helyi NO-termelés károsítja az artériás simaizomzat relaxációját és az ezzel járó értágulatot. Fontos tényező ebben az összefüggésben az érrendszeri simaizomsejtek kalciumion-homeosztázisa. Fiziológiás körülmények között az inzulin elősegíti mind a kalcium beáramlását a simaizomsejtek citoplazmájába számos ioncsatornán keresztül, beleértve az L-típusú és a tároló-működtetésű Ca2+ csatornákat, mind a Ca2+ és K+ ionok ellenszabályozó NO-mediált kiáramlását, ami megakadályozza a kalciumionok által indukált miozin könnyű lánc foszforilációt és az ezzel együtt járó érrendszeri kontraktilitást. Inzulinrezisztencia során az NO-termelés károsodik, miközben az inzulin kalciumion-beáramlást (a PI3K delta és valószínűleg a MEK-ERK útvonalon keresztül) és vazokonstrikciót támogató hatása továbbra is fennáll (4. ábra) .

Az inzulin ugyanakkor a mitogén-aktivált protein (MAP) kináz útvonalon keresztül jelez az endotelin-1 (ET-1), a plazminogén aktivátor inhibitor-1 (PAI-1), az adhéziós molekulák és a pro-inflammatorikus citokinek expressziójának felszabályozásához . A renin-angiotenzin rendszer aktiválódik az endotheldiszfunkció összefüggésében, és a csökkent NO-termeléssel és a fokozott ET-1-szekrécióval együtt hozzájárul az érrendszeri merevedéshez és az érrendszeri tónus felszabályozásához . Hiperinsulinaemia/inzulinrezisztencia hiányában az alacsonyabb inzulinszintek kevésbé gyakorolnak potenciális proatherogén tevékenységet, amit az inzulin által stimulált helyi NO-termelés ellensúlyoz .

A megemelkedett inzulinszintek a magas vérnyomás kockázatát is növelik azáltal, hogy a nefron különböző szegmenseiben több transzportrendszer révén fokozzák a nátriumionok renális reabszorpcióját (4. ábra). Az inzulin jelzése az inzulinreceptor 2-es szubsztrátján (IRS2) keresztül történik, és az inzulinrezisztencia során nem szupprimálódik, míg az IRS1-en keresztül történő jelzése az ellenszabályozó mechanizmusoknak, beleértve a helyi NO-termelést, károsodik . Ezek a káros hatások enyhülhetnek a krónikus hiperinzulinémia / inzulinrezisztencia során . Ugyanakkor 11 prospektív epidemiológiai vizsgálat metaanalízise azt mutatta, hogy a hipertónia összesített relatív kockázata 1,54 volt, amikor az éhomi inzulinszint legmagasabb és legalacsonyabb kategóriáját hasonlították össze, és 1,43, amikor a legmagasabb és legalacsonyabb (szelektív) inzulinrezisztencia-kategóriákat hasonlították össze, az inzulinrezisztencia homeosztázis modellértékelésével (HOMA-IR) számolva .

A hosszan tartó inzulinkezelés során az endotél diszfunkciója következtében lipidekben gazdag artériás elváltozások alakulnak ki . A korai zsírszövetes elváltozások plakkokká történő progresszióját a makrofágok adhéziója és pro-inflammatorikus aktivitása kíséri, amelyek végül habsejtekké fejlődnek. Ezt a folyamatot az endotél és a makrofágok lipoprotein lipáz aktivitása irányítja, amint azt az inaktivált lipoprotein lipáz génnel rendelkező egerekben megfigyelt kevesebb ateroszklerózis bizonyítja . A makrofágok lipoprotein lipáz aktivitása in vivo magasabb inzulinszint mellett fokozódik, de az inzulin nem gyakorol közvetlen stimuláló hatást izolált makrofágokra .

Az aggodalom, hogy a hiperinzulinémia elősegítheti az artériás betegségeket cukorbetegeknél, az 1960-as évek végén alakult ki, mivel a cukorbetegeknél folyamatosan nőtt az ateroszklerózis előfordulása, annak ellenére, hogy az inzulinterápia következtében javult a vércukorszint és csökkent a ketózis kockázata . Azóta rengeteg adat támasztja alá azt a megfigyelést, hogy az inzulinrezisztencia (és a hiperinsulinaemia) a kardiovaszkuláris betegségek fokozott kockázatának markere az általános populációban és a cukorbetegeknél . Bár a megfigyeléses vizsgálatok szerint a hiperglikémia súlyossága és az érrendszeri károsodás között megközelítőleg lineáris kapcsolat áll fenn, több nagy, randomizált, kontrollált vizsgálat kimutatta, hogy az intenzív glikémiás kontroll önmagában nem csökkenti a makrovaszkuláris/kardiovaszkuláris események kockázatát ; sőt, az inzulinterápia még növelheti is a kockázatot . Ezeket a vizsgálatokat azonban nem randomizálták az inzulinkezelés szempontjából, és a CVD kockázati tényezők kezelését nem tartották hasonlóan a betegek alcsoportjai között. A United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) vizsgálatában a hiperinsulinaemiát és az inzulinrezisztenciát nem enyhítette az inzulinkezelés, sőt az éhomi plazmainzulinszintek emelkedtek . Ezzel szemben az UKPDS-ben és más vizsgálatokban a biguanid metforminnal történő orális kezelés csökkentette a kardiovaszkuláris események kockázatát, és ezzel párhuzamosan csökkentette az inzulinrezisztenciát és a hiperinsulinaemiát.

A 2-es típusú cukorbetegséggel kapcsolatos epidemiológiai vizsgálatokban következetesen megfigyelték, hogy az inzulin hozzáadása a kezelési sémához vagy az inzulinkezelés fokozása a kardiovaszkuláris események magasabb arányát eredményezi (5. ábra). Sőt, kimutatták, hogy a kockázat az inzulinadagolás növelésével nő . Ezekben az epidemiológiai vizsgálatokban fennállhat a reziduális zavaró tényező, mivel nehéz figyelembe venni az inzulint kapó betegek esetlegesen előrehaladottabb betegségstádiumát. A hipoglikémiás események magasabb aránya további zavaró tényező lehet. A statisztikai elemzésekben figyelembe vett kovariánsok azonban a 18 különböző kategóriába tartozó potenciális kockázati tényezők széles skáláját fedik le (1. kiegészítő táblázat). Az olyan nagy, randomizált, kontrollált vizsgálatok, mint az UKPDS vagy az Outcome Reduction With Initial Glargine Intervention (ORIGIN) Trial nem figyelték meg a kardiovaszkuláris betegségek megnövekedett előfordulását inzulinterápia mellett, de ezek a vizsgálatok alacsony dózisú, legfeljebb 40 NE/nap (illetve 0,4 NE/kg/nap) medián értékű inzulinterápiára összpontosítottak. A valós körülmények között jellemző, nagyobb dózisú inzulinterápiára vonatkozó hasonló randomizált vizsgálatokat nem végeztek. A valós klinikai körülményekre vonatkozó legújabb tanulmányok a kanadai REALITY tanulmányban a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő, inzulinnal kezelt betegek esetében közel 0,60 NE/kg átlagos napi bazális inzulinadagról, valamint egy New York-i orvosok által végzett felmérés során 0,73 NE/kg átlagos napi bazális inzulinadagról számoltak be. Az európai többközpontú EU-TREAT tanulmányban az átlagos alapszintű inzulinadagok 32 és 54 NE között voltak naponta, az alkalmazott inzulinterápiás sémától függően . Megállapítható, hogy valós körülmények között az inzulinnal kezelt, 2-es típusú cukorbetegek többsége magasabb napi inzulinadagot kap, mint amit az UKPDS-ben vagy az ORIGIN-ben kipróbáltak.

Az inzulinkezelés veszélyességi aránya a különböző referencia-gyógyszerekhez képest. Az ábrán az egyes tanulmányok korrigált kockázati arányai (HR) láthatóak 95%-os konfidenciaintervallummal. #Mérsékelt inzulin expozíció; +magas inzulin expozíció; *mérsékelt inzulin adag (75 és < 100 egység/nap); §magas inzulin adag (> 100 egység/nap)

Randomizált, kontrollált vizsgálatok hiányában a Mendel-féle randomizáció megfelelő megközelítés az ok-okozati összefüggés vizsgálatára emberekben. A mendeli randomizációs vizsgálatok azt a megállapítást használták ki, hogy egyes genotípusok magas vagy alacsony éhgyomri inzulinszintekhez társulnak. Amikor az ≥ 17, az éhgyomri inzulinszintet emelő allélokat hordozó egyének és a genetikailag meghatározott alacsony éhgyomri inzulinszintet mutató egyének összehasonlítása során az emelkedett vérnyomás, a szív- és érrendszeri betegségek és a 2-es típusú cukorbetegség fokozott kockázatát figyelték meg . Két nagy, nemrégiben végzett Mendel-féle randomizációs vizsgálatban a vér magas inzulinszintjét előrejelző genetikai profil a BMI-hez való igazítás után a megnövekedett szisztolés vérnyomással és a szívinfarktus kockázatával is összefüggött .

.