Tanulmányi célok

– A bal oldali és jobb oldali vastagbélrák közötti biológiai és klinikai különbségek megértése;

– Az áttétes vastagbélrákban szenvedő betegek megfelelő terápiájának meghatározása az elsődleges tumor helye és molekuláris profilja szerint.

Bevezetés

A vastagbél különböző régióiból kiinduló rákok klinikailag és molekulárisan is különböznek egymástól.1-5 A jobb oldali daganatok, amelyek közé a cecum, a felszálló vastagbél és a haránt vastagbél proximális kétharmadának daganatai tartoznak, embriológiailag a középbélből erednek. A bal oldali daganatok, amelyek a haránt vastagbél disztális egyharmadát, a leszálló vastagbél, a szigmabél és a végbél tumorait foglalják magukban, a hátsó bélből erednek. A jobb oldali és bal oldali daganatokat általában a léphajlathoz proximálisan, illetve distalisan definiálják. Az érrendszeri támogató rendszerek szintén egyediek a lokalizáció szerint, a vastagbél bal és jobb oldalát az alsó és felső mesenterialis artériák támogatják. A bal oldali és a jobb oldali vastagbélrák (CRC) nagymértékben különbözik a génexpresszió, a DNS-mutációk és a metilációs profil tekintetében.5 Klinikai szempontból a bal oldali és a jobb oldali CRC-k különböznek az epidemiológiai trendek és a kimenetel tekintetében. A sporadikus vastagbélrákok körülbelül kétharmada baloldali és hagyományos Vogelgram-módosulásokat tartalmaz,6 míg egyharmada jobboldali és más karcinogén útvonalakat követ. Ezenkívül az örökletes szindrómák vezető csíravonalbeli genetikai elváltozásaival rendelkező egyének hajlamosak a jobb oldali daganatok kialakulására. Az elsődleges tumor helye a stádiumtól függő módon korrelál a túléléssel, valamint az áttétes betegeknél a célzott szerekre adott válasszal.7 A RAS-mutáció és a mikroszatellita-instabilitás (MSI) státusza mellett a daganat helye nemrégiben bekerült a Nemzeti Átfogó Rákhálózat irányelveibe8 a kezelési döntések meghozatalához. Fontos, hogy az újonnan felmerülő bizonyítékok arra utalnak, hogy a CRC inkább egy biológiai kontinuumot9 képvisel, mint anatómiai vagy embrionális tájékozódási pontok által meghatározott dichotómiát.10

Genetikai és molekuláris tájkép a tumor elhelyezkedése szerint

A bal oldali és jobb oldali CRC egyedi profilokat mutat a genetikai, epigenetikai, transzkriptomikai és proteomikai szinteken, valamint a mikrobiomon belüli különbségeket. Bár bizonyos elváltozások közösek a CRC-k többségében, mint például az APC-mutációk és a WNT-útvonal aberrációi, legalább 1300 olyan gént azonosítottak, amelyek eltérő expressziós mintázattal rendelkeznek a bal- és jobboldali CRC-kben.3 A The Cancer Genome Atlas adatai azt mutatják, hogy a jobboldali tumorok hipermutált genotípust mutatnak, amely nagyrészt diploid, és amelyben viszonylag gyakori az MSI,2 míg a baloldali tumorok gyakrabban mutatnak heterozigozitásvesztést és kromoszóma-instabilitást.11,12 A bal oldali daganatokban gyakoriak a KRAS mutációk, az EGFR/HER2 amplifikációk, valamint az amphiregulin és epiregulin magas szintű expressziója.5,13 Ezzel szemben a jobb oldali tumorok BRAF, PI3KCA és TGFBR2 mutációkban gazdagodnak.14 A bal- és jobboldali CRC-k között a DNS-metilációban mutatkozó különbségek jól dokumentáltak; leginkább a CpG-sziget-metilátor fenotípus (CIMP), vagyis a DNS hipermetiláció a nem CIMP-tumorokban metilálatlanul maradó génrégiók egy egyedi csoportjánál gyakrabban fordul elő a jobboldali CRC-kben. Ezenkívül a jobb oldali daganatokat számos kedvezőtlen prognosztikai tényező jellemzi, beleértve a serrated pathway szignatúrát és a mucinózus, differenciálatlan szövettant. A konszenzusos molekuláris altípusok (CMS) eloszlása eltér a vastag- és végbélben, a vastagbél jobb oldalán nagyobb a CMS1 (immun/MSI) és a CMS3 (metabolikus) tumorok aránya, a vastagbél bal oldalán pedig a CMS2 (kanonikus) és a CMS4 (mesenchymalis) tumoroké15. A mikrobiomon belüli különbségeket a szubsite-ok között is bemutatták: a Fusobacterium, Escherichia-Shigella és Leptotrichia nagyobb mennyiségben fordul elő a bal oldali tumorokban, míg a Prevotella, Peptostreptococcus és Selenomonas gyakrabban fordul elő a jobb oldali tumorokban.16

A tumor szubsite, a molekuláris profil és az eredmények közötti kölcsönhatásokat továbbra is vizsgálják. A III. stádiumú vastagbélrákban például kimutatták, hogy a hiányos mismatch repair (dMMR) státusz kedvező prognosztikai előnye a jobb oldali tumoros betegekre korlátozódik9,17; a bal oldali dMMR tumoros betegek rosszabbul járnak a betegségmentes túlélés (DFS)17 és a teljes túlélés (OS)9 tekintetében, mint a jobb oldali dMMR daganatos betegek. Továbbá a KRAS-mutáció jelenléte rosszabb OS-hez társult bal oldali (hazard ratio , 1,98; 95% CI, 1,49-2,63; P<.0001), mint jobb oldali vastagbélrák esetén (HR, 1,25; 95% CI, 0,97-1,60; P=.079) a III. stádiumú betegségben szenvedő betegek körében.9 A KRAS-státusz és a tumor helye közötti szignifikáns interakciót is kimutatták metasztatikus CRC-ben szenvedő betegeknél.18

Klinikailag a proximális tumorok gyakrabban jelennek meg későbbi stádiumban19 és rosszabb OS20-hez társulnak a disztális rákokhoz képest. E molekuláris és klinikai különbségek alapján a bal oldali és jobb oldali vastagbéldaganatokat egyre inkább egyedi daganatként ismerik el, amelyek eltérő terápiás stratégiákra reagálhatnak.

A daganat oldaliságának integrálása a metasztatikus vastagbélrák kezelésébe

A metasztatikus CRC-ben szenvedő betegeknél hosszabb az OS, hosszabb a progressziómentes túlélés (PFS) és alacsonyabb a halálozási arány, ha a daganatuk bal oldali, mint jobb oldali.21-23 Bár a tumor elhelyezkedésének prognosztikai hatása az áttétes betegségre már bizonyított, a szisztémás terápiából származó előnyökre gyakorolt előrejelző hatása aktívan vizsgálandó terület. Tekintettel a bal oldali és jobb oldali CRC között az angiogenezis és az endothelialis növekedési faktor receptorral (EGFR) kapcsolatos útvonalak génexpressziójának különbségeire és a jelenlegi standard gyakorlatra, a figyelem természetesen a cetuximab (Erbitux, Lilly) vagy a bevacizumab különböző primer tumorhelyeken jelentkező eltérő előnyeinek megértésére irányult.

A 2. és 3. fázisú pivotális vizsgálatokból származó adatok alátámasztják azt az elképzelést, hogy a vad típusú RAS daganatos betegek sokkal nagyobb valószínűséggel részesülnek az EGFR-gátlás előnyeiből, ha a daganatuk bal oldali, mint jobb oldali.18,24 5 randomizált első vonalbeli vizsgálat (FIRE-3, CRYSTAL, PRIME, PEAK és CALGB/SWOG 80405) és 1 randomizált másodvonalbeli vizsgálat (20050181) összevont elemzése25 vizsgálta a tumor oldalának előrejelző hatását a kemoterápiával kombinált cetuximabbal vagy panitumumabbal (Vectibix, Amgen) kezelt betegek kimenetelére. Az eredmények konzisztensek voltak a tanulmányok és a kezelési vonalak között. Csak a bal oldali daganatos betegeknél javult szignifikánsan a PFS (kockázati arány , 0,78; P a kölcsönhatásra=,002) és az OS (HR, 0,75; P a kölcsönhatásra <,001), ha cetuximabbal vagy panitumumabbal és kemoterápiával kezelték őket, nem pedig csak kemoterápiával vagy kemoterápiával és bevacizumabbal. Összehasonlításképpen, a jobb oldali daganatos betegeknél nem volt ilyen előny (HR, 1,12 az OS és a PFS tekintetében). A bal oldali (esélyhányados, 2,12) és a jobb oldali (esélyhányados, 1,47) tumorok esetében is megfigyelhető volt az anti-EGFR terápia jobb válaszarányának tendenciája (P a kölcsönhatásra=,07).25 Mások hasonló eredményekről26-28 számoltak be mind az oxaliplatin-, mind az irinotekán-alapú gerinccsoportok esetében, amikor az elemzést a panitumumab-alapú kezelésekre korlátozták.29 A FIRE-3 vizsgálatban (FOLFIRI Plus Cetuximab Versus FOLFIRI Plus Bevacizumab as First-Line Treatment for Patients With Metastatic Colorectal Cancer) a FOLFIRI/cetuximab a FOLFIRI/bevacizumabhoz képest előnyös OS-t eredményezett (38,3 vs. 28,0 hónap; HR, 0,63; P=,002) a bal oldali CRC-s betegeknél; a jobb oldali CRC-s betegeknél nem volt szignifikáns különbség (P=,28). Hasonlóképpen, a CRYSTAL vizsgálatban (Cetuximab Combined With Irinotecan in First-line Therapy for Metastatic Colorectal Cancer) a cetuximabnak a FOLFIRI mellé történő adása nem mutatott előnyt a jobb oldali daganatos betegeknél, de a cetuximab javította a PFS-t (12.0 vs. 8,9 hónap; HR, 0,50; P <,001) és az OS-t (28,7 vs. 21,7 hónap; HR, 0,65; P=,002) a bal oldali daganatos betegeknél.

A másodvonalban és azon túl a bizonyítékok arra utalnak, hogy a cetuximab előnye továbbra is a bal oldali tumoros betegekre korlátozódik.25,30,31. A FIRE-3 vizsgálat retrospektív elemzése32 szerint a másodvonalbeli kezelés szignifikánsan hatékonyabbnak bizonyult a második progresszióig eltelt idő késleltetésében a bal oldali vs. jobb oldali tumoros betegeknél (6,0 vs. 3,8 hónap; HR, 0,61; P <,001), és az előny nagyobb volt azoknál, akik cetuximabot vs. bevacizumabot tartalmazó kezelési sémát kaptak. A standard kemoterápiára refrakter betegségben szenvedő betegek esetében a 3. fázisú NCIC CO.17 elemzésében vizsgálat (Cetuximab and Best Supportive Care Compared With Best Supportive Care Alone in Treating Patients With Metastatic Epidermal Growth Factor Receptor-Positive Colorectal Cancer) szignifikáns különbséget mutatott a cetuximab és a legjobb támogató kezelés között a PFS javulásában (3.6 vs. 1,8 hónap; HR, 0,53; P <.0001) és OS (6,8 vs. 4,2 hónap; HR, 0,60; P=.0003) javulását a bal oldali daganatos betegeknél; azonban a jobb oldali daganatos betegeknél nem mutatkozott előny.1 Hasonlóképpen, egy olyan vizsgálat, amely a harmadik vagy későbbi vonalbeli cetuximabot kapó betegeket vizsgálta, jelentős javulást mutatott a kezelés abbahagyásáig eltelt idő és az OS tekintetében a bal oldali daganatos betegeknél a jobb oldali daganatos betegekhez képest.33 A cetuximabot vagy irinotecan plusz cetuximabot kapó betegek egy kis vizsgálatában a jobb oldali daganatos betegeknél nem mutatkozott jelentős klinikai előny (a válaszadási arányban vagy a PFS-ben).34 A RAS-mutációkon kívül a humán epidermális növekedési faktor 2 receptor (HER2) státus nemcsak a HER2-irányított terápia – például a trastuzumab, a lapatinib (Tykerb, Novartis) vagy a pertuzumab (Perjeta, Genentech) – előnyének, hanem az anti-EGFR terápia előnytelenségének előrejelző markerévé is vált. Egy vad típusú RAS/BRAF-típusú daganatokkal rendelkező betegek körében végzett vizsgálatban a másodvonalbeli anti-EGFR terápia alkalmazása rosszabb PFS-sel járt azoknál, akiknek HER2-amplifikált tumoruk volt, mint azoknál, akiknek nem HER2-amplifikált tumoruk volt.35

Az EGFR-alapú terápiára vonatkozó adatokkal ellentétben a legtöbb bizonyíték alátámasztja a bevacizumab kemoterápiához való hozzáadásának klinikai előnyét, amely független az elsődleges tumor helyétől.36,37 Néhány vizsgálat bizonyos szubszites38 vagy bal oldali tumorok esetében előnyös hatásra utalt,39,40 de ezeket az adatokat további vizsgálatokkal még meg kell erősíteni.

A daganat elhelyezkedésének a specifikus terápiákra való válaszkészségre gyakorolt hatásával kapcsolatos ismereteink tovább fejlődnek, mivel az oldalirányt prospektívan rétegző tényezőként veszik figyelembe a klinikai vizsgálatokban.

A daganat elhelyezkedésének hatása korai stádiumú vastagbélrákban

Bár a vizsgálatok vegyes eredményeket hoztak, bizonyítékok utalnak a tumor alhelyének prognosztikai szerepére, amely a nem metasztatikus CRC-ben stádiumonként eltérő lehet. Az I. stádiumú CRC-ben szenvedő betegek körében a jobb oldali tumor szignifikánsan jobb 5 éves DFS-sel,41 rák-specifikus túléléssel és OS-sel társult,42 bár nem minden vizsgálat mutatott ki szignifikáns különbséget43 (bár egy olyan populációban, amelynek prognózisa a tumor helyétől függetlenül általában kiváló). Hasonlóképpen, a II. stádiumú betegségben szenvedő betegek esetében egyes tanulmányok alacsonyabb kiújulási arányt44 és jobb túlélést mutattak ki a proximális primer tumorral rendelkezők esetében,20,42,45 míg más tanulmányok az oldaliságnak az eredményekre gyakorolt ellentétes hatását mutatták ki43,46. A III. stádiumú CRC-n belül a disztális tumorral rendelkező betegek jobb kimenetelének megállapítása következetesebb volt a tanulmányok között,20,43,46 bár egy Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) tanulmány nem talált szignifikáns különbséget a rák-specifikus túlélési arányok és az OS között a bal oldali és a jobb oldali vastagbélrákkal rendelkező betegek között.42

A daganat elhelyezkedésének az adjuváns kemoterápiából származó előnyökre gyakorolt előrejelző hatásáról kevesebbet tudunk. A III. stádiumú CRC47 retrospektív vizsgálata azt sugallta, hogy az adjuváns kemoterápia szelektív túlélési előnyt jelent a jobb oldali daganatos betegek és a nők esetében, de nem a bal oldali daganatos férfiak esetében. Ez a vizsgálat azonban az oxaliplatin bevezetése előtt készült (a betegek 5-fluorouracilt/levamisolt kaptak), és nem számoltak be interakciós tesztről, így az eredmények nem alkalmazhatók a jelenlegi gyakorlatra. A II/III-as stádiumú CRC-ben szenvedő betegek újabb Medicare-SEER-elemzése48 az adjuváns kemoterápia 5 éves OS-előnyét mutatta ki a III-as stádiumú daganatos betegek körében, amely független volt az oldaliságtól. Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő bizonyíték ahhoz, hogy a tumor elhelyezkedése alapján döntsenek a kemoterápiáról az I-III. stádiumú CRC esetében.

Következtetések

A jobb és bal oldali CRC közötti biológiai és klinikai különbségeket, valamint a kimenetelre gyakorolt hatásukat több mint 50 éve ismerik,49,50 bár csak nemrégiben épültek be a klinikai gyakorlatba8 és a vizsgálatok tervezésébe. Jelenleg a tumor alhelyzete befolyásolja, hogyan kezeljük a metasztatikus vad típusú RAS CRC-ben szenvedő betegeket az első vonalbeli, másodvonalbeli és refrakter kezelésben; ezeknél a betegeknél az anti-EGFR terápia elsősorban a bal oldali vagy disztális tumorral rendelkező betegeknek kedvez. A jövőre nézve a CRC oldaliságával kapcsolatos molekuláris szignatúrák használata fontos lesz a hatékony célzott gyógyszerek és a klinikailag értelmes prediktív és prognosztikai biomarkerek felfedezésében. További vizsgálatokra van szükség annak meghatározására, hogy a bal- és jobboldaliság hogyan befolyásolja a citotoxikus, célzott és immunterápiák hatékonyságát, valamint hogy a tumor elhelyezkedése hogyan befolyásolja az adjuváns terápia előnyeit a korábbi stádiumú betegségben. Folyamatban vannak a tumor alhelyszín és a molekuláris profil (amely magában foglalja az MSI és a RAS/RAF/HER2 státuszt, a CMS osztályozást, valamint a metabolizmust, a mikrobiomot és az immunomot), valamint a tumor alhelyszín, a beteg jellemzői (pl. nem, etnikai hovatartozás), valamint a csíravonalbeli és farmakogenetikai markerek közötti kölcsönhatás vizsgálatai. Bár a tumor oldalisága egyre fontosabbá vált a transzlációs és klinikai vizsgálatokban, az adott alterületen belüli sokféleség megmarad, és ezt figyelembe kell venni az új eredmények értelmezésekor. Egy átfogóbb és prospektívabb megközelítés, amely összekapcsolja a helyspecifikus útvonalakat a gyógyszer- és klinikai kísérletek fejlesztésével, elő fogja mozdítani a bal vs. jobb oldali besorolás megértését és felhasználását a CRC-s betegek kezelésében.

Betegek esetei

1. eset bemutatása

Egy 72 éves férfi hasi puffadással és kellemetlenséggel, étvágytalansággal és fáradékonysággal jelentkezik. Kórelőzményében magas vérnyomás (angiotenzin-konvertáló enzim gátlóval jól kontrollált), diabetes mellitus (alapszintű neuropátia nélkül) és krónikus obstruktív tüdőbetegség (nem kap kiegészítő oxigént) szerepel. Független a mindennapi életvitelében, de nem él túl aktív életmódot. Korábban nem volt vérzés vagy tromboembóliás esemény a kórtörténetében. Első kolonoszkópiája a felszálló vastagbélben nem akadályozó tömeget mutat, a biopszia pedig mérsékelten differenciált adenokarcinómát igazol. A karcinoembrió-antigén (CEA) értéke 328 ng/ml-re emelkedett, és a komputertomográfia (CT) többszörös máj- és tüdőmetasztázisokat mutat. A molekuláris profilalkotás során vad típusú RAS/BRAF, ép MMR-fehérjék és HER2-amplifikáció hiánya figyelhető meg.

Kérdés:

A. FOLFOX plusz cetuximab

B. FOLFIRI plusz cetuximab

C. FOLFOXIRI plusz cetuximab

D. FOLFOX plus bevacizumab

E. A legmegfelelőbb első vonalbeli terápia ennek a betegnek a FOLFOX plusz bevacizumab (D lehetőség). Bár a daganat RAS/BRAF-wild-típusú, a FIRE-3, a CRYSTAL és a CALGB/SWOG 80405 (Cetuximab és/vagy bevacizumab kombinált kombinált kemoterápiával a metasztatikus colorectalis rákos betegek kezelésében), valamint más vizsgálatok és összevont elemzések adatai alapján nem várható, hogy klinikai előnye származna a cetuximabnak a kemoterápiához való hozzáadásából. Bár a FOLFOXIRI plusz bevacizumab egy másik jóváhagyott lehetőség az első vonalbeli terápiára, ez lényegesen magasabb toxicitási aránnyal jár, és nem lenne a legmegfelelőbb választás ennél az idős, többszörös társbetegségekkel, szuboptimális teljesítményállapottal és olyan betegséggel rendelkező betegnél, amely valószínűleg nem alakítható át reszekálhatóvá.

2. eset bemutatása

Egy 53 éves nő időszakos véres bélmozgással és vashiányos vérszegénységgel jelentkezik. Nincs korábbi jelentős kórtörténete, és jó a teljesítményállapota. Az ezt követő kivizsgálás obstruktív rectosigmoid adenokarcinómát, valamint többszörös máj- és szubcentiméteres tüdőáttéteket mutat. A CEA 572 ng/ml-re emelkedett. A beteg primer tumorreszekción esik át, és eseménytelenül gyógyul. A tumor profilvizsgálat során feltűnő a vad típusú RAS/BRAF és a mikroszatellita stabil státusz, és a beteg első vonalbeli kezelésben részesül FOLFOX plusz bevacizumab kezeléssel. A 10 hónapos terápia után a CT a betegség progresszióját mutatja. A friss májbiopsziás minta és a keringő tumor-DNS átfogóbb molekuláris profilalkotása megerősíti a RAS-wild-típusú státuszt, és HER2-amplifikációt mutat ki más beavatkozásra alkalmas elváltozás nélkül. A beteget Önhöz utalják további kezelésre.

Kérdés:

A. HER2-irányított terápiát tartalmazó klinikai vizsgálat

B. FOLFIRI plusz bevacizumab

C. FOLFIRI plusz cetuximab

D. Trastuzumab plusz pertuzumab vagy lapatinib

E. A legkevésbé megfelelő lehetőség ennek a betegnek a FOLFIRI plusz cetuximab (C lehetőség) lenne. Az áttétes CRC-ben szenvedő betegek körülbelül 5-10%-ának van HER2-amplifikációval vagy HER2-túlreprezentációval rendelkező daganata, amely előszeretettel fordul elő a disztális vastagbélben/a vastagbél bal oldalán. Bár a betegnek bal oldali primer tumora és vad típusú RAS/BRAF betegsége volt (ami az anti-EGFR terápia előnyére utal), a HER2 amplifikáció jelenléte előre jelzi az anti-EGFR terápiával szembeni rezisztenciát és a terápia előnytelenségét. Ez az eset bemutatása aláhúzza a HER2-státusz vizsgálatának és az átfogó molekuláris profilalkotás elvégzésének fontosságát az áttétes betegség kezdeti diagnózisakor az első vonalbeli és a későbbi terápiás vonalak irányítása érdekében.

Tájékoztatás

Dr Hanna nem rendelkezik releváns pénzügyi közzététellel. Dr. Lenz tagja volt a Merck KGaA és a Genentech tanácsadó testületének, és előadásokat tartott a Merck KGaA számára.

1. Brulé SY, Jonker DJ, Karapetis CS, et al. A vastagbélrák elhelyezkedése (jobb oldali versus bal oldali) mint prognosztikai tényező és a cetuximabból származó előny előrejelzője az NCIC CO.17-ben. Eur J Cancer. 2015;51(11):1405-1414.

2. Cancer Genome Atlas N; Cancer Genome Atlas Network. Az emberi vastagbél- és végbélrák átfogó molekuláris jellemzése. Nature. 2012;487(7407):330-337.

3. Glebov OK, Rodriguez LM, Nakahara K, et al. Distinguishing right from left colon by the pattern of gene expression. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003;12(8):755-762.

4. Koestler DC, Li J, Baron JA, et al. Distinct patterns of DNA methylation in conventional adenomas involving the right and left colon. Mod Pathol. 2014;27(1):145-155.

5. Missiaglia E, Jacobs B, D’Ario G, et al. Distalis és proximális vastagbélrákok különböznek a molekuláris, patológiai és klinikai jellemzők tekintetében. Ann Oncol. 2014;25(10):1995-2001.

6. Fearon ER, Vogelstein B. A kolorektális tumorigenezis genetikai modellje. Cell. 1990;61(5):759-767.

7. Tejpar S, Shen L, Wang X, Schilsky RL. Biomarkerek integrálása a nyugati és kínai vastagbélrák-kísérletekbe. Nat Rev Clin Oncol. 2015;12(9):553-560.

8. National Comprehensive Cancer Network. NCCN klinikai gyakorlati iránymutatások az onkológiában. Colon Cancer. v.1.2020. Frissítve 2019. december 19. Hozzáférés 2020. február 13. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls.

9. Sinicrope FA, Mahoney MR, Yoon HH, et al; Alliance for Clinical Trials in Oncology. A molekuláris markerek elemzése a tumor anatómiai helye szerint III. stádiumú vastagbélrákokban az NCCTG N0147 adjuváns kemoterápiás vizsgálatból (Alliance). Clin Cancer Res. 2015;21(23):5294-5304.

10. Yamauchi M, Morikawa T, Kuchiba A, et al. A vastagbélrák molekuláris jellemzőinek értékelése a bél alhelyszínei mentén megkérdőjelezi a proximális versus disztális vastagbél elkülönült dichotómiájának felfogását. Gut. 2012;61(6):847-854.

11. Bufill JA. Kolorektális rák: bizonyíték a proximális vagy disztális tumor elhelyezkedésén alapuló különböző genetikai kategóriákra. Ann Intern Med. 1990;113(10):779-788.

12. Distler P, Holt PR. A jobb- és baloldali vastagbél daganatok különböző daganatok? Dig Dis. 1997;15(4-5):302-311.

13. LaPointe LC, Dunne R, Brown GS, et al. A normál emberi vastagbélben a differenciális transzkriptexpresszió térképe. Physiol Genomics. 2008;33(1):50-64.

14. Mouradov D, Sloggett C, Jorissen RN, et al. Colorectal cancer cell lines are representative models of the main molecular subtypes of primary cancer. Cancer Res. 2014;74(12):3238-3247.

15. Lee MS, Menter DG, Kopetz S. Jobb kontra bal oldali vastagbélrák biológiája: a konszenzusos molekuláris altípusok integrálása. J Natl Compr Canc Netw. 2017;15(3):411-419.

16. Gao R, Kong C, Huang L, et al. Mucosa-associated microbiota signature in colorectal cancer. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2017;36(11):2073-2083.

17. Sinicrope FA, Mahoney MR, Smyrk TC, et al. A hiányos DNS-eltérésjavítás prognosztikai hatása a FOLFOX-alapú adjuváns kemoterápia randomizált vizsgálatából származó III. stádiumú vastagbélrákos betegeknél. J Clin Oncol. 2013;31(29):
3664-3672.

18. von Einem JC, Heinemann V, von Weikersthal LF, et al. Left-sided primary tumors are associated with favorable prognosis in patients with KRAS codon 12/13 wild-type metastatic colorectal cancer treated with cetuximab plus chemotherapy: an analysis of the AIO KRK-0104 trial. J Cancer Res Clin Oncol. 2014;140(9):1607-1614.

19. Nawa T, Kato J, Kawamoto H, et al. A jobb és bal oldali vastagbélrák közötti különbségek a betegek jellemzőiben, a rák morfológiájában és szövettanában. J Gastroenterol Hepatol. 2008;23(3):418-423.

20. Weiss JM, Pfau PR, O’Connor ES, et al. Mortality by stage for right- versus left-sided colon cancer: analysis of surveillance, epidemiology, and end results-Medicare data. J Clin Oncol. 2011;29(33):4401-4409.

21. Loupakis F, Yang D, Yau L, et al. Az elsődleges tumor elhelyezkedése mint prognosztikai tényező az áttétes vastagbélrákban. J Natl Cancer Inst. 2015;107(3):dju427.

22. Modest DP, Schulz C, von Weikersthal LF, et al. Az áttétes vastagbélrákban szenvedő betegek kimenetele az elsődleges tumor helyétől függ (midgut vs. hindgut): a FIRE1-trial (FuFIRI vagy mIROX első vonalbeli kezelésként) elemzése. Rákellenes gyógyszerek. 2014;25(2):212-218.

23. Petrelli F, Tomasello G, Borgonovo K, et al. A bal oldali vs. jobb oldali vastagbélrákhoz kapcsolódó prognosztikai túlélés: szisztematikus áttekintés és metaanalízis. JAMA Oncol. 2017;3(2):211-219.

24. Oikonomou E, Koustas E, Goulielmaki M, Pintzas A. BRAF vs RAS onkogének: azonos útvonal mutációi egyenlőek? Differenciális jelátvitel és terápiás implikációk. Oncotarget. 2014;5(23):11752-11777.

25. Arnold D, Lueza B, Douillard JY, et al. Az elsődleges tumoroldal prognosztikai és prediktív értéke a kemoterápiával és EGFR-irányított antitestekkel kezelt RAS vad típusú metasztatikus kolorektális rákos betegeknél hat randomizált vizsgálatban. Ann Oncol. 2017;28(8):1713-1729.

26. Holch JW, Ricard I, Stintzing S, Modest DP, Heinemann V. Az elsődleges daganat helyének jelentősége metasztatikus vastagbélrákban szenvedő betegeknél: első vonalbeli klinikai vizsgálatok metaanalízise. Eur J Cancer. 2017;70:87-98.

27. Sunakawa Y, Ichikawa W, Tsuji A, et al. Az elsődleges tumor elhelyezkedésének prognosztikai hatása a cetuximab plusz oxaliplatin alapú kemoterápiával kezelt metasztatikus vastagbélrák klinikai kimenetelére: a JACCRO CC-05/06 vizsgálatok alcsoport-elemzése. Clin Colorectal Cancer. 2017;16(3):e171-e180.

28. Tejpar S, Stintzing S, Ciardiello F, et al. Az elsődleges tumor lokalizációjának prognosztikai és prediktív jelentősége RAS vad típusú metasztatikus vastagbélrákban szenvedő betegeknél: a CRYSTAL és FIRE-3 vizsgálatok retrospektív elemzései. JAMA Oncol. 2017;3(2):194-201.

29. Boeckx N, Koukakis R, Op de Beeck K, et al. A primer tumor oldalisága hatással van a prognózisra és a kezelés kimenetelére metasztatikus colorectalis rákban: két randomizált első vonalbeli panitumumab-vizsgálat eredményei. Ann Oncol. 2017;28(8):1862-1868.

30. Kim D, Kim SY, Lee JS, et al. Primary tumor location predicts poor clinical outcome with cetuximab in RAS wild-type metastatic colorectal cancer. BMC Gastroenterol. 2017;17(1):121.

31. Boeckx N, Koukakis R, Op de Beeck K, et al. Az elsődleges tumor lokalizációjának hatása a második vagy későbbi kezelési vonal kimenetelére RAS vad típusú metasztatikus colorectalis rákos betegeknél és az összes kezelési vonalra RAS mutációval rendelkező betegeknél négy randomizált panitumumab vizsgálatban. Clin Colorectal Cancer. 2018;17(3):170-178.

32. Modest DP, Stintzing S, von Weikersthal LF, et al. Exploring the effect of primary tumor sidedness on therapeutic efficacy across treatment lines in patients with metastatic colorectal cancer: analysis of FIRE-3 (AIOKRK0306). Oncotarget. 2017;8(62):105749-105760.

33. Chen KH, Shao YY, Chen HM, et al. Az elsődleges tumor helye hasznos előrejelzője a cetuximab hatékonyságának a KRAS vad típusú (exon 2 nem mutáns) metasztatikus kolorektális rák harmadik vonalbeli vagy mentő kezelésében: országos kohorszvizsgálat. BMC Cancer. 2016;16:327.

34. Moretto R, Cremolini C, Rossini D, et al. Az elsődleges tumor elhelyezkedése és az antiepidermális növekedési faktor receptor monoklonális antitestek előnye RAS és BRAF vad típusú metasztatikus vastagbélrákban szenvedő betegeknél. Onkológus. 2016;21(8):988-994.

35. Raghav KP, Overman MJ, Yu R, et al. HER2 amplifikáció mint negatív prediktív biomarker az antiepidermális növekedési faktor receptor ellenes antitest terápiához metasztatikus vastagbélrákban . J Clin Oncol. 2016;34(15)(suppl).

36. Price TJ, Beeke C, Ullah S, et al. Does the primary site of colorectal cancer impact outcomes for patients with metastatic disease? Cancer. 2015;121(6):830-835.

37. Wong HL, Lee B, Field K, et al. Az elsődleges tumor helyének hatása a bevacizumab hatékonyságára metasztatikus vastagbélrákban. Clin Colorectal Cancer. 2016;15(2):e9-e15.

38. Boisen MK, Johansen JS, Dehlendorff C, et al. Primary tumor location and bevacizumab effectiveness in patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol. 2013;24(10):2554-2559.

39. He WZ, Liao FX, Jiang C, et al. A primer tumor elhelyezkedése mint prediktív tényező az első vonalbeli bevacizumab hatékonyságára metasztatikus vastagbélrákos betegeknél. J Cancer. 2017;8(3):388-394.

40. Jordan F, Grundmann N, Schenkirsch G, et al. Az elsődleges tumor lokalizációjának hatása a bevacizumab hatékonyságára metasztatikus vastagbélrákban. Anticancer Res. 2018;38(9):5539-5546.

41. Moritani K, Hasegawa H, Okabayashi K, Ishii Y, Endo T, Kitagawa Y. Különbség a kiújulási arányban a jobb és bal oldali vastagbélrák között: 17 éves tapasztalat egyetlen intézményben. Surg Today. 2014;44(9):1685-1691.

42. Warschkow R, Sulz MC, Marti L, et al. Jobb túlélés jobb oldali versus bal oldali I-III. stádiumú vastagbélrákos betegeknél. BMC Cancer. 2016;16:554.

43. Cai X, Gu D, Chen M, et al. Az elsődleges tumor elhelyezkedésének hatása a vastagbélrákos betegek túlélésére radikális műtét után. Int J Med Sci. 2018;15(14):1640-1647.

44. Kang SI, Kim DW, Kwak Y, et al. Az elsődleges tumor elhelyezkedésének prognosztikai jelentősége a kiújulásra korai stádiumú vastagbélrákban, amelyekhez nem társulnak kockázati tényezők. Int J Colorectal Dis. 2018;33(6):719-726.

45. Gervaz P, Bouzourene H, Cerottini JP, et al. Dukes B colorectalis rák: különböző genetikai kategóriák és klinikai kimenetel a tumor proximális vagy disztális elhelyezkedése alapján. Dis Colon Rectum. 2001;44(3):364-372.

46. Narayanan S, Gabriel E, Attwood K, Boland P, Nurkin S. A klinikopatológiai és molekuláris markerek összefüggése a jobb versus bal oldali vastagbélrák stádium-specifikus túlélésével. Clin Colorectal Cancer. 2018;17(4):e671-e678.

47. Elsaleh H, Joseph D, Grieu F, Zeps N, Spry N, Iacopetta B. A daganat helyének és nemének összefüggése az adjuváns kemoterápia túlélési előnyével vastagbélrákban. Lancet. 2000;355(9217):1745-1750.

48. Weiss JM, Schumacher J, Allen GO, et al. Adjuváns kemoterápia II. stádiumú jobb és bal oldali vastagbélrák esetén: SEER-Medicare adatok elemzése. Ann Surg Oncol. 2014;21(6):1781-1791.

49. Delattre O, Olschwang S, Law DJ, et al. Multiple genetic alterations in distal and proximal colorectal cancer. Lancet. 1989;2(8659):353-356.

50. Spratt JSSH Jr, Spjut HJ. A colorectalis carcinomával összefüggő egyes klinikai és patológiai változók prevalenciája és prognózisa. Cancer. 1967;20(11):1976-1985.