Hepatikus véráramlás

Ez a fejezet a 2017-es CICM Primary Syllabus G4(ii) szakaszához kapcsolódik, amely elvárja a vizsgázótól, hogy “írja le a vérmennyiség és az áramlás eloszlását a különböző regionális keringési rendszerekben … beleértve az autoregulációt …”. Ezek közé tartozik többek között az agyi és gerincvelői, a máj- és splanchnikus, a koszorúér-, a vese- és az utero-placentáris keringés”. A májkeringés ötször merült fel a korábbi dolgozatokban (szemben az agyi keringés négyszeresével, ami 25%-kal fontosabbá teszi). A korábbi SAQ-k között szerepelt:

• 13. kérdés a 2016-os második dolgozatból
• 3. kérdés a 2015-ös második dolgozatból
• 18. kérdés a 2013-as első dolgozatból
• 11. kérdés a 2012-es első dolgozatból
• 4. kérdés(p.2)) a 2008-as első tanulmányból

Összefoglalva:

Abshagen et al (2015) kiváló egyetlen hivatkozási pont lenne ahhoz, hogy valaki megpróbálja átdolgozni ezt a témát, ha csak nem lenne a Springer által fizetős. A szabadszájúak számára Eipel et al (2010) lényegében ugyanazt az anyagot kínálja, ráadásul ingyen. És ahogy az lenni szokott, egy szakterületen felbukkan egy szerző, aki a szakirodalom nagy részéért felelősnek tűnik, aki ebben az esetben W. Wayne Lautt a Manitobai Egyetemről; nagyjából minden, ami az ő csapatától származik, aranyat ér.

A máj artériás vérellátása

A máj artériás ellátását a tulajdonképpeni májartéria, a közös májartéria egyik ága (a coeliacalis törzs rövid ága, amelyből a gastroduodenalis és a jobb gyomorartéria is ered) biztosítja. Mellőzve a szokásos panaszt arról, hogy értelmetlen a valódi anatómiai összefüggéseket megmutatni annak, aki soha nem fogja látni, a szerző bemutatja ezt a szép, kalmárszerű ábrát Chamberlain (2012) munkájából:

A tankönyvekben azt írják, hogy ez az artéria körülbelül 350 ml/perc oxigéndús vért szállít a májba, megfelelő artériás nyomás mellett, körülbelül 65-90 mmHg MAP mellett. Így 100%-os szaturáció és 100 g/l-es standard anaemiás intenzív beteghez hasonló 100 g/l-es hemoglobin mellett a máj artériás DO2 értéke körülbelül 48 ml/perc. Az önszabályozás képessége miatt azonban a tényleges áramlási sebesség bármely adott artériában egészen más lesz. Példaként álljon itt egy táblázat Tygstrup és munkatársai (1962) munkájából. A szerzők ezeket az értékeket közvetlenül emberi alanyok kanülált májereiből mérték. Az átlagos érték 550 ml/perc körül volt, ami a teljes máj vérellátásának 35%-a, de ez hatalmas tartományon belül volt (166 ml-től több mint 1 l/percig):

a máj portális vénás vérellátása

A portális vénás keringés alapvetően egy passzívan áramló, meglehetősen toxikus, oxigénszegény vércsatorna, amely szelep nélküli erek rendszeréből áll, falukban kevés simaizommal. A véna mesenterica superior és a lépvéna a hasnyálmirigy teste mögött egyesül, hogy a portális vénát alkossák, amely egy rövid, kövér ér, viszonylag izgalommentes falú mikroszerkezettel. Az itt látható vandál anatómiai ábrát az anatomycorner.com-ról loptuk:

Mint említettük, ez egy olyan vénás érrendszer, amelynek nincsenek szelepei. Hogy miért, az vita tárgyát képező kérdés. Az biztos, hogy ez nem az a dolog, amire valaha is magas színvonalú klinikai vizsgálati bizonyítékokat várhatnánk, ami azt jelenti, hogy csak a szakértők spekulációi állnak rendelkezésünkre. Egyesek talán arra hivatkoznak, hogy az akadálytalan áramlást viszonylag alacsony nyomásgradiens mellett kell fenntartani; állítólag a vénabillentyűk elzárnák a lument, és ellenállásként viselkednének, ami kontraproduktív lenne. Mások szerint nincs szüksége szelepekre, mivel a hasüreg alacsony nyomású környezetében él. A vádliban például a rekesznyomás folyamatosan változik, összenyomva a vénákat – ha nem lennének szelepek, ez retrográd áramlást eredményezne a lábfejbe, ami teljesen kontraproduktív lenne. A hasüregben a rekesznyomás állandó (és általában alacsony), ami azt jelenti, hogy a portalis véna szelepek nélkül is megbízható egyirányú áramlás fenntartására számíthat.

A portalis keringésen keresztül történő áramlást elsősorban a splanchnicus arteriolákon keresztül felfelé nyomott vér közvetített nyomása hajtja. Ennek eredményeként ez az áramlás nem pulzáló, és kis nyomás alatt áll. Balfour és munkatársai (1954) közvetlenül 8-10 mmHg körüli portálvénás nyomást mértek egészséges(ebb) betegeknél. Az érrendszeri ellenállás itt a portális vénában 8-10 mmHg-ról 2-4 mHg-ra csökkenő nyomást eredményez a központi vénákban, amit Lautt at al (1967) a kis posztszinuszoidális vénákban (a szinuszoidális anasztomózison túli, a májvénába lefolyó, kb. 2 mm átmérőjű erek) lokalizált.

Az alacsony vezető nyomás ellenére, mivel az érellenállás nagyon alacsony, ez a rendszer hatalmas véráramok vezetésére képes. A legtöbb tankönyv 800 és 1200 ml/perc közötti értéket említ, és ez nyilván attól függ, hogy kinek a máját kérdezzük. Brown és munkatársai (1989) negyvenöt normális kaukázusi májat kérdeztek meg, és 864 ml/perc átlagértéket kaptak fekvő helyzetben, amely 662 ml/percre csökkent, amikor az alanyok felegyenesedtek.

A portális vénás vér oxigéntelítettsége csak 85% körül van, ami étkezés után még alacsonyabbra esik. Hardin és munkatársai (1963) közvetlenül kanülálták az altatott kutyák portális vénáit, és átlagosan 81%-os értéket mértek, bár egyeseknél az értékek 65%-ig is lementek. Étkezés után ez az érték 69-76%-ra csökkent. Mivel azonban a véráramlás ezen a rendszeren keresztül olyan nagy, az oxigénszállítás teljes fluxusa magas marad. A hagyományos egyenletekkel kiszámítható, hogy 800 ml/perc áramlás 80%-os szaturációval és 100 Hb-értékkel 88 ml/perc DO2-t eredményez. Ez körülbelül kétszerese annak, amit a májartéria biztosít. Más szóval, a májartéria a máj teljes oxigénellátásának csak mintegy 30-40%-át adja, még akkor is, ha sok tankönyv szerint ez 50:50 arányban oszlik meg a portális vénával (pl. Dancygier, 2010). Ennek az 50%-os értéknek az eredete valószínűleg Tygstrup és munkatársai (1962) régi cikke. Ők számos érdekes humán mérésről számoltak be (pl. a májerek átlagos nyomása, véráramlásuk, ellenállásuk stb.), és ez tette cikküket vonzó hivatkozássá a tankönyvszerzők több generációja számára.

Vénás elvezetés a májból

Az így furcsa kettős vérellátásból a máj masszív, 1200-1800 ml/min körüli teljes véráramot kap, ami végül a szívtérfogat mintegy 20-25%-át teszi ki. Logikusan a máj vénás vérkiáramlása megegyezik ezzel a beáramlással, és a májvénák megfelelően nagyok. Általában három van belőlük (jobb, középső és bal), de úgy tűnik, hogy anatómiájuk személyenként jelentősen eltér, ami problémát jelent az anatómusok számára, akik úgy döntöttek, hogy ezeket a vénákat használják a máj szegmentumainak meghatározására. Ahol az anatómiai elrendezés gyári standard, ott általában a jobb májvéna dominál, amely a vénás elvezetés nagy részét teszi ki.

A máj körülbelül 6ml/100g/perc oxigént von ki a kettős vérellátásból, amely átlagosan 16ml/100g/perc oxigént szolgáltat (Lutz et al, 1975). Ez körülbelül 37%-os oxigénkivonási arányt ad. Ebből kiindulva körülbelül 60%-os májvénás oxigénszaturációt várnánk, ami majdnem pontosan az, amit Finnnerty és munkatársai (2019) mértek. Vagy legalábbis ez az a fajta szám, amire akkor számíthatunk, ha minden rendben van. Mint alább kifejtjük, az oxigénkivonás jelentősen változik, a kínálat megfelelőségétől és az igény nagyságától függően.

Hepatikus mikrocirkuláció

Ez azért érdemel itt említést, mert keringési szempontból meglehetősen egyedülálló. Csábító lenne itt mélyen belemerülni ebbe a témába, de egyelőre inkább olyan kiváló ingyenes cikkekre irányítjuk át az olvasót, mint Wake & Kato (2015). Röviden, a portális vénák és a hepatikus arteriolák anasztomotikusan összeolvadnak a hepatikus sinusoidákba, amelyek aztán a posztszinuszoidális vénákba ürülnek.

A portális vénahálózat terminális erei még nagyon szűk kaliberig is alacsony ellenállást tartanak fenn, ami azt jelenti, hogy a portális vénából érkező nyomás nagy része közvetlenül a hepatikus sinusoidokba jut. Ezeket a szinuszoidokat bármely más szervben “kapillárisoknak” nevezhetnénk, de szerkezetileg egészen mások, sokkal szélesebb átmérőjűek, mint egy normál kapilláris, és diszkontinuus hámmal rendelkeznek. Az ezeken az ereken áthaladó nyomásgradiens viszonylag alacsony; Henriksen & Lassen (1988) szerint normális körülmények között nem több, mint 3-5 mmHg. Ilyen alacsony vezető nyomás mellett az áramlás itt szokatlanul alacsony sebességű, ami lehetővé teszi az oxigén és más molekulák maximális kivonását. Az alacsony nyomás segít fenntartani a portális keringés és a sinusoidák közötti nyomásgradienst is, ami megvédi ezt a szelep nélküli rendszert a retrográd áramlástól.

A máj mint vértároló

A tankönyvekben sokat foglalkoznak a máj tároló funkciójával. Ez egy nehéz, vérrel teli szerv, amely körülbelül 25 tömegszázalékban tartalmaz vért (Greenway & Stark, 1971), amint az a portálrendszer eme öntvényén (Okudaira, 1991) is látható, a fekete-fehér eredetit rikító vörösre színezték, feltehetően valamiféle vérszerű hatás érdekében:

Ha egy olyan aktív és balesetveszélyes szervezet számára terveznénk keringési rendszert, mint az ember, kísértésbe eshetnénk, hogy ezt a hatalmas vértartályt a szervezet számára hozzáférhetővé tegyük vérzés vagy testmozgás idején. Valójában ez történik sok emlősnél. Például kutyában Guntheroth & Mullins (1963) képes volt kimutatni a teljes keringés 8%-ának megfelelő tárolt hepatosplenikus térfogat mobilizálását, amit a katekolamin felszabadulás vált ki. Más állatkísérletek általában hasonló eredményeket produkálnak, és bár úgy tűnik, hogy nincsenek ezt alátámasztó humán adatok, a tankönyvek általában egyetértenek abban, hogy ez valószínűleg emberben is előfordul, és a májat fontos tárolószervként írják le.

A portális vénás véráramlás szabályozása

A fenti fejtegetések alapján abba a hibába eshetünk, hogy azt gondoljuk, hogy a portális véna kevés szerepet játszik a saját áramlásának irányításában. Ebben az esetben persze tréfás lenne ennek a szakasznak a címe “A portális vénás véráramlás szabályozása”, ha az teljesen szabályozatlan lenne. A kapuvénát tehát egy ostoba szervnek tekintenénk, amely a vér passzív csatornájaként működik, és képtelen bármi intelligensebbet tenni, mint egy rögöt képezni, hogy elzárja önmagát. Ez természetesen nem így van.

Az igaz, hogy a portális véna áramlását elsősorban a splanchnikus artériák áramlása határozza meg, amelyek meghatározzák a portális rendszerbe szállított vér mennyiségét. Ebből logikusan következik, hogy a portális véráramlásnak a splanchnikus artériás keringés érellenállásának megváltoztatásával manipulálhatónak kell lennie. Úgy tűnik, valóban ez a helyzet, mivel a splanchnikus vazokonstriktorok (mint például a terlipressin) csökkentik a portális vénás áramlást. Valójában a terlipressin 2 mg-os dózisa csaknem 40%-kal csökkentette a portális vénás áramlást Baik és munkatársai (2005) vizsgálatában, ami a variceás vérzés kontrolljában kifejtett terápiás hatásának alapja.

A portális véna tehát valóban rendelkezik simaizommal, és receptorokkal az összes fontosabb vazoaktív anyag számára. Richardson & Withrington (1981) egy egész sor vazopresszort sorol fel, Blei (1989) pedig számos értágítót, amelyek közül az alábbi felsorolás egy konzervatív rövidítés:

A portális vénás keringés tehát számos ingerre reagál, amelyek közül néhány megduplázhatja vagy felére csökkentheti az ellenállását (ami bevallottan nem mond sokat, hiszen az eleve nagyon alacsony). Az endogén vazopresszorokra adott válasz valószínűleg a máj nyilvánvaló vértartalékoló szerepével függ össze, ebben az esetben lenne értelme csökkenteni a portális véna térfogatát, és “átöblíteni” a szisztémás keringésbe az extra vért. A figyelmes olvasó a fenti felsorolásban néhány splanchnikus hormont is azonosított, ami valamilyen emésztéssel kapcsolatos szabályozási mechanizmusra utalhat. Ez valójában így is van. Dauzat és munkatársai (1994) ezt egészséges önkénteseken tudták vizsgálni noninvazív mérési technikákkal, és azt találták, hogy a portális véna keresztmetszeti területe 40%-kal nő egy “standard étkezést” követően (úgy tűnik, ez 470 ml Ensure), ami az áramlás masszív, 80%-os növekedésével járt együtt.

A máj artériás véráramlásának szabályozása

A májartériát, mint a szisztémás keringés izmos tagját, mindenféle világosan meghatározott szabályozási mechanizmusok befolyásolják. Ha osztályozni kellene ezeket, akkor két, egymást átfedő, kusza kategóriába sorolhatók:

• Intrinsic artériás autoregulációs mechanizmusok, amelyek az egész szisztémás keringés valamennyi artériájában közösek
• Hepatikus artériás pufferválasz, amely csak a májkeringésre jellemző.

Az artériás autoregulációs mechanizmusokat máshol részletesebben tárgyaljuk, mivel meglehetősen általánosak és minden artériás regionális keringési rendszerre alkalmazhatók. Ezek az általános tényezők tovább osztályozhatók helyi és szisztémás tényezőkre:

• A szisztémás tényezők közé tartoznak:
  • Az artériás baroreflex kontroll (a vérnyomás emelkedése az SVR csökkenéséhez vezet)
  • Perifériás és központi kemoreceptorok (a hipoxia az SVR emelkedéséhez vezet)
  • Hormonok (pl. Vasopresszin és angiotenzin)
  • Hőmérséklet (a hipotermia az SVR növekedéséhez vezet)
• A lokális/regionális tényezők közé tartoznak:
  • Intrinsic myogenic regulation (válaszul a nyújtásra)
  • Metabolikus szabályozás (válaszul a megnövekedett szöveti igényre)
  • Flow- vagy shear-asszociált szabályozás (válaszul a megnövekedett helyi áramlásra)
  • A szomszédos vaszomotoros válaszok
  • Local cooling (ami először érszűkülethez vezet, majd ismét értáguláshoz vezet)
  • Immunológiai moduláció gyulladásos mediátorok által

A hepatikus artériás pufferválasz a mézédes elnevezéssel is ismert: “hepatikus artéria-portálvénás félreprokális kölcsönhatás”. Az alapelv nagyon egyszerűen összefoglalható. Amikor a portális vénás áramlás csökken, a hepatikus artériás áramlás nő. Más szóval, a máj artériás érellenállása arányos a portális vénás véráramlással. Lautt és munkatársai (1990) be tudták mutatni, hogy ez az összefüggés viszonylag lineáris, az áramlások normális tartományában:

Ez az összefüggés meglehetősen gyors időtávon működik. Amikor a portális vénát intraoperatívan elszorítják, a máj artériás áramlása szinte azonnal mintegy 30%-kal nő (Jacab és mtsi., 1995). Bár ezt a kapcsolatot gyakran “félig reciproknak” nevezik, mint a legtöbb kapcsolatban, végül az egyik partner végzi az összes munkát; ha a májartériát elszorítják, a kapuvéna semmit sem tesz az áramlás növeléséért.

Hogyan történik ez? A legvalószínűbb magyarázat az “adenozin kimosódási hipotézis”. Ezt Lautt és munkatársai (1985) javasolták, és annak ellenére fennmaradt az irodalomban, hogy meglehetősen ingatag bizonyítékok támasztják alá. Összefoglalva:

• Adenozin a Mall térbe szabadul fel, egy periportális térbe, amelyet a kapuvéna, a májartéria és az epevezeték foglal el.
• Ezután ott reked, mert a Mall tér elkülönül más folyadékkompartmentumoktól. Röviden, nincs hova máshova mennie, mint az erekbe diffundálni, hogy onnan kimosódjon.
• A portális véna ebben a térben rendelkezik a legnagyobb áramlási sebességgel, és ezért ha a portális áramlás gyors, az adenozin nagy része kimosódik a Mall-térből.
• Mivel az adenozin értágító hatású, elvesztése érszűkülethez vezet.
• Mivel a májartéria az egyetlen a Mall-térben, amelyben még egy foszlánynyi érző simaizomzat is van, ez ezt érinti leginkább.
• Ergo a portális áramlás a Mall-térben lévő adenozin mennyiségének beállításával szabályozza a májartéria érellenállását.

Úgy tűnik, ez az elképzelés olyan hosszú életű, amilyet egy olyan elmélettől várhatunk, amely valójában helyes, és a fő kihívók úgy tűnik, főként a kimosott mediátor természetét vitatják (azaz egyesek azt állítják, hogy nitrogén-oxid, ATP, szénmonoxid és így tovább). Az olvasó józansága érdekében ezeket a részleteket hagyjuk a parton heverni, ahol megtalálták őket.

Változó oxigénkivonás a májból

A fenti vita egészéből joggal következtethetnénk arra, hogy bár a máj vérellátása nyilvánvalóan bizonyos szabályozásnak van alávetve, úgy tűnik, nem kötődik különösebben szorosan az anyagcseréhez – biztosan nem olyan mértékben, mint például az agyi keringés az agyi anyagcseréhez. Ez ésszerűen helyes. A legfontosabb szabályozási mechanizmusok, mint például a portális posztprandiális áramlásnövekedés vagy a máj artériás pufferreakciója, valóban nem arra szolgálnak, hogy a kínálatot a kereslethez igazítsák – úgy tűnik, hogy a

A májnak tehát más módon kell alkalmazkodnia az ingadozó oxigénellátáshoz. Nevezetesen, megváltoztatja az oxigénkivonási arányát. Lutz és munkatársai (1975) azt találták, hogy az oxigénkivonás és a véráramlás közötti kapcsolat lényegében lineáris, azaz ahogy a máj oxigénellátása csökkent, a máj egyre több oxigént vont ki, amíg lényegében az összes el nem fogyott, és a máj vénás vére anoxiától fekete lett. Amint az eredeti tanulmányból származó diagramon jól látható, az extrakciós arány a 100% felé tendál.

Extrinsic factors which influence the perfusion of the liver

Azért került ide, mert a 2016-os második dolgozat 13. kérdéséhez fűzött kollégiumi megjegyzésekben a vizsgáztatók elvárták, hogy a jó válasz “a máj véráramlásának szabályozása körül forogjon… …az intrinsic és extrinsic tényezők tekintetében”. Mik ezek az extrinsic tényezők? Ha megnézzük, hogyan vannak máshol ábrázolva, arra a következtetésre jutunk, hogy a lista lehetetlenül széles lehet, és olyan tényezőket tartalmazhat, mint “a májba ütés” és a “keringési halál”. Ahelyett, hogy ezeket “szabályozási mechanizmusoknak” vagy “szabályozó tényezőknek” neveznénk, őszintébb lenne, ha úgy írnánk le őket, mint “a máj vérkeringését gyakran drámai módon befolyásoló külső hatásokat, amelyek ellenére a máj valahogy mégis működik”. Összefoglalva ezeket:

• Extrahepatikus tényezők, amelyek növelik a máj perfúzióját:
  • Növeltebb vénás visszaáramlás
    • Spontán légzés (inspiráció)
  • Növeltebb artériás véráramlás
    • Minden, ami növeli a szív teljesítményét
  • Növeltebb portális véráramlás
    • Splanchnikai értágulat. pl. étkezés után
• Extrahepatikus tényezők, amelyek csökkentik a májperfúziót
  • csökkent vénás visszaáramlás
    • Pozitív nyomású ventiláció
    • Szívelégtelenség, különösen jobbszívfél-elégtelenség
    • Folyadék-túlterheléses állapotok, pl. rendszeres dialízisek között
  • csökkent artériás véráramlás
    • Minden, ami csökkenti a szív teljesítményét, pl. szívelégtelenség
    • Minden, ami átrendezi a splanchnikus véráramlást, pl. testmozgás, katekolamin felszabadulás, stressz
  • csökkent portális véráramlás
    • Splanchnikus érszűkület, pl. sokkos állapotok

A gyógyszeranyagcsere változása a máj véráramlásának változása miatt

A 2016-os második dolgozat 13. kérdése szintén arra kérte a gyakornokokat, hogy “magyarázzák el a gyógyszeranyagcsere változásait, amikor a máj véráramlása csökken”. Ez valójában a májtisztulással kapcsolatos kérdés, amelyet a farmakokinetika fejezetben részletesen tárgyalunk. Hogy csökkentsük a vizsgaellenőrzéssel járó kattintások számát, a fontos pontokat itt a lehető legrövidebb formában reprodukáljuk.

• A hepatikus clearance a hepatikus véráramlás és a hepatikus extrakciós arány szorzata:

  

  ahol a hepatikus extrakciós arányt itt az “×” szimbólumon túl minden jelöli.

• A hepatikus extrakciós arány a vérrel a májba kerülő gyógyszer azon hányada, amely a vérnek a májon való egy áthaladása során irreverzibilisen eltávolításra (extrakcióra) kerül.

• A máj véráramlásának csökkenésével a hepatikus extrakciós arány minden gyógyszer esetében nő.

• Mi történik a gyógyszer metabolizmusával a máj véráramlásának csökkenésével, az adott gyógyszer intrinsic hepatikus clearance-étől függ.
• Mennél magasabb az intrinsic clearance, annál inkább függ a véráramlástól az adott gyógyszer clearance-e.
• Az alacsony intrinsic clearance-ű gyógyszerek esetében tehát a hepatikus clearance nem fog jelentősen növekedni a véráramlás növekedésével.
• A magas intrinsic clearance-ű gyógyszerek esetében a hepatikus clearance meglehetősen lineárisan, a máj véráramlásával arányosan csökken.

Meglehetősen lineárisan fog csökkenni.