Foszfolipid

4 Foszfolipidek

A PL-ek amfifil jellegük miatt sokféle összeállást képezhetnek vízben. Általában három különböző típusú alakzat – micellák, PLs kettősréteg és hexagonális (HII) fázis (6.1. ábra) – alakul ki . A lizofoszfolipidek a nagyobb fejcsoport és az egyetlen hidrofób lánc miatt fordított kúp alakú molekulaformaként ábrázolhatók. Ez a fordított kúp alak micelláris rendszer kialakulását eredményezi. Amint az ábrán látható, a kúp alakú elrendeződés HII alakot eredményez, míg a hengeres molekulaforma a PLs kettősréteg kialakulásának kedvez. A PLs kettősréteg vagy liposzóma kialakulását különböző tényezők befolyásolhatják, amelyek elősegítik a lamelláris fázis HII fázissá alakulását:

6.1. ábra. Foszfolipidek különböző polimorf fázisai.

–

Kisebb PE fejcsoport esetén az acillánc telítetlenségének, hosszának és hőmérsékletének növekedése HII fázis kialakulását eredményezi.

–

Nagy sókoncentráció esetén a telítetlen PE, PG, CL és PA a HII fázist preferálhatja.

–

Alacsony pH-n a PS karboxilcsoportjának és a PA foszfátcsoportjának protonálódása a HII fázis felé való átmenetet eredményezi.

Az PL-eket értékes adalékanyagként is használták a különböző nanohordozók fejlesztésében. Fiziológiai szempontból a PC az agyi funkciók táplálékaként és az acetilkolin neurotranszmitter szintézisének szubsztrátjaként működik. A szintetikus PL-ek jobb minőségűek és stabilabbak, de áruk magasabb, mint a természetes PL-eké. Bár mind a tojásfoszfatidil-kolin (EPC), mind a szójafoszfatidil-kolin (SPC) használható liposzómák kifejlesztésére, az EPC-t előnyben részesítik az SPC-vel szemben. Az EPC liposzómák nagyobb hatóanyag-rakodóképességgel és alacsonyabb szivárgási aránnyal rendelkeznek. Például a Doxil hidrogénezett szójabab-foszfatidil-kolin (HSPC) és 1,2-disztearoil-sn-glicero-3-foszfoetanolamin-N- (PEG-DSPE) foszfolipidként tartalmaz, hogy fiziológiás körülmények között kisebb fázisátalakulási tendenciával rendelkező stabil liposzómákat képezzen .

A PE-k a kisebb hidratációs tendencia miatt fontos szerepet játszanak a membránfúzióban. Hasonlóképpen, a PE-alapú liposzómáknak jobb a kölcsönhatásuk a lipid kettősréteggel. Dioleoil-foszfatidil etanolamin (DOPE) pH-érzékeny liposzómák kifejlesztésére használják, amelyek elkerülhetik a gyógyszer enzimek általi lebontását az endocitózis során . A liposzómák kialakításához azonban karbonsavcsoportot tartalmazó anyagokat kell hozzáadni. Az anionos savas csoportok semleges pH-n taszítással elektrosztatikus stabilizációt biztosítanak, és a liposzómák stabilak maradnak. Savas pH-n a karboxilcsoportok protonálódnak, ami a lamináris forma HII fázisba történő átalakulását okozza. Ez az instabil fázis savas pH-környezetben lehetővé teszi az aggregációt, az összeolvadást és a hatóanyag felszabadulását. Továbbá, a DSPE-PEG hozzáadása a DOPE-hoz elősegíti a liposzómák kialakulását, valamint növeli a liposzómák in vivo keringési idejét .

A PL-ek fázisátalakulási hőmérséklet (Tc) tulajdonsága felhasználható hőmérséklet-érzékeny liposzómák kifejlesztésére. A fiziológiás hőmérsékletnél magasabb Tc-vel rendelkező PL-ekből álló liposzómák a rákos szövetekben hipertermiával járó gyógyszerek felszabadítására képesek. Magasabb hőmérsékleten a gélforma átmegy folyadékkristályos fázisba, így a liposzómákból felszabadulnak a kapszulázott gyógyszerek. A dipalmitoil-foszfatidil-kolin (DPPC) Tc értéke 41°C, és hőérzékeny liposzómák kifejlesztésére használják. Továbbá, a DPPC-liposzómák hatóanyag-töltő kapacitása és felszabadulási sebessége javítható más PL-ek, például disztearoil-foszfatidil-kolin (DSPC) és HSPC hozzáadásával. A tumor helyén történő gyógyszerfelszabadulás elősegítése érdekében azonban a PL-kombinációk Tc értéke nem haladhatja meg a 39-42 °C-os tartományt. A 39-40°C-os optimális Tc értéket a DPPC és a lizolipid monopalmitoil-foszfokolin (MPPC) PEGilált liposzómái esetében jelentették .

Általában a PL-eket, például PS-t, PG-t és PA-t tartalmazó liposzómák eliminációja az MPS miatt nagyon gyors. A liposzómák e fagocitózisa a felszíni hidrofilitástól függ . A gangliozid és a PI jelenléte a liposzómák MPS általi csökkent felvételét és a keringési idő meghosszabbodását eredményezi. A liposzómák keringési ideje a membrán fluiditásától is függ. A merev kétrétegű liposzómák esetében csökken az MPS általi kiürülés . Magas Tc (pl. DSPC) és merev PL (pl. szfingomielinek) hozzáadása a liposzómák keringési idejének javulását eredményezi. A stabilabb amidkötés (in vivo nehezen felbontható) és az intermolekuláris hidrogénkötési potenciál jelenléte szilárd lipid kettősréteggé teszi a liposzómát.

Újabban a liposzómák keringési idejét a felületen történő PEGilálással javították. De a PEGilált liposzómák ismételt injekciózáskor gyorsított vérkiürülési jelenséggel is járnak . Az anti-PEG IgM képződése elősegíti a PEGilált liposzómák gyors kimutatását és kiürülését a további expozíciók alkalmával . A liposzómák ezen ABC jelenségét inkább telítetlen PL-ek (pl. SPC, EPC és tojás szfingomielinek) esetében találták, mint telített PL-ek (pl. DPPC és HSPC) esetében. Ezenkívül ez az ABC-jelenség a hagyományos liposzómák esetében is megfigyelhető. A PEGilált liposzómákkal ellentétben azonban a hagyományos liposzómák csak nagy dózisnál (5 μmol/kg) váltanak ki ABC-jelenséget, és nem az alacsonyabb, 0,001 μmol/kg lipiddózisnál .

A kationos lipid dimetil-dioktadecilammóniumot (DDA) is használták kationos liposzómák kialakítására. A kationos liposzómák előnye a jobb sejtfelvétel, ugyanakkor a kationos jelleg a nemkívánatos toxicitás miatt korlátozza a felhasználásukat. Yusuf és munkatársai új liofilizált liposzómát fejlesztettek ki a kationos lipid DDA és a TPGS kombinálásával. Ezeknek a liposzómáknak a sejtfelvétele javult a nanorészecskék nyálkahártyán keresztül történő csúszása miatt a TPGS jelenléte és a kationos lipid és a negatív töltésű orrnyálkahártya közötti elektrosztatikus vonzás miatt. A kationos liposzómák anionos DNS-hez is kötődnek, és “Lipoplex” néven semleges rendszert alkotnak a génszállításhoz.

A PL-eket tartalmazó liposzómaformulához koleszterint is adnak membránstabilizáló adalékanyagként. A koleszterin jelenléte a lipid kettősrétegben javítja a liposzómák stabilitását és csökkenti a kettősréteg permeabilitását is. A kettősrétegnek ez a permeabilitás-változása azt eredményezi, hogy a keringés során csökken a kapszulázott gyógyszer szivárgása.

Hu és munkatársai 1,2-dioleoil-3-trimetil-ammónium-propán (DOTAP) liposzómák és PLGA különböző koleszterin-koncentrációkkal történő kombinálásával állították elő a hibrid nanorészecskéket . A koleszterin jelenléte elősegítette a nanorészecskék közötti fúziót, és nagyon magas koncentrációban az antigén felszabadulását is lassíthatja. Továbbá a nanorészecskék tárolás közbeni fúzióját megakadályozta a DSPE-PEG-gel történő PEGilálás. A liposzómák egy adott adalékanyag hozzáadásával különböző típusokká is módosíthatók, mint például etoszómák, kuboszómák stb. A PL-ek emulgeálószerként is használhatók nanoemulziós készítményekben. Az Intralipid volt az első biztonságos intravénás táplálkozási zsíremulzió, amely tojásfoszfolipideket tartalmazott emulgeálószerként. Az EP mellett a tojáslecitint is használják emulgeálószerként a nanoemulziókhoz. A természetes lecitin azonban lizofoszfolipidekké is átalakulhat, ami az intravénás injekció beadása után hemolízist okozhat. Lenzo és munkatársai különböző PL-ek, például EPC, dioleoil-foszfatidil-kolin (DOPC), dimirisztoil-foszfatidil-kolin (DMPC), 1-palmitoil-2-oleoil-foszfatidil-kolin (POPC) és DPPC emulziós viselkedéséről számoltak be. A különböző PL-ek esetében különböző típusú anyagcsere-útvonalat találtak. A DPPC-tartalmú emulziók eliminációs sebessége volt a leglassabb a lipoprotein lipáz által közvetített hidrolízis és a nagy sűrűségű lipoprotein társulás hiánya miatt. Továbbá a szfingomielinek jelenléte a nanoemulzióban szintén növelheti a keringési időt és csökkentheti a máj általi felszívódást. A szfingomielinek szintén fontos része a lipoprotein felszínének, és megakadályozza az apolipoprotein E kötődését az emulzióval, valamint csökkenti a lipoprotein lipáz által közvetített hidrolízist . Ezenkívül a tojás PL-ek és szintetikus felületaktív anyagok, például a pluron F68 kombinációját is előnyben részesítették. Tran és munkatársai szintén vizsgálták az SPC SEDDS-be való bevonásának hatását. Megfigyelték a cseppméret növekedését SPC jelenlétében, de jelentős eltérést figyeltek meg a biológiai hozzáférhetőségben .

A PL-ek amfifil természetük miatt egy bizonyos CMC-értéknél vagy afölött micellákat is képezhetnek. A PC és az epesó kombinációja vegyes micellás rendszert képezhet, amely a nehezen oldódó gyógyszerek kapszulázásával szállítórendszerként működik . Bár a PC általában vízben nem oldódik, az epesókkal kevert micellák tiszta oldatot képeznek, és elősegítik a lipofil gyógyszerek adszorpcióját. Hasonlóképpen, az SPC és a glikokolsav alapú kevert micellák is jobb stabilitást és kompatibilitást mutatnak, és a kereskedelemben Valium és Konakion néven kaphatók . A PE és PEG keverékek liposzómák helyett sztérikusan stabilizált micellákat is képezhetnek, ha tartalmuk meghalad bizonyos határokat. A felszínen lévő PEG-maradék megakadályozhatja az MPS felvételét, a PL-mag pedig stabilitást biztosíthat az SMM-nek. Az SMM keringési felezési ideje is csökkenthető, ha a DSPE-t, mint lipidkomponenst DOPE-val helyettesítjük. Az SMM szolubilizációs kapacitása azonban korlátozott a rosszul vízben oldódó gyógyszerek esetében. Az EPC optimális arányú hozzáadása a PE-PEG SMM-hez növelheti a szolubilizációs potenciált.

Néhány gyógyszer, például a flavonoidok különleges affinitással rendelkeznek a foszfolipidekhez, és képesek komplexeket képezni, amelyeket fitoszómáknak is neveznek. Ezek a PL és a gyógyszerkomplexek jobban felszívódnak a GI membránon keresztül, így javítva az alapanyag biohasznosulását. A gyógyszerek stabilitása is javul a komplexált formában a gyógyszerhatás meghosszabbításával.

Turk és munkatársai HLPN-eket fejlesztettek ki egy hidrofób gyógyszer szállítására DSPE-PEG és PLGA felhasználásával. A PLGA hidrofób magot képezett, ahol a hidrofób hatóanyag csapdába esik, a DSPE pedig héjat képez a mag körül . Hasonlóképpen, az SPC-t arra is használják, hogy nanohéjat képezzenek egy PLGA mag körül a metotrexát szállítására. A PL-ek jelenléte a HLPN-ek felületén utánozhatja a biológiai membránt, és segíthet a jobb penetrációban . A PL-eket tartalmazó HLPN-ek másik típusa a PL-ekkel fedett mezopórusos szilícium-dioxid nanorészecskék . Zhang és munkatársai olyan nanorészecskéket fejlesztettek ki, amelyek magja mezopórusos szilícium-dioxidból áll a gyógyszerek kapszulázására, amelyet kationos PL vesz körül, ami lehetővé teszi a hatóanyag hosszan tartó felszabadulását . A legkülső felületre egy másik, negatív töltésű karboxi-metil-kitozán réteget is csatoltak, amely a hatóanyag pH-függő felszabadulását szabályozza. Zhang és munkatársai olyan HLPN-eket is kifejlesztettek, amelyeknek mezopórusos szilícium-dioxid magja doxorubicinnel volt töltve, és DPPC/DSPC/koleszterin/DSPE-PEG-t tartalmazó hőre reagáló PL-réteggel fedték be. Ez a HLPN rendszer megakadályozza a hatóanyag idő előtti felszabadulását a mezopórusos szilícium-dioxidból, és a hatóanyagot csak pH 5-nél szabadítja fel gyorsabban, mint pH 7,4-nél.