EXEMESTANE 25 mg bevont tabletta

Farmakoterápiás csoport: szteroid aromatáz gátló; antineoplasztikus szer,

ATC: L02BG06

Hatásmechanizmus

Az exemesztán egy irreverzibilis, szteroid aromatáz gátló, amely szerkezetileg rokon a természetes szubsztrát androsztendionnal. A menopauza utáni nőkben az ösztrogének elsősorban az androgének ösztrogénekké történő átalakulásából keletkeznek a perifériás szövetekben található aromatáz enzimen keresztül. Az aromatáz gátláson keresztül történő ösztrogénmegvonás hatékony és szelektív kezelés a posztmenopauzában lévő nők hormonfüggő emlőrákjának kezelésére. Posztmenopauzában lévő nőknél az Exemestane p.o. 5 mg-os dózistól kezdődően szignifikánsan csökkentette a szérum ösztrogénkoncentrációt, és 10-25 mg-os dózissal érte el a maximális szuppressziót (>90%). A napi 25 mg-os dózissal kezelt posztmenopauzában lévő emlőrákos betegeknél a teljes test aromatizációja 98%-kal csökkent.

Az exemesztán nem rendelkezik progesztogén vagy ösztrogén aktivitással. Enyhe androgén aktivitást figyeltek meg, amely valószínűleg a 17-hidro-származéknak köszönhető, főként nagy dózisok esetén. A napi többszöri adagolással végzett vizsgálatokban az exemestánnak nem volt kimutatható hatása a mellékvesekéreg kortizol vagy aldoszteron bioszintézisére, az ACTH-kihívás előtt vagy után mérve, ami bizonyítja szelektivitását a szteroidogén útvonalban részt vevő egyéb enzimek tekintetében.

Glükokortikoid- vagy mineralokortikoid-pótlásra ezért nincs szükség. A szérum LH- és FSH-szintek nem dózisfüggő, enyhe emelkedését figyelték meg még alacsony dózisok mellett is: ez a hatás azonban a farmakológiai osztály esetében várható, és valószínűleg az agyalapi mirigy szintjén az ösztrogénszint csökkenése miatti visszacsatolás eredménye, amely a posztmenopauzában lévő nőknél is serkenti a gonadotropinok agyalapi mirigy szekrécióját.

Klinikai hatékonyság és biztonságosság

A korai emlőrák adjuváns kezelése

Egy multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálatban (IES) 4724 posztmenopauzában lévő, ösztrogénreceptor-pozitív vagy ismeretlen elsődleges emlőrákban szenvedő betegnél végeztek, azokat a betegeket, akik 2-3 évig tartó adjuváns tamoxifen-terápia után betegségmentesek maradtak, randomizálták, hogy 3-2 évig Exemestane-t (25 mg/nap) vagy tamoxifent (20 vagy 30 mg/nap) kapjanak, hogy összesen 5 évig tartó hormonális terápiát végezzenek.

IES 52 hónapos medián követés

A kezelés körülbelül 30 hónapos medián időtartama és körülbelül 52 hónapos medián követés után az eredmények azt mutatták, hogy a 2-3 éves adjuváns tamoxifen-terápiát követő szekvenciális Exemestane-kezelés a betegségmentes túlélés (DFS) klinikailag és statisztikailag szignifikáns javulásával járt a tamoxifen-terápia folytatásához képest. Az elemzés azt mutatta, hogy a megfigyelt vizsgálati időszakban az Exemestane 24%-kal csökkentette az emlőrák kiújulásának kockázatát a tamoxifenhez képest (kockázati arány 0,76; p = 0,00015). Az exemestán kedvező hatása a tamoxifennel szemben a DFS tekintetében a csomóstátusztól vagy a korábbi kemoterápiától függetlenül nyilvánvaló volt.

Az exemestán szignifikánsan csökkentette a kontralaterális emlőrák kockázatát is (kockázati arány 0,57, p = 0,04158).

A teljes vizsgálati populációban az exemestán (222 haláleset) esetében a tamoxifenhez (262 haláleset) képest az exemestán javította az általános túlélést, a kockázati arány 0,85 volt (log-rank teszt: p = 0,07362), ami a halálozás kockázatának 15%-os csökkenését jelenti az exemestán javára. A halálozás kockázatának statisztikailag szignifikáns, 23%-os csökkenése (a teljes túlélés kockázati aránya 0,77; Wald chi négyzet teszt: p = 0,0069) volt megfigyelhető az exemesztán javára a tamoxifennel szemben, amikor az előre meghatározott prognosztikai faktorok (pl, ER-státusz, csomóstátusz, korábbi kemoterápia, HRT alkalmazása és biszfoszfonátok alkalmazása).

52 hónapos fő hatékonysági eredmények az összes beteg (kezelési szándékú populáció) és az ösztrogénreceptor-pozitív betegek

* Log-rank teszt; ER+ betegek = ösztrogénreceptor pozitív betegek;

a Betegségmentes túlélés alatt a helyi vagy távoli kiújulás, kontralaterális emlőrák vagy bármilyen okból bekövetkező halál első előfordulását értjük;

b Az emlőrákmentes túlélés a helyi vagy távoli kiújulás, a kontralaterális emlőrák vagy az emlőrák halálának első előfordulása;

c A távoli kiújulásmentes túlélés a távoli kiújulás vagy az emlőrák halálának első előfordulása;

d A teljes túlélés a bármilyen okból bekövetkezett halálozás előfordulása.

Az ösztrogénreceptor-pozitív vagy ismeretlen státuszú betegek alcsoportjára vonatkozó kiegészítő elemzésben a nem korrigált teljes túlélés kockázati aránya 0,83 volt (log-rank teszt: p = 0,04250), ami a halálozás kockázatának klinikailag és statisztikailag szignifikáns, 17%-os csökkenését jelenti.

Az IES csont alvizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a 2-3 éves tamoxifen kezelést követően Exemestane-nal kezelt nőknél mérsékelten csökkent a csont ásványi sűrűsége. A teljes vizsgálatban a 30 hónapos kezelési időszak alatt értékelt, kezelésre szoruló törések előfordulása magasabb volt az Exemestane-nal kezelt betegeknél a tamoxifenhez képest (4,5% és 3,3% megfelelően, p = 0,038).

Az IES endometriális alvizsgálat eredményei azt mutatják, hogy 2 év kezelés után az Exemestane-kezelt betegeknél az endometrium vastagsága átlagosan 33%-kal csökkent, míg a tamoxifennel kezelt betegeknél nem volt említésre méltó változás. Az exemestánnal kezelt betegek 54%-ánál a vizsgálat kezdetén jelentett endometrium megvastagodás normálisra (<5 mm) fordult vissza.

IES 87 hónapos medián követés

A kezelés mintegy 30 hónapos medián időtartama és mintegy 87 hónapos medián követés után az eredmények azt mutatták, hogy a 2-3 éves adjuváns tamoxifen-terápiát követő szekvenciális exemesztánkezelés a DFS klinikailag és statisztikailag szignifikáns javulásával járt a tamoxifen-terápia folytatásához képest. Az eredmények azt mutatták, hogy a megfigyelt vizsgálati időszakban az exemestán szignifikánsan, 16%-kal csökkentette az emlőrák kiújulásának kockázatát a tamoxifenhez képest (kockázati arány 0,84; p = 0,002).

Az exemesztán kedvező hatása a tamoxifennel szemben a DFS tekintetében összességében a csomóstátusztól, a korábbi kemoterápiától vagy hormonterápiától függetlenül volt kimutatható. A statisztikai szignifikancia nem maradt fenn néhány kis mintanagyságú alcsoportban. Ezek tendenciaszerűen az exemesztán javára mutattak a 9-nél több pozitív csomóponttal vagy korábbi kemoterápiás CMF-fel rendelkező betegek esetében. Az ismeretlen csomóstátusú, egyéb korábbi kemoterápiás, valamint ismeretlen/hiányzó korábbi hormonterápiás státusú betegeknél statisztikailag nem szignifikáns tendencia volt megfigyelhető a tamoxifen javára.

Az exemestán emellett szignifikánsan meghosszabbította az emlőrákmentes túlélést is (kockázati arány 0.82, p = 0,00263) és a távoli kiújulásmentes túlélést (kockázati arány 0,85, p = 0,02425).

Az exemestán a kontralaterális emlőrák kockázatát is csökkentette, bár a hatás ebben a megfigyelt vizsgálati időszakban már nem volt statisztikailag szignifikáns (kockázati arány 0,74, p = 0,12983). A teljes vizsgálati populációban az exemesztán (373 halálozás) esetében a tamoxifenhez (420 halálozás) képest az általános túlélés javulásának tendenciája volt megfigyelhető, a kockázati arány 0,89 (log rank teszt: p = 0,08972), ami a halálozás kockázatának 11%-os csökkenését jelenti az exemesztán javára. Az előzetesen meghatározott prognosztikai faktorok (azaz, ER-státusz, csomóstátusz, korábbi kemoterápia, HRT alkalmazása és biszfoszfonátok alkalmazása), a teljes vizsgálati populációban statisztikailag szignifikáns, 18%-os csökkenést figyeltek meg az exemesztán esetében a halálozás kockázatában (az általános túlélés kockázati aránya 0,82; Wald chi square teszt: p = 0,0082) a tamoxifennel szemben.

Az ösztrogénreceptor-pozitív vagy ismeretlen státuszú betegek alcsoportjára vonatkozó kiegészítő elemzésben a nem korrigált teljes túlélés kockázati aránya 0,86 volt (log-rank teszt: p = 0,04262), ami a halálozás kockázatának klinikailag és statisztikailag szignifikáns, 14%-os csökkenését jelenti.

A csontokat vizsgáló alvizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a 3-2 éves tamoxifen-kezelést követő 2-3 évig tartó exemestán-kezelés fokozta a csontvesztést a kezelés ideje alatt (a BMD átlagos %-os változása a kiindulási értékhez képest 36 hónap után: -3,37 , -2,96 az exemestán és -1,29 , -2,02 , a tamoxifen esetében). A kezelést követő 24 hónapos időszak végére azonban minimális különbségek mutatkoztak a BMD változásában a kiindulási értékhez képest mindkét kezelési csoport esetében, a tamoxifen csoportban a BMD végső csökkenése valamennyi helyen kissé nagyobb volt (a BMD átlagos %-os változása a kiindulási értékhez képest a kezelést követő 24 hónapban -2,17 , -3,06 az exemesztán és – 3,44 , -4,15 a tamoxifen esetében).

A kezelés során és a követés során jelentett összes törés száma szignifikánsan magasabb volt az exemesztán-csoportban, mint a tamoxifen-csoportban (169 versus 122 ; p = 0,004), de nem volt különbség a csontritkulásként jelentett törések számában.

IES 119 hónapos végső követés

A mintegy 30 hónapos medián terápiás időtartam és a mintegy 119 hónapos medián követés után az eredmények azt mutatták, hogy a 2-3 éves adjuváns tamoxifen-terápiát követő szekvenciális exemesztán-kezelés a DFS klinikailag és statisztikailag szignifikáns javulásával járt a tamoxifen-terápia folytatásához képest. Az elemzés azt mutatta, hogy a megfigyelt vizsgálati időszak alatt az exemestán 14%-kal csökkentette az emlőrák kiújulásának kockázatát a tamoxifenhez képest (kockázati arány 0,86, p = 0,00393). Az exemesztán kedvező hatása a tamoxifennel szemben a DFS tekintetében a csomóstátusztól vagy a korábbi kemoterápiától függetlenül nyilvánvaló volt.

Az exemesztán szignifikánsan meghosszabbította az emlőrákmentes túlélést (kockázati arány 0,83, p<0,00152) és a távoli kiújulásmentes túlélést (kockázati arány 0,86, p = 0,02213) is. Az exemestán a kontralaterális emlőrák kockázatát is csökkentette; a hatás azonban már nem volt statisztikailag szignifikáns (kockázati arány 0,75, p = 0,10707).

A teljes vizsgálati populációban az általános túlélés statisztikailag nem különbözött a két csoport között: az exemestán-csoportban 467 haláleset (19,9%), a tamoxifen-csoportban 510 haláleset (21,5%) történt (kockázati arány 0,91, p = 0,15737, többszörös teszteléssel nem korrigálva). Az ösztrogénreceptor-pozitív vagy ismeretlen státuszú betegek alcsoportjában a nem igazított teljes túlélés kockázati aránya 0,89 volt (log-rank teszt: p = 0,07881) az exemestán-csoportban a tamoxifen-csoporthoz képest.

A teljes vizsgálati populációban az exemestán esetében statisztikailag szignifikáns, 14%-os csökkenés volt megfigyelhető a halálozás kockázatában (OS kockázati arány 0,86; Wald chi négyzet teszt: p = 0,0257) a tamoxifenhez képest, amikor az előre specifikált prognosztikai faktorok (pl, ER-státusz, csomóstátusz, korábbi kemoterápia, HRT alkalmazása és biszfoszfonátok alkalmazása).

Az exemestánnal kezelt betegeknél a csak tamoxifennel kezelt betegekhez képest alacsonyabb volt az egyéb második (nem emlő) elsődleges rákos megbetegedések előfordulása (9,9% vs. 12,4%).

A fő vizsgálatban, amelyben az összes résztvevőnél 119 hónap volt a medián követési idő (0-163.94) és az exemestán-kezelés medián időtartama 30 hónap (0 – 40,41) volt, a csonttörések előfordulását 169 (7,3%) betegnél jelentették az exemestán-csoportban, szemben a 122 (5.2%) a tamoxifencsoportban (p=0,004).

Az előrehaladott emlőrák kezelése

Az Exemestane napi 25 mg-os dózisban egy randomizált, szakértői értékeléssel ellátott, kontrollált klinikai vizsgálatban statisztikailag szignifikánsan meghosszabbította a túlélési időt, a Time to Progression (TTP), a kezelés sikertelenségéig eltelt időt (TTF) a megestrol-acetáttal végzett standard hormonális kezeléshez képest olyan posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlőrákban szenvedő betegeknél, akiknél a tamoxifennel adjuváns terápiaként vagy az előrehaladott betegség első vonalbeli kezelését követően vagy annak során progresszió lépett fel.