Survival and its prognostic determinants

Life expectancy in ET is only mildly compromised with median survival for patients younger than 60 years of age of age of age under approaching 33 years8. Az életkor mellett az ET-ben a túlélés egyéb klinikai rizikófaktorai közé tartozik a leukocitózis és a trombózisos anamnézis11. Másfelől ET-ben sem az abnormális kariotípus (a betegek ~7%-ánál észlelhető)12 , sem a driver mutációs státusz13 nem befolyásolja az általános vagy leukémiamentes túlélést; ugyanakkor a JAK2/MPL-mutációval rendelkező betegek jelentősen hajlamosabbak a trombózisra, míg az MPL-mutációval rendelkező esetekben nagyobb lehet a fibrotikus progresszió kockázata13,14,15 .

Egy nemrégiben végzett célzott szekvenálási vizsgálat kimutatta, hogy a JAK2-n, CALR-on vagy MPL-en kívüli mutációk vagy DNS-variánsok az ET-ben szenvedő betegek ~53%-ánál találhatók, a leggyakoribbak a TET2 (16%), ASXL1 (11%), DNMT3A (6%) és SF3B1 (5%)16 . Az adott vizsgálat az SH2B3, SF3B1, U2AF1, TP53, IDH2 és EZH2 mutációkat a teljes, myelofibrózismentes vagy leukémiamentes túlélés kockázati tényezőjeként azonosította; legalább egy ilyen mutáció a betegek ~15%-ánál fordult elő, és a kedvezőtlen mutációkkal rendelkező és nem rendelkező betegek medián túlélése 9, illetve 22 év volt. Továbbá, e kedvezőtlen mutációk túlélésre gyakorolt hatását a jelenlegi klinikailag kidolgozott prognosztikai modellek nem vették figyelembe, és a megfigyeléseket egy külső betegcsoportban validálták16. Legutóbb kimutatták, hogy a szérum laktát-dehidrogenáz (LDH) szintje ET-ben korrelál a túlélés lerövidülésével, ami arra utal, hogy a szérum értéke a myeloproliferáció biológiailag pontosabb mérőszáma (szemben a leukocitózissal) és az okkult prefibrotikus PMF lehetséges helyettesítője17.

A fenti vitát figyelembe véve fontos az ET-betegek kockázati tényezőktől mentes alcsoportjának azonosítása, mivel túlélésük nem feltétlenül különbözik szignifikánsan a korban és nemben illesztett kontrollpopulációtól; az ilyen betegeket a WHO által meghatározott ET morfológiai megerősítése (szemben a prefibrotikus PMF-fel), a fiatalabb életkor, a trombózistörténet hiánya, a leukocitózis hiánya, a normális LDH és az MPL vagy más kedvezőtlen mutációk hiánya képviseli, a fentiek szerint. Másrészt a túlélést befolyásoló rizikófaktorok jelenléte jelenleg nem szolgál a kezelés diktálására, mivel az ET-ben alkalmazott specifikus terápia nem bizonyítottan befolyásolja a túlélést. Ennek megfelelően, bár a biztosítási fedezet és a beteg engedélyének megszerzése után tanácsos, jelenleg nem tartjuk létfontosságúnak az újgenerációs szekvenálás (NGS) elvégzését ET-ben. Más szóval, jelenleg a túlélési kockázati tényezők azonosítása ET-ben a betegek tanácsadására és a betegség monitorozására szolgál, nem pedig a kezelési döntések meghozatalára.

Trombózis és prognosztikai meghatározói

A jelenlegi kezelés ET-ben elsősorban a trombotikus szövődmények megelőzése céljából javallott, amelyek a betegek 10-20%-ánál előfordulhatnak. E tekintetben a kétszintű hagyományos rizikóstratifikáció két kockázati paramétert vesz figyelembe: az életkort >60 év és a trombózisos anamnézist. Ennek megfelelően azokat a betegeket, akiknél e két kockázati tényező valamelyike fennállt, a “hagyományos magas kockázatú” csoportba sorolták, a két kockázati tényező hiánya pedig a “hagyományos alacsony kockázatú” csoportokat határozta meg. A közelmúltban azonban számos vizsgálat a JAK2/MPL mutációk jelenlétét a trombózis másik független kockázati tényezőjeként azonosította az ET18,19 esetében. Pontosabban, az artériás trombózis kockázati tényezői közé tartozott a trombózisos anamnézis, a >60 éves kor, a JAK2V617F, a leukocitózis és a CV kockázati tényezők jelenléte, a vénás trombózis esetében pedig a férfi nem19, míg az extrém trombocitózissal rendelkező betegeknél19 és a CALR-mutációval rendelkezőknél20,21 alacsonyabb trombóziskockázatot mutattak ki.

Kortárs rizikóstratifikáció

A közelmúltban újraelemezték a WHO által meghatározott ET-ben szenvedő 1019 beteg trombózisadatait18; a “hagyományos alacsony kockázatú” csoportban az éves trombózis aránya a JAK2/MPL mutációkat és CV kockázati tényezőket egyaránt nélkülöző betegeknél volt a legalacsonyabb (0.44%, nem szignifikánsan magasabb a JAK2-mutáció nélküli, CV kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél (1,05%) és szignifikánsan magasabb a JAK2-mutációval rendelkező, CV kockázati tényezőkkel rendelkező (2,57%) vagy azok nélküli (1,59%) betegeknél; nem volt szignifikáns különbség a JAK2-mutációval rendelkező, CV kockázati tényezőkkel rendelkező vagy azok nélküli “hagyományos alacsony kockázatú” betegek között. A “hagyományos magas kockázatú” csoportban az adott vizsgálat18 a trombózisos kórelőzményt szignifikánsan károsabbnak azonosította, mint az előrehaladott életkort, és azt is kimutatta, hogy a JAK2-mutációk káros hatása jobban megmutatkozott azoknál a betegeknél, akiknek magas kockázati státuszát az előrehaladott életkor határozta meg, míg a trombózisos kórelőzményű betegeknél további hatása korlátozott volt; az esszenciális trombocitémia trombózisára vonatkozó felülvizsgált nemzetközi prognosztikai pontozási rendszer ezen észrevételeit egy másik vizsgálat22 nemrég validálta.

A fentiek alapján jelenleg négy kockázati csoportot tekintünk ET-ben: A “nagyon alacsony kockázatú csoportot” a trombózis mindhárom független kockázati tényezőjének hiánya határozza meg, beleértve a trombózis előzményeit, a JAK2/MPL mutációkat és az előrehaladott életkort; az “alacsony kockázatú” csoportot a JAK2/MPL mutációk jelenléte határozza meg egyébként fiatalabb, trombózis előzményei nélküli betegekben; a “közepes kockázatú” csoport a JAK2/MPL mutáció nélküli, trombózis előzményei nélküli idősebb betegekre vonatkozik; a “magas kockázatú” csoportot pedig vagy a trombózis előzményei vagy a JAK2/MPL mutáció jelenléte határozza meg idősebb betegben (ábra. 1. ábra.

1. ábra: Az esszenciális trombocitémia jelenlegi kezelési algoritmusa

Hydroxyurea-intoleráns vagy refrakter betegek második vonalbeli kezelése pegilált IFN-α vagy busulfan mellett

Kockázathoz igazított terápia: “nagyon alacsony kockázatú” betegség

Jelenleg nincsenek olyan, prospektív, kontrollált vizsgálatokból származó bizonyítékok, amelyek a fent említett négy kockázati kategória mindegyikére vonatkozó kezelési ajánlásokhoz vezetnének az ET-ben. Amíg ilyen információk nem állnak rendelkezésre, ésszerű a “nagyon alacsony kockázatú” betegségben szenvedő, CV kockázati tényezők nélküli betegeket egyszerűen megfigyelni, és csak CV kockázati tényezők jelenléte esetén mérlegelni a napi egyszeri aszpirinterápiát (1. ábra). Más szóval, a “nagyon alacsony kockázatú” ET-ben az aszpirinterápia nem lehet automatikus, különösen ha figyelembe vesszük, hogy az ilyen betegek jelentős részénél fokozott vérzéses diathézissel járó szerzett von Willebrand-szindróma (AVWS)23 jelentkezik; ez a szövődmény nagyobb valószínűséggel fordul elő extrém trombocitózis jelenlétében24. Továbbá más tanulmányok szerint az aszpirinterápia értéket képvisel az artériás trombózis kockázatának csökkentésében alacsony kockázatú, CV rizikófaktorokkal társuló ET-ben, de egyébként nem25. Mivel a “nagyon alacsony kockázatú” ET-ben szenvedő betegek vagy CALR-mutáltak, vagy tripla-negatívak, általában extrém trombocitózist mutatnak, ami önmagában nem igényel specifikus kezelést, függetlenül attól, hogy a vérlemezkeszám milyen magas, amíg a beteg tünetmentes marad. Másrészt, ha az ilyen extrém trombocitózisban szenvedő betegeknél tünetek vagy vérzéses szövődmények jelentkeznek, indokolt a citoreduktív szer alkalmazása, azzal a céllal, hogy a trombocitaszám az adott tünet megszűnésével arányos maradjon.

Rizikóhoz igazított terápia: “

A “alacsony kockázatú” ET-ben (azaz fiatal JAK2/MPL-mutációval rendelkező, trombózisos anamnézis nélküli betegeknél) a fent említett legújabb tanulmányok a hagyományos kezelési irányelvek szerinti kezelés ellenére is feltárták a trombózis fennmaradó kockázatát18,26 . Ezért indokolt megfontolni az aszpirinterápia további optimalizálását az ilyen betegeknél a “naponta kétszer” helyett a “naponta egyszer” ütemterv követésével, különösen CV kockázati tényezők jelenléte esetén26. A napi kétszeri aszpirinadagolás indokoltsága “alacsony kockázatú” JAK2/MPL-mutációval rendelkező ET-betegeknél elsősorban azon újonnan felmerülő adatokon alapul, amelyek szerint a napi egyszeri aszpirinadagolás nem megfelelő a tromboxán-A2-szintézis 24 órás optimális elnyomására, magas vérlemezkeforgalom jelenlétében, és a napi kétszeri adagolással az ET-ben kimutatható jobb biológiai hatékonyság27,28.

Kockázathoz igazított terápia: “Közepes kockázatú” betegség

Újabb vizsgálatok azt sugallták, hogy az “előrehaladott életkor” önmagában gyenge kockázati tényező a trombózis szempontjából, és talán nem olyan káros, mint a trombózisos anamnézis18,26. Ezek a megfigyelések vezettek arra, hogy a “hagyományosan magas kockázatú” ET-kategóriát felosztottuk “köztes kockázatú” kategóriára, amelyet az előrehaladott életkor jelenléte határoz meg trombózis-előzmény vagy JAK2/MPL-mutáció nélkül, és “magas kockázatú” kategóriára, amelyet a trombózis-előzmény vagy az előrehaladott életkor és a JAK2/MPL-mutáció együttes jelenléte határoz meg. Ez a megkülönböztetés terápiás szempontból releváns, mivel lehetőséget biztosít a citoreduktív terápia elkerülésére a JAK2/MPL mutáció nélküli, trombózis vagy CV kockázati tényezők nélküli idősebb betegek esetében (1. ábra); az egyik fent említett vizsgálatban18 az ilyen betegeknél a trombózis éves kockázata 1,44% volt, szemben a JAK2-mutáció és CV kockázati tényezők együttes jelenléte esetén mért 4,17%-kal (p = 0,01), és hasonló volt az “alacsony kockázatú” betegekéhez (1,59-2,57%). Ennek megfelelően nem tartjuk kötelezőnek a citoreduktív terápia alkalmazását az ilyen betegeknél (1. ábra).

Rizikóhoz igazított terápia: “Nagy kockázatú” betegség

Már évtizedekkel ezelőtt az ET-ben a “nagy kockázatú” betegséget három klinikai paraméter valamelyikének jelenléte határozta meg: trombózis a kórtörténetben, előrehaladott életkor és a trombocitózis hosszú időtartama29. Ezt követően egy randomizált vizsgálatban, amelyben hydroxyureát alkalmaztak nagy kockázatú betegség esetén, a >1500 × 10(9)/L trombocitaszámú betegeket kizárták, mivel úgy vélték, hogy az ilyen betegek fokozott vérzési diathesis miatt kezelésre szorulnak30. Az évek során nyilvánvalóvá vált, hogy az extrém trombocitózis az ET-ben önmagában nem növelte a trombózis kockázatát, sőt, az artériás trombózis kockázatának csökkenésével járhatott19,31 . Az extrém trombocitózissal járó vérzési diathézist is összefüggésbe hozták az AVWS-sel24 , amely extrém trombocitózis jelenlétében és hiányában egyaránt előfordulhat23 , és amelyet hatékonyan szűrnek és megfelelően kezelnek. Ezért a vérlemezkeszám önmagában többé nem használható az ET kockázati rétegzéséhez.

Ettől függetlenül a “hagyományosan magas kockázatú” ET kezelését elsősorban a hydroxyurea és a citoreduktív kezelés nélküli kezelés randomizált vizsgálatának eredményei irányították magas kockázatú betegeknél, azzal a céllal, hogy a vérlemezkeszámot 600 × 10(9)/L alatt tartsák30; a vizsgálat statisztikailag szignifikáns előnyét mutatta a hydroxyurea kezelésnek (a trombózis aránya 3,6 vs. 24%). Azóta sikertelen kísérleteket tettek a hidroxikarbamid-kezelés javítására az ET-ben32,33 . Ennek megfelelően a hidroxikarbamid napi egyszeri aszpirinterápiával34 kombinálva továbbra is a standard ellátás marad a jelenleg “magas kockázatúnak” minősített betegek esetében (1. ábra). A hagyományos kezelési megközelítésünkben azonban van még mit javítani18,26 , és hangsúlyozzuk az antitrombotikus hatás maximalizálásának szükségességét, az aszpirin adagolási séma 12 óránként történő lerövidítésével az artériás trombózisban szenvedő betegek esetében, és a hosszú távú szisztémás antikoaguláció biztosításával a vénás trombózisban szenvedő betegek esetében (1. ábra). Ezenkívül ésszerű a napi egyszeri aszpirinterápia folytatása szisztémás antikoaguláció mellett azoknál a betegeknél, akiknél fennáll az artériás trombózis kockázata (1. ábra). E tekintetben bizonyíték van az aszpirinterápia további értékére a visszatérő vénás trombózis megelőzésében35,36.

A hidroxikarbamid-intoleráns vagy refrakter betegek kezelési lehetőségei

Az ET-ben jelenleg négy gyógyszer jöhet szóba másodvonalbeli terápiaként: pegilált interferon-α (IFN-α), busulfan, anagrelid és pipobromán. Ezek közül a jelenlegi választásunk a másodvonalbeli terápiára a pegilált IFN-α (kezdő dózis 90 mcg SC hetente). A pegilált IFN-α kezelés ET-ben viszonylag biztonságosnak és hatékonynak bizonyult, és egyes betegeknél mind klinikai (70-80%), mind molekuláris (10-20%) remissziót eredményezett, különösen CALR-mutációk jelenlétében37,38; ez utóbbi megfigyelés jelentősége azonban az érdemi egészségügyi kimenetel szempontjából továbbra is bizonytalan. A busulfan (kezdő dózis 2-4 mg/nap) ésszerű alternatív gyógyszer az ET másodvonalbeli terápiájában, és ez is biztonságosnak és hatékonynak bizonyult, valamint molekuláris remissziót idézett elő mind az ET-ben, mind a PV-ben39,40; a hidroxikarbamid-intoleráns vagy refrakter ET-ben vagy PV-ben szenvedő betegeknél a gyógyszer a betegek többségénél tartós hematológiai választ, egy kisebbségnél pedig molekuláris választ idézett elő41,42,43 . A gyógyszer leukemogenitásával kapcsolatos folyamatos aggodalmakkal kapcsolatban egy nagy nemzetközi vizsgálat, amelyben több mint 1500 PV-s beteg vett részt, nem talált olyan bizonyítékot, amely a busulfánt, az IFN-α-t vagy a hidroxikarbamidot érintette volna, ugyanakkor megerősítette a pipobrománnal való sajátos összefüggést44. A busulfan MPN-ben történő alkalmazásával kapcsolatos figyelemre méltó bizalmi szavazatában egy neves hematológus kiemelte, hogy a busulfan más alkiláló szerekhez képest kevesebb DNS/RNS-kötést mutat, nincs inter- vagy intra-szálas DNS-kötés és nincs immunszuppresszió45.

Az anagrelidet kontrollált vizsgálatokban értékelték hatékonyságát és biztonságosságát az ET első vonalbeli terápiájaként32,33; e vizsgálatok eredményei azt sugallták, hogy az anagrelid az egyik vizsgálatban33 nem volt rosszabb a hidroxikarbamidnál, a második vizsgálatban azonban káros lehetett a betegekre32. Az utóbbi vizsgálatban az anagrelidet kapó betegeknél nagyobb volt az artériás trombózis, a vérzéses szövődmények és a fibrotikus progresszió előfordulása. Hasonlóképpen, nem kontrollált vizsgálatok szerint az anagrelidterápiában részesülő betegek több mint egynegyede vérszegény lesz, míg kisebb százalékuknál veseelégtelenség és kardiológiai szövődmények, többek között aritmia és kardiomiopátia jelentkezik46,47,48,49,50 . Ezért jelenleg az anagrelidterápiát csak az összes többi gyógyszeres lehetőség – beleértve a hidroxikarbamidot, az IFN-α-t és a busulfánt – sikertelensége után vesszük fontolóra. Végül, a biztonságosságról és hatékonyságról szóló néhány nem kontrollált jelentés51,52,53 ellenére jelenleg nem javasoljuk a pipobromán-kezelést ET-ben, mivel a leukemogenitásra vonatkozó kontrollált bizonyítékok alapján PV-ben szenvedő betegeknél tapasztaltak54.

Betegség alatti kezelés

A jelenlegi kezelési ajánlások a terhességet tervező vagy már terhes fiatal nők esetében a “nagyon alacsony kockázatú” vagy “alacsony kockázatú” betegség esetén napi egyszeri aszpirin, magas kockázatú betegség esetén pedig pegilált IFN-α55. Mind az aszpirin, mind az IFN-α terápia biztonságosnak bizonyult a terhesség alatt, és az ET-ben szenvedő nőknél alacsonyabb vetélési arányt eredményezhet55,56,57 . Az egyéb intézkedések, köztük a trombocita apherézis vagy az alacsony molekulasúlyú heparin további értéke nem egyértelmű és nem ajánlott58.