Egyenes beszéd a koleszterinről – V. rész

A sorozat I., II., III. és IV. részében a következő 6 fogalommal foglalkoztunk:

#1 – Mi a koleszterin?

#2 – Mi a kapcsolat az elfogyasztott koleszterin és a szervezetünkben lévő koleszterin között?

#3 – Rossz a koleszterin?

#4 – Hogyan mozog a koleszterin a szervezetünkben?

#5 – Hogyan mérjük a koleszterint?

#6 – Hogyan okoz valójában problémát a koleszterin?

Gyors felfrissítés a korábbi posztok tanulságairól, ha szükséged van rá:

1. A koleszterin “csak” egy újabb díszes szerves molekula a szervezetünkben, de érdekes különbséggel: megesszük, előállítjuk, tároljuk és kiválasztjuk – mind különböző mennyiségben.
2. A szervezetünkben lévő koleszterinkészlet létfontosságú az élethez. Nincs koleszterin = nincs élet.
3. A koleszterin 2 formában létezik – nem észterezett vagy “szabad” (UC) és észterezett (CE) – és a forma határozza meg, hogy fel tudjuk-e szívni vagy sem, vagy el tudjuk-e raktározni vagy sem (többek között).
4. A koleszterin nagy része, amit megeszünk, CE formájában van. Nem szívódik fel, és a bélrendszerünkkel ürül ki (azaz a széklettel távozik a szervezetünkből). Ennek az az oka, hogy a CE-t nemcsak le-észterezni kell, hanem versenyez a felszívódásért az epeutakon keresztül szállított, jóval nagyobb mennyiségű UC-vel.
5. A szervezetünkben szintetizált koleszterin (azaz az endogén módon előállított koleszterin) újrafelszívódása a szervezetünkben lévő koleszterin domináns forrása. Vagyis a szervezetünkben lévő koleszterin nagy részét a szervezetünk állította elő.
6. A koleszterin szabályozásának folyamata nagyon összetett és sokrétű, a szabályozás több rétegével. Csak a felszívódási oldalt érintettem, de a szintézis oldala is összetett és erősen szabályozott. Rá fogsz jönni, hogy a szintézis és a felszívódás nagyon is összefügg egymással.
7. A koleszterin elfogyasztása nagyon kevés hatással van a szervezet koleszterinszintjére. Ez tény, nem az én véleményem. Aki mást állít neked, az a legjobb esetben is tudatlan ebben a témában. Legrosszabb esetben szándékos sarlatán. Évekkel ezelőtt a kanadai irányelvek eltörölték az étrendi koleszterin korlátozását. A világ többi részének, különösen az Egyesült Államoknak fel kell zárkóznia. Ha egy fontos hivatkozást szeretne látni ebben a témában, kérjük, nézze meg itt.
8. A koleszterin és a trigliceridek nem oldódnak a plazmában (ill, nem tudnak vízben feloldódni), ezért hidrofóbnak mondják őket.
9. Hogy testünkben bárhová eljussanak, mondjuk a májunkból a koszorúérbe, egy speciális, fehérjébe burkolt szállítóedény, az úgynevezett lipoprotein kell, hogy szállítsa őket.
10. Amint ezek a lipoproteineknek nevezett “hajók” elhagyják a májat, érési folyamaton mennek keresztül, amelynek során triglicerid “rakományuk” nagy részét szabad zsírsav formájában leadják, és ezáltal kisebbek és koleszterinben gazdagabbak lesznek.
11. A lipoproteinek testben való mozgatásában és más sejtekkel való kölcsönhatásuk elősegítésében fontos szerepet játszanak speciális fehérjék, az apoproteinek. Ezek közül a legfontosabbak az apoB osztály, amely a VLDL, IDL és LDL részecskéken található, valamint az apoA-I osztály, amely nagyrészt a HDL részecskéken található.
12. A koleszterintranszport a plazmában mindkét irányba történik, a májból és a vékonybélből a periféria felé, majd vissza a májba és a vékonybélbe (“bél”).
13. Az apoB-tartalmú részecskék fő funkciója az energia (trigliceridek) szállítása az izmokba és a foszfolipidek szállítása minden sejtbe. Koleszterinjüket a májba szállítják vissza. Az apoA-I-tartalmú részecskék a koleszterint a szteroidogén szövetekbe, az adipocitákba (a koleszterinészter tároló szerve) és végül vissza a májba, a bélbe vagy a szteroidogén szövetekbe szállítják.
14. Az összes lipoprotein az emberi lipidszállító rendszer része, és harmonikusan együttműködnek a lipidek hatékony szállítása érdekében. Amint azt valószínűleg már kezdi értékelni, a kereskedelem mintázata rendkívül összetett, és a lipoproteinek folyamatosan cserélik mag- és felszíni lipidjeiket.
15. A koleszterinszint mérése az elmúlt 70 évben drámai fejlődésen ment keresztül, amelynek középpontjában a technológia áll.
16. A legtöbb ember az Egyesült Államokban (és egyébként a világon) jelenleg egy “standard” lipid panelen esik át, amely közvetlenül csak a TC-t, TG-t és HDL-C-t méri. Az LDL-C-t mérik vagy leggyakrabban becsülik.
17. Léteznek fejlettebb koleszterinszint-mérő tesztek, amelyek közvetlenül mérik az LDL-C-t (bár egyik sem szabványosított), valamint más lipoproteinek koleszterintartalmát (pl, VLDL, IDL) vagy a lipoprotein alrészecskéket.
18. A leggyakrabban használt és az irányelvek által javasolt vizsgálat, amely az LDL-részecskék számát képes megszámolni, az apolipoprotein B vagy az LDL-P NMR, amely az NMR LipoProfil része. Az NMR az LDL- és más lipoprotein-részecskék méretét is képes mérni, ami értékes az inzulinrezisztencia előrejelzésében a gyógyszer-naiv betegeknél, mielőtt a glükóz- vagy inzulinszintek változását észlelnénk.
19. A teljesen normális artériából “eltömődött” vagy ateroszklerotikus artériává válás nagyon világos utat követ: egy apoB-tartalmú részecske átjut az endotélrétegen a szubendoteliális térbe, a részecske és koleszterintartalma megmarad, immunsejtek érkeznek, gyulladásos válasz következik, amely “rögzíti” az apoB-tartalmú részecskéket a helyükön ÉS még több helyet teremt továbbiaknak.
20. Míg a gyulladás kulcsszerepet játszik ebben a folyamatban, a folyamatot az endotheliumba való behatolás és az endotheliumon belüli visszatartás mozgatja.
21. A leggyakoribb apoB-tartalmú lipoprotein ebben a folyamatban minden bizonnyal az LDL-részecske. Azonban az Lp(a) és az apoB-tartalmú lipoproteinek is szerepet játszanak, különösen az inzulinrezisztens személyeknél.
22. Ha meg akarjuk állítani az ateroszklerózist, csökkenteni kell az LDL-részecskék számát.

Fogalom #7 – Számít az LDL-részecske mérete?

Néha van olyan téma a lipidológiában, amely több zavart és vitát generál, mint ez. Egész hónapban erre vezettem, ezért úgy gondolom, hogy itt az ideje, hogy ezt a témát fejjel lefelé tárgyaljuk. Sok tanulmányt olvastam és sok előadást láttam ebben a témában, de a szívemet Jim Otvos előadása rabolta el, amelyet az ADA 66. tudományos ülésszakán tartott Washingtonban. Az ebben a bejegyzésben használt ábrák egy részét közvetlenül vagy módosítva az ő előadásából vagy az azt követő megbeszélésekből vettem át.

A vita elején két klinikai forgatókönyvre szeretnék rámutatni, amelyeket szem előtt kell tartani:

1. A leghalálosabb lipoproteinbetegség a familiáris hiperkoleszterinémia, amelyet korábbi bejegyzésekben már tárgyaltam. Az ilyen betegek mindegyike nagy LDL-részecskékkel rendelkezik, de a legtöbb ilyen beteg gyermekkorban vagy korai felnőttkorban meghal, ha nem kezelik őket a részecskeszámot csökkentő gyógyszerekkel.
2. Ezzel szemben a cukorbetegeknek és más előrehaladott metabolikus szindrómában szenvedő betegeknek kicsi az LDL-részecskéjük, mégis gyakran jól megélik az 50-es és 60-as éveiket, mielőtt ateroszklerotikus betegségekben elpusztulnának.

A közös nevező az, hogy az (1) és (2) betegcsoport mindkét csoportjában magas az LDL-P. Amit ma megpróbálok megmutatni, az az, hogy a részecskeszámmal korrigálva a részecskeméretnek nincs statisztikailag szignifikáns kapcsolata a kardiovaszkuláris kockázattal. De előbb némi geometria.

“A minta” versus “B minta” LDL

A gradiens gélelektroforézis kb. 30 évvel ezelőtti bevezetése az, ami igazán felkeltette az emberek érdeklődését az LDL-részecskék mérete iránt. Az elmúlt 25 év tanulmányaiból nincs hiány, amelyek azt bizonyítják, hogy a következő 2 forgatókönyv közül az egyiknek nagyobb a kockázata, ha minden más dolog egyenlő…

Itt a példa: Tekintsünk 2 beteget, mindkettőnek azonos az LDL-részecskéinek összkoleszterintartalma, mondjuk 130 mg/dl. Tegyük fel továbbá, hogy mindkettőjüknek “ideális” a magkoleszterinészter-triglicerid aránya (emlékezzünk vissza e sorozat I. és III. részéből, ez az arány 4:1). Egy következő bejegyzésben elmagyarázom, hogy ez a feltételezés valószínűleg ugyanolyan gyakran téves, mint amilyen gyakran helyes, de az egyszerűség kedvéért szeretnék egy geometriai pontot tenni.

1. LDL-C = 130 mg/dl, A minta (nagy részecskék) – az alábbi ábrán balra látható személy
2. LDL-C = 130 mg/dl, B minta (kis részecskék) – az alábbi ábrán jobbra látható személy

Az általam felállított feltételezések alapján a 2. eset a magasabb kockázatú eset. Más szóval, az LDL-részecskékben lévő koleszterin azonos koncentrációja mellett, azonos CE:TG arányt feltételezve, matematikailag szükségszerűen a jobb oldali személynek, a #2-es esetnek több részecskéje van, és ezért nagyobb a kockázata.

Bónusz fogalom: Amit valóban tudni kell, az az, hogy hány koleszterinmolekula jut egy LDL-részecskére. Mindig több koleszterinszegény LDL-részecske szükséges a koleszterin plazmában való közlekedéséhez, mint koleszterinben gazdag LDL-részecske, és a koleszterinmolekulák száma függ a mérettől és a mag TG-tartalmától is. Minél több TG van a részecskében, annál kevesebb koleszterin van a részecskében.

Miért van tehát a jobb oldali személynek nagyobb kockázata? Azért, mert több részecskéje van? Vagy azért, mert kisebbek a részecskéi?

Ez az a nyakatekert kérdés, amivel ma foglalkozni szeretnék.

Kicsi vs. nagy részecskék

Kicsi vs. nagy részecskék

Kicsi vs. nagy részecskék. nagy részecskék

Ha megértjük, hogy a jobb oldali személy az általam megadott nagyon óvatos és bevallottan túlságosan leegyszerűsített feltételezések alapján nagyobb kockázatnak van kitéve, mint a bal oldali személy, akkor csak 4 lehetséges ok van:

1. A kis LDL részecskék a számuktól függetlenül aterogénebbek, mint a nagyok.
2. A részecskék száma az, ami növeli az aterogén kockázatot, függetlenül a mérettől.
3. Mind a méret, mind a szám számít, és így a jobb oldali személy “duplán” veszélyeztetett.
4. Egyik tulajdonság sem számít, és ezek a jellemzők (azaz a méret és a szám) valami másnak a markerei, ami valóban számít.

Aki jól ismer engem, tudja, hogy szeretek MECE-ben gondolkodni, amikor csak lehet. Ez egy jó hely erre.

A 4. okot most azonnal kizárom, mert ha még nem győztem meg arról, hogy az LDL-részecskék az ateroszklerózis okozói, akkor semmi más nem számít, amit mondok. A vizsgálati adatok megkérdőjelezhetetlenek, és ma már 7 irányelv van világszerte, amely a részecskeszám mérését szorgalmazza a kockázatbecsléshez. Minél több LDL-részecskéje van, annál nagyobb az érelmeszesedés kockázata.

De honnan tudjuk, hogy az 1., 2. vagy 3. ok a helyes?

Ez az ábra (az egyik leghíresebb ebben a vitában) a Quebec Cardiovascular Study-ból származik, és 1997-ben jelent meg a Circulation című folyóiratban. Ezt a tanulmányt itt találod.

Ez egy elég bonyolult grafikon, ha nem szoktad megnézni ezeket. A relatív kockázatot mutatja – de 2 dimenzióban. Az LDL méretének és az apoB-nek (az LDL-P helyettesítője, emlékezhetsz a korábbi hozzászólásokból) a szerepét vizsgálja. Ami egyértelműnek tűnik, hogy az alacsony LDL-P-vel rendelkező betegeknél (azaz apoB < 120 mg/dl) a méret nem számít. A relatív kockázat mindkét esetben 1,0, függetlenül az LDL csúcsméretétől. A sok LDL-részecskével rendelkező betegeknél (azaz apoB > 120 mg/dl) azonban úgy tűnik, hogy a kisebb csúcs-LDL-méret sokkal nagyobb kockázatot jelent – 6,2X.

Ha csak ezt az ábrát nézzük, akkor arra a következtetésre juthatunk, hogy mind a méret, mind a szám egymástól függetlenül előrejelzi a kockázatot (azaz a fenti 3. ok). Nem logikátlan következtetés…

Azt azonban nem gyakran említik, amit a cikk szövege tartalmaz:

“A lipid, lipoprotein és apolipoprotein változók közül az apo B az ischaemiás szívbetegség (IHD) kockázatának legjobb és egyetlen szignifikáns előrejelzőjeként jött ki a többváltozós stepwiselogisztikus elemzésekben (P=.002).”

“Az LDL-PPD – mint folytonos változó nem járult hozzá az IHD kockázatához, miután figyelembe vették az apo B szint hozzájárulását az IHD kockázatához.”

Mi az a folytonos változó? Valami olyan, mint a magasság vagy a testsúly, ahol a lehetséges értékek végtelenek egy tartomány között. Ellentétben az olyan diszkrét változókkal, mint a “magas” vagy “alacsony”, ahol csak két kategória létezik. Ha például a “magas”-t úgy definiálom, hogy nagyobb vagy egyenlő 6 láb, akkor a világ teljes lakosságát két vödörbe lehetne sorolni: Azok, akik “alacsonyak” (azaz 6 lábnál alacsonyabbak) és azok, akik “magasak” (azaz 6 láb magasak és magasabbak). Ez az ábra úgy mutatja az LDL méretét, mintha az egy diszkrét változó lenne – “nagy” vagy “kicsi” -, de nyilvánvalóan nem az. Ez folyamatos, ami azt jelenti, hogy bármilyen értéket felvehet, nem csak “nagy” vagy “kicsi”. Ha ugyanezt az elemzést az LDL méretét folyamatos változóként használva végezzük el, a méret hatása eltűnik, és csak az apoB (azaz az LDL-P) számít.

Ezt a hatást később is megfigyelték, többek között a híres Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) vizsgálatban, amelyről itt olvashat. A MESA-kísérlet az LDL-P, az LDL-C, az LDL mérete, az IMT (intima-media vastagság – a legjobb nem invazív markerünk az ateroszklerózisra) és sok más paraméter közötti összefüggést vizsgálta mintegy 5500 férfin és nőn több éven keresztül.

Ez a tanulmány ugyanolyan statisztikai elemzést használt, mint a fenti tanulmány, hogy elemezze az LDL-P valódi szerepét a részecskemérettel szemben, amit az alábbi táblázatban foglaltak össze.

Ez a táblázat azt mutatja, hogy amikor az LDL-P-t NEM veszik figyelembe (ill, “kiigazítatlan” elemzés), a részecskeméret egy standard deviációval való növekedése 20,9 mikrométerrel KISEBB ateroszklerózissal jár, amit várhatnánk, ha úgy gondoljuk, hogy a részecskeméret számít. Nagyobb részecskék, kevesebb érelmeszesedés.

Amikor azonban – és ez a fontos rész – a szerzők korrigálták az LDL-részecskék számát (sárga színnel), ugyanez a jelenség nem volt megfigyelhető. Most az LDL-részecskeméret 1 standard deviációval való növekedése TOVÁBB 14,5 mikronnyi ateroszklerózissal járt együtt, bár alig volt szignifikáns (p=0,05).

Hadd ismételjem meg ezt a pontot:

Hadd ismételjem meg ezt: Amint figyelembe vesszük az LDL-P-t, az ateroszklerózis és a részecskeméret közötti kapcsolat megszűnik (sőt, a “rossz” irányba mutat – azaz nagyobb részecskék, több ateroszklerózis).

Hadd használjak egy másik elemzést, hogy ismét szemléltessem ezt a pontot. Ha korrigáljuk az életkor és a nem, de nem az LDL-P , az LDL-részecskék számának változásai (kvintilisekben ábrázolva, így minden csoport 20%-os frakciók szerinti változásokat mutat) úgy tűnik, hogy nincs kapcsolat az IMT-vel (azaz az ateroszklerózissal).

Ha azonban korrigáljuk a kis LDL-P-t, világossá válik, hogy a nagy LDL-részecskék megnövekedett száma jelentősen növeli a kockázatot.

Az ezzel a kérdéssel foglalkozó munkáknak csak egy kis részét érintettem, de ez a kérdés most már elég világos. A kis LDL-részecske nem aterogénebb, mint a nagy, de ez csak a zavaró tényezők eltávolításával válik egyértelművé. Tehát, ha visszanézi az ábrát, amelyet a kérdés megválaszolásához használtam, most már világosnak kell lennie, hogy a 2. ok a helyes.

Ez nem jelenti azt, hogy az “átlagos” ember, aki kis részecskékkel járkál, nincs veszélyeztetve. Ez csak a következőket jelenti:

1. A kis részecskeméretük valószínűleg valami másra utal (pl. anyagcserezavar az LDL-részecskéken belüli nagyobb trigliceridforgalom miatt);
2. Hacsak nem ismerjük a részecskeszámukat (azaz az LDL-P vagy az apoB), valójában nem tudjuk a kockázatukat.

Foglaljuk itt össze erre a hétre. Jövő héten egy másik kérdéssel foglalkozunk, ami valószínűleg az Ön fejében is megfordult: Miért kell mérni az LDL-P-t vagy az apoB-t? Nem elég az LDL-C vizsgálat, amit az orvosom rendel, hogy megjósolja a kockázatomat?

Összefoglaló

• Első pillantásra úgy tűnik, hogy a kisebb LDL-részecskékkel rendelkező betegeknél nagyobb az érelmeszesedés kockázata, mint a nagy LDL-részecskékkel rendelkező betegeknél, minden szempontból egyenlő. Ezért vált igen népszerűvé az az elképzelés, hogy az “A” minta “jó”, a “B” minta pedig rossz.
• A kérdés megválaszolásához azonban meg kell vizsgálni a kardiovaszkuláris események vagy az ateroszklerózis közvetlen markereinek (pl. IMT) változását, miközben az LDL-P-t állandó értéken tartjuk, majd ismét az LDL méretét tartjuk állandó értéken. Csak akkor láthatjuk, hogy a méret és az esemény közötti kapcsolat eltűnik. Az egyetlen dolog, ami számít, az az LDL-részecskék száma – nagy, kicsi vagy vegyes.”
• “A részecske az részecske az részecske”. Ha nem ismerjük a számot, akkor nem ismerjük a kockázatot sem.