Duration of Heart Failure and Effect of Defibrillator Implantation in Patients With Nonischemic Systolic Heart Failure

Bevezetés

A diagnózis és a kezelés terén elért előrelépések ellenére a szívelégtelenségben (HF) szenvedő betegek halálozási aránya megnövekedett.1 A halálozások többsége progresszív szívelégtelenség vagy rosszindulatú aritmiák miatt következik be.2 A HF időtartama az összhalálozás, a kardiovaszkuláris halálozás és a kórházi kezelés kockázati tényezője.3,4 Az, hogy a halálozási módok idővel változnak-e, nincs jól leírva. Egyrészt a hosszú ideig tartó HF-ben szenvedő betegeknél idővel progresszív myocardialis fibrosis és aritmiás szubsztrátumok keletkezése következhet be; másrészt azoknál a betegeknél, akik hosszú ideig éltek HF-sel rosszindulatú aritmiák nélkül, viszonylag kisebb lehet a hirtelen halálozás kockázata.5 A HF időtartama tehát befolyásolhatja a halálozás kockázatát és módját, és a krónikus HF hosszú távú túlélői a végzetes kamrai aritmiák alacsony kockázati fenotípusát képviselhetik.

Mivel a hirtelen szívhalál (SCD) kockázata a HF időtartamával változhat, a beültethető kardioverter-defibrillátor (ICD) beültetésének hatása is eltérő lehet a hosszú évek óta HF-ben szenvedő betegek és az optimális gyógyszeres terápiában éppen csak feljavított betegek között. A jelen tanulmány azt vizsgálja, hogy a HF időtartama hogyan függ össze a nem iszkémiás szisztolés szívelégtelenségben szenvedő betegek összes okból bekövetkező halálozásának és az SCD kockázatával, és hogy az ICD-beültetés hatása összefügg-e a HF időtartamával.

Módszerek

A vizsgálat felépítése és a betegek

A DANISH vizsgálat (Danish Study to Assess the Efficacy of ICDs in Patients with Non-ischemic Systolic Heart Failure on Mortality) egy randomizált multicentrikus vizsgálat volt, amely az ICD-beültetés szerepét vizsgálta nem iszkémiás szisztolés HF-ben szenvedő betegeknél. A felvételi kritériumok a ≤35%-os bal kamrai ejekciós frakció és az N-terminális pro-agyi nauretikus peptid (NT proBNP) emelkedett szintje (>200 pg/ml) voltak. A HF ischaemiás eredetének kizárása koronarográfiával (a betegek 96%-ánál), komputertomográfiás angiográfiával vagy nukleáris myocardialis perfúziós képalkotással történt. A betegeket ICD-re vagy kontrollra randomizálták. A tervezés és a főbb eredmények korábban már megjelentek.6,7

Követés és végpontok

A HF időtartama a beteginterjúk alapján, a randomizáláskor a vizsgálatban részt vevő betegeket is magában foglaló orvos által áttekintett és hónapokban kifejezett időtartam volt. Ahhoz, hogy egy beteg bekerüljön a DANISH-ba, nem volt előírt minimális HF-időszak, de a betegeknek optimális gyógyszeres kezelésben kellett részesülniük.

A primer végpont a bármilyen okból bekövetkező halál, a másodlagos végpont pedig az SCD volt. Minden végpontot egy klinikai végpontbizottság korábban közölt kritériumok szerint ítélt meg.7 Az SCD-t úgy definiálták, mint a korábban stabil betegnél váratlanul bekövetkező halál, a tünetek jelentkezését vagy súlyosbodását követő egy órán belül bekövetkező halál, vagy a tanú nélküli halál, amikor a beteget utoljára <72 órával a halála előtt látták élve, életveszélyes betegség vagy tünetek jele nélkül, és amikor a körülmények hirtelen halálra utaltak (például amikor a beteget az ágyban találták). Az összes nem szívhalált és a nem SCD által okozott összes szívhalált együttesen nem hirtelen halálnak minősítették.

Az összes kimenetelre vonatkozó követési adatok 2016. június 30-ig, a követés végéig álltak rendelkezésre, és az esemény nélküli betegeket itt jobbra cenzúrázták.

Statisztikák

A betegeket a kiinduláskor a HF időtartamának kvartilisekbe osztották (Q1, ≤8 hónap; Q2, 9≤18 hónap; Q3, 19≤65 hónap; Q4, ≥66 hónap). A csoportok kiindulási jellemzőit kategorikus változók esetében a trendteszttel, folyamatos változók esetében pedig Spearman-teszttel hasonlítottuk össze. A kimeneteleket a time-to-event módszerrel elemezték. Minden elemzést a kezelési célú populációban végeztünk. A Q1 adatok szolgálnak referenciaként minden elemzésben, hacsak másképp nem szerepel. A halmozott előfordulási görbéket a teljes halálozásra, valamint az SCD-re és a nem hirtelen halálra vonatkozóan Kaplan-Meier-elemzésekkel számították ki, figyelembe véve a versengő kockázatokat. Az SCD és a nem hirtelen halálozás kockázatának az ICD-implantáció kezelési hatása nélküli szemléltetése érdekében ezeket a kumulatív előfordulási görbéket a kontrollcsoportba tartozó populációra mutatják be. A halálozási mód eloszlásának különbségeit a HF időtartamú csoportok között gyakorisági táblázatokkal és a χ2-teszttel értékeltük. Az évesített előfordulási arányokat Poisson-regresszióval becsültük, és 100 betegévre jutó eseményekben fejeztük ki. Cox-regressziós modellben vizsgáltuk a HF időtartama mint folytonos változó és mint a HF időtartamának kvartilisek szerint csoportosított kategorikus változó és a kezelési stratégia közötti kölcsönhatást, mind az ismert kockázati tényezők kontrollálása mellett, mind anélkül. A Cox-regressziós modellt a HF időtartamának log2-transzformált változójára alkalmaztuk. Minden többváltozós modellt kiigazítottunk az életkor, a nem, az ICD, a szívritmus-szabályozó terápia (CRT), a New York Heart Association osztály, a bal kamrai ejekciós frakció, a testtömegindex, a becsült glomeruláris szűrési ráta, az állandó pitvarfibrilláció, a magas vérnyomás, a cukorbetegség, a HF oka, az NT-proBNP és a QRS időtartama tekintetében. A nemlineáris változókat (a HF időtartama és az NT-proBNP) log2-transzformáltuk. A Cox-regressziós elemzésben a teljes követési időszakot használták fel. Az arányos veszélyekre vonatkozó feltételezéseket minden modell esetében a Schönfeld-maradványokkal teszteltük, és nem találtunk jogsértést. Az Akaike-kritériumot használták a HF időtartama és a halálozás közötti kapcsolat leírására szolgáló legegyszerűbb modell megtalálására. Az, hogy a betegeket tertilisekre, kvartilisekre vagy kvintilisekre osztották-e, nem befolyásolta jelentősen a kategóriákra osztott HF időtartamán alapuló elemzések eredményeit. A kétoldalas P<0,05 értékeket statisztikailag szignifikánsnak tekintették. Minden elemzést a SAS szoftver 9.4-es verziójával (SAS Institute) és az R szoftver 3.3.1-es verziójával (R Project for Statistical Computing) végeztünk.

Az adatokat nem bocsátjuk más kutatók rendelkezésére az eredmények reprodukálása vagy az eljárás megismétlése céljából az embereken végzett kutatással kapcsolatos korlátozások miatt. Az analitikai módszereket kérésre rendelkezésre bocsátják.

Etika

A vizsgálatot a Helsinki Nyilatkozat elvei szerint végezték. A betegeket csak tájékozott beleegyezést követően vették fel a vizsgálatba. A vizsgálatot a fővárosi régió regionális tudományos etikai bizottsága (H-D-2007-0101) és a Dán Adatvédelmi Ügynökség hagyta jóvá.

Eredmények

A DANISH-ban 1116 beteget randomizáltak ICD (556 beteg) vagy kontroll (560 beteg) kezelésre. A HF időtartamára vonatkozó információk minden beteg esetében rendelkezésre álltak. A HF medián időtartama 18 hónap volt (1 és 360 hónap között). A HF időtartamának kvartilisek szerinti kiindulási jellemzőit az 1. táblázat mutatja be. A HF leghosszabb időtartamát elszenvedő betegek idősebbek, gyakrabban férfiak és magasabb New York Heart Association osztályba tartozók voltak. A HF oka és a társbetegségek (magas vérnyomás, pitvarfibrilláció, diabetes mellitus, elhízás és vesekárosodás) előfordulása eltérő volt. A QRS medián időtartama a leghosszabb ideig tartó HF-ben szenvedő betegeknél volt a legmagasabb, akárcsak a CRT-implantáció aránya. Összesen 721 beteg került korábban kórházba HF miatt, ebből 188 beteg (65%), 172 beteg (63%), 164 beteg (60%) és 197 beteg (71%) a Q1-től a Q4-ig, P for trend 0,08.

A 67,6 hónapos medián követési idő alatt 251 beteg halt meg. A teljes halálozás és az SCD kumulatív előfordulási görbéit a HF időtartamának kvartilisei szerint az 1A. és 1B. ábra mutatja be. A teljes halálozás (P<0,0001) és az SCD (P=0,0008) előfordulása a HF hosszabb időtartamával nőtt. Az összefüggés legjobb és legegyszerűbb modellje az Akaike információs kritériummal értékelve lineáris kapcsolat volt a HF log-transzformált időtartama és a kockázati arány között (I. táblázat az adatkiegészítésben). A HF időtartamának megduplázódása 1,33 (95% CI, 1,23-1,43; P<0,0001) HR értékkel növelte a teljes halálozás kockázatát, 2. ábra. Továbbá a 2. ábra a halálozás relatív kockázatát mutatja a HF időtartamának függvényében a követés során, a HF időtartamának függvényében a randomizálás időpontjában. A többváltozós elemzésben a HF időtartamának megduplázódása továbbra is független előrejelzője maradt az összes okból bekövetkező halálozásnak HR 1,27 (95% CI, 1,17-1,38; P<0,001). Az SCD kockázata szintén nőtt a HF hosszabb időtartamával. A HF időtartamának megduplázódása 1,36-os HR-rel (95% CI, 1,18-1,56; P<0,0001) növelte az SCD kockázatát, és ez a 2. táblázatban bemutatott kiigazított modellben is szignifikáns maradt, HR 1,29 (95% CI, 1,11-1,50; P=0,0007). A teljes modellillesztés részletei az adatkiegészítés II. táblázatában találhatók.

A HF időtartamának a halálozásra gyakorolt hatását rövidebb követési idő alatt is elemezték. Egy év elteltével a HF időtartamának megduplázódása 1,29-es HR-rel (95% CI, 1,20-1,39; P<0,0001) növelte az összhalálozás kockázatát, és a többváltozós elemzésben HR, 1,22 (95% CI, 1,13-1,32; P<0,001) maradt az összhalálozás független előrejelzője. Az SCD kockázata szintén nőtt a HF hosszabb időtartamával 1 év után. A HF időtartamának megduplázódása 1,32-es HR-rel (95% CI, 1,15-1,52; P<0,0001) növelte az SCD kockázatát, és ez a kiigazított modellben is szignifikáns maradt HR, 1,26 (95% CI, 1,08-1,46; P=0,003); az adatokat az adatkiegészítés IV. és V. táblázata tartalmazza.

A HF fennállásának időtartama továbbra is szignifikáns előrejelzője maradt mind az összhalálozásnak, mind az SCD-nek, ha csak a populáció fiatalabb részében (70 évnél fiatalabb betegek) elemeztük a hatást. A HF megduplázódása független előrejelzője volt a többváltozós elemzésben mind az összhalálozási HR-nek, 1,25 (95% CI, 1,13-1,38; P<0,001), mind az SCD HR-nek, 1,36 (95% CI, 1,14-1,62; P=0,0007). További részleteket az adatkiegészítés V. és VI. táblázata tartalmaz.

A halálozási mód (SCD versus nem hirtelen halál) megoszlása nem változott a HF időtartamának növekedésével a teljes populációban (P=0,91), a kontrollra randomizált betegeknél (P=0,35) vagy az ICD-re randomizált betegeknél (P=0,34). A teljes populációban az SCD a halálesetek 28%-át tette ki, 26%, 29%, 26% és 30% volt a Q1-től a Q4-ig, amint azt a 3. ábra szemlélteti. Az SCD és a nem hirtelen halálozás kumulatív előfordulási görbéit a kontrollcsoportba tartozó betegek esetében a HF időtartamának kvartilisei szerint a 4A-4D. ábra mutatja be. A kontrollcsoportba randomizált betegeknél az SCD előfordulási aránya 1,12 esemény/100 betegév (95% CI, 0,56-2,23) volt a Q1-ben, 1,24 (95% CI, 0,65-2,39) a Q2-ben, és 1,39 (95% CI, 0,73-2,68) a Q3-ban, és 3,66 (95% CI, 2,36-5,68) a Q4-ben. A nem hirtelen halálozás esetében 100 betegévre vetítve 3,23 esemény (95% CI, 2,61-4,00) volt az első negyedévben, 1,40 (95% CI, 0,75-2,60) a második negyedévben, 2,48 (95% CI, 1,56-3,94) a harmadik negyedévben és 5,31 (95% CI, 3,69-7,64) a negyedik negyedévben. Az SCD és a nem hirtelen halálozás megfelelő kumulatív arányait az összes beteg és az ICD-re randomizált betegek esetében az IA-ID és a IIA-IID ábrák mutatják be az adatkiegészítésben. Az 5A-5D ábra az SCD és a nem hirtelen halál kumulatív előfordulási görbéit és a randomizációs kart mutatja be a kvartilisekben.

A HF időtartama és az ICD hatása között nem volt interakció a teljes halálozásra, függetlenül attól, hogy a HF időtartamát folyamatos változóként (P=0,59) vagy kategorikus változóként (Q1-Q4) kezelték (P=0,66). Az ICD statisztikailag nem csökkentette szignifikánsan a teljes halálozás kockázatát a HF időtartamának egyik kvartilisében sem: Q1: HR, 0,98 (95% CI, 0,51-1,91; P=0,96); Q2: HR, 0,58 (95% CI, 0,31-1,10; P=0,10); Q3: HR, 1,08 (0,69-1,68; P=0,74); Q4: HR, 0,71 (95% CI, 0,47-1,05; P=0,09). A HF időtartama és az ICD SCD-re gyakorolt hatása között nem volt interakció, függetlenül attól, hogy a HF időtartamát folytonos változóként (P=0,87) vagy kategorikus változóként (Q1-Q4; P=0,62) kezelték-e.

A statisztikailag szignifikáns eredmények akkor is fennmaradtak, ha a HF időtartamát nem log-transzformálták, amit az adatkiegészítés I. táblázata mutat be. Az eredmények konzisztensek voltak, amikor a betegeket a HF időtartamának tertilisek szerint osztottuk fel, amit az Adatkiegészítés IIIA és IIIB ábrája szemléltet.

Diszkusszió

Ez a vizsgálat azt mutatta, hogy a HF hosszabb időtartamával mind a teljes halálozás, mind az SCD kockázata nőtt, és hogy az SCD okozta halálozás aránya nem változott. Az ICD hatása az összmortalitásra nem változott a HF időtartamától függően. Mivel az SCD okozta halálozás aránya nem változott a HF hosszabb időtartamával, úgy tűnik, hogy sem a relatív, sem az abszolút ritmuszavaros halálozás kockázata nem csökkent azzal, hogy a HF már régóta fennállt. Mivel az SCD relatív kockázata a hosszabb időtartam mellett nem változott, és az ICD beültetés csak az SCD csökkentésével csökkentheti az összes halálokot, az ICD beültetés hatását nem módosította a HF időtartama.

A hosszabb ideig tartó HF-ben szenvedő betegek jelentősen különböztek a rövidebb ideig tartó HF-ben szenvedő betegektől, és a legtöbb kiindulási paramétert tekintve rosszabbul szerepeltek, ami megfelel a korábbi eredményeknek.3 Az életkor az összhalálozás egyik legerősebb előrejelzője, de annak ellenére, hogy a magasabb életkor a HF hosszabb időtartamával társult, a HF időtartama az életkor és számos más ismert kockázati tényezővel korrigálva vagy csak a fiatalabb betegek esetében elemezve is szignifikáns előrejelzője maradt a halálozásnak. A halálozási mód eloszlása az életkorral és az ICD előnyével is változik.8,9 A csoportok közötti életkori különbségek ellenére azonban ez nem eredményezte az SCD eltérő kockázatát a HF kvartilisekben.

A krónikus HF-ben szenvedő betegek klinikai vizsgálataiban a HF időtartamát ritkán közlik, és a betegeket gyakran a HF időtartamától függetlenül vonják be. Az egyes kezelések hatékonysága azonban a HF időtartamától függően változhat. A HF hosszabb időtartama például rosszabb kimenetellel jár a mechanikus keringéstámogatás és a CRT-kezelés után.4,10 Vizsgálatunkban a CRT-ben részesülő betegek aránya a kvartilisek között eltérő volt, és a HF hosszabb időtartamával nőtt. A CRT bizonyítottan csökkenti a teljes halálozást, de az SCD-t is a HF betegeknél.11,12 Mivel a betegeket nem randomizálták CRT-re, bizonytalan, hogy az SCD arányát befolyásolta-e.

Vizsgálatunkban az ICD beültetés hatása nem változott a HF hosszabb időtartamával; az ICD hatása semleges volt a teljes kohorszban és a HF különböző időtartamát mutató valamennyi alcsoportban.10 Azokban az alcsoportokban, ahol az ICD-beültetés hatása bizonyított, például a fiatalabb, nem iszkémiás szisztolés HF-ben szenvedő betegek esetében az ICD beültetése tehát a HF időtartamától függetlenül releváns marad.

A nagyobb komorbiditással rendelkező betegeknél kisebb az ICD-beültetés előnye, és nagyobb arányban soha nem használták az eszközt.13,14 Számos prognosztikai kockázati pontszámot dolgoztak ki a krónikus HF-ben szenvedő betegek teljes halálozására vonatkozó becslések előrejelzésére. A főbb, jól validált modellek közül csak kettő tartalmazza a HF időtartamát (CHARM és MAGGIC).15,16 Adataink arra utalnak, hogy a HF időtartama a teljes halálozás lényeges előrejelzője, és a biológiai életkoron túl további információt nyújt. Mivel azonban a halálozási mód aránya nem változott, a HF időtartama nem használható a halálozás típusának és a várható halálozási móddal kapcsolatos terápiának a rétegzésére.

Korlátozások

Ez egy post hoc elemzés, és az ICD-re vagy kontrollra történő randomizálást nem rétegeztük a HF időtartama szerint. A szelekciós torzításnak van egy eleme, mivel a betegeknek életben kellett lenniük, és kardiológusnak látnia kellett őket ahhoz, hogy bekerüljenek a vizsgálatba. Az elemzések elvégzése előtt úgy döntöttünk, hogy a Cox-regressziókhoz log-transzformáljuk a HF időtartamát, mert ezt biológiailag helyesnek tartottuk. A HF időtartamának prognosztikai hatásáról és az ICD-beültetés hatásával való kapcsolatról szóló eredmények nem különböztek szignifikánsan, ha a HF nem log-transzformált időtartamát használtuk, vagy ha a HF időtartamát másképp kategorizáltuk. Adataink nem vonatkoznak a nem iszkémiás szisztolés HF-ben szenvedő de novo vagy nagyon frissen diagnosztizált betegekre, mivel a betegeknek stabil, optimális gyógyszeres HF-terápiában kellett részesülniük ahhoz, hogy a DANISH vizsgálatba bekerülhessenek. A HF időtartamát a vizsgálók a randomizáláskor rögzítették, de a protokollban nem írtak le formális módszert a HF időtartamának meghatározására. Mind az összhalálozás, mind az SCD-események aránya alacsonyabb volt a vártnál, és ez korlátozhatja az alkalmazhatóságot a magasabb halálozási kockázatú HF-populációra.

Következtetések

A HF időtartama jelentősen növelte az összhalálozás és az SCD kockázatát, függetlenül az ismert kardiovaszkuláris kockázati tényezőktől. A halálozási mód megoszlása nem változott a hosszabb időtartam szerint, és az SCD aránya az idő múlásával azonos maradt. Nem volt különbség az ICD-beültetés hatásában a HF hosszabb időtartamával.

Lábjegyzetek

.