Patológia és kezelés

A klinikusnak megfelelő ismeretekkel kell rendelkeznie a patogenezisről, az immunológiáról, a laboratóriumi értékelésről és a korszerű kezelési lehetőségekről az SLE diagnosztizálása és kezelése során. Az SLE-t remissziós és exacerbációs időszakok (fellángolások) jellemzik, hosszabb szubklinikai aktivitású időszakokkal, ami nagyon kiszámíthatatlanná teszi a betegséget. A szervezet szinte minden szervét érintheti, még inkább a fellángolás idején. A betegség enyhébb változataiban az ízületek és a bőr a fő érintett szervek. A mérsékelt formákban több szerv is érintett, de a súlyos forma, ahol a szív és a vesék érintettek, teszi ezt a betegséget olyan halálossá. Az ilyen betegek körülbelül 30-50%-ánál fordul elő veseérintettség, és ez általában a betegség korai szakaszában jelentkezik, ezért intézkedéseket kell hozni a szervkárosodás megelőzésére, mivel ez az állapot klinikailag néma. A Smith-ellenes antitestek, az anti-C1q antitestek, az alacsony komplement és az anti-dsDNS a veseérintettséghez társul .

Gastrointestinalis (GI) tünetek és májtünetek a betegek 39%-67%-ánál fordulnak elő. Ezeket a kardiovaszkuláris manifesztációkkal együtt meg kell különböztetni a fertőzések, a társbetegségek és a gyógyszerek mellékhatásai által kiváltott manifesztációktól.

A neuropszichiátriai SLE számos formában jelentkezhet, tekintve, hogy a központi és a perifériás idegrendszert is érintheti, akár fokális, akár diffúz szindrómával. A fejfájás, bár gyakori manifesztáció, nincs összefüggésben a betegség aktivitásával; a klinikusnak azonban ébernek kell maradnia a subarachnoidalis vérzés vagy a kortikális vénás trombózis lehetőségére. Az “agyköd”, a kognitív hanyatlás és a depresszió szintén gyakoriak .

A SLE-s betegeknél a különböző rosszindulatú daganatok fokozott kockázatát találták. Bernatsky és munkatársai egy nagy multicentrikus nemzetközi vizsgálatban kimutatták, hogy az SLE-s betegeknél háromszor nagyobb a valószínűsége a hematológiai rosszindulatú daganatok, különösen a non-Hodgkin limfóma és a leukémia kialakulásának, a tüdő-, pajzsmirigy- és szeméremtestrák, valamint a méhnyakdiszplázia kis mértékben megnövekedett kockázata mellett . Az immunszuppresszáns gyógyszerek alkalmazása, bizonyos SLE-vel kapcsolatos autoantitestek jelenléte, krónikus immunrendszeri diszreguláció, környezeti tényezők és a közös genetikai hajlam azon tényezők közé tartoznak, amelyek potenciálisan közvetítik a malignitás kockázatát az SLE-s betegeknél.

A vetélések, a méhen belüli növekedési zavar (IUGR) és a koraszülés csak néhány a komplikációk közül, amelyek növelik a terhességi kockázatot SLE esetén . A kockázat magasabb az LN és az antifoszfolipid antitest (APLA) szindrómában szenvedő betegeknél. Az újszülöttkori szívblokk kockázata is fennáll az anti-Sjögren-szindrómával kapcsolatos A antigénnel, más néven anti-Ro antitest pozitív anyáknál (előfordulási gyakoriság 2%). A kockázat a következő terhességben 15%-kal nő, ha az előző terhesség újszülöttkori szívblokkot eredményezett. Az SLE optimális kontrollja négy hónappal a terhesség előtt javítja az eredményeket .

Indexek

A British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) index és a Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI) a legszélesebb körben használt indexek a betegség aktivitásának meghatározására , a különböző gyógyszerek terápiás hatásának kezelése céljából. Ezeket az indexeket azonban kiegészítőnek kell tekinteni, tekintettel az általuk mért különböző szempontok közötti gyenge korrelációra.

A biomarker alatt minden olyan genetikai, molekuláris, biokémiai vagy sejtes elváltozást vagy fizikai jelet értünk, amely lehetővé teszi a normális vagy megváltozott biológiai folyamatok felismerését és objektív mérését, egy betegség diagnosztizálására vagy prognosztikájának nyomon követésére. A posztgenomikai korszak beköszöntével ezeknek a magasan fejlett molekuláris eszközöknek a használata kiterjesztette a betegségek, köztük az SLE diagnosztikai és prognosztikai megközelítéseit. Mindazonáltal e módszerek klinikai alkalmazhatóságának további validálása és meghatározása még mindig szükséges.

A genomika a molekuláris biológia egyik ága, amely a sejtek DNS szerkezetének és működésének tanulmányozásáért felelős. Szerepe az SLE vizsgálatában a betegségre való fogékonyságért felelős genetikai kockázati lókuszok azonosítása. Valójában legalább 50, az SLE-vel összefüggésbe hozható gént azonosítottak; a betegség kockázata azonban a különböző lókuszokon található több hibás allélből adódik. Ebben az értelemben az SLE öröklődésének kockázata az azonosított lókuszok kumulatív hatásának nagyságától függően 15-20%.

A mikro-RNS-ek (miRNS-ek) olyan kis, egyszálú, nem kódoló RNS-molekulák, amelyek negatívan szabályozzák a poszttranszkripciós genetikai expressziót kötő cél mRNS-t, az azt követő degradációval vagy blokkolással. Számos bizonyíték van az adaptív és veleszületett immunválaszok szabályozásában betöltött szerepükre. Ezért több tanulmány is megpróbálta meghatározni értékét, mint az SLE potenciális biomarkerét.

A miRNS-ek mérése kevésbé invazív megközelítést kínál az SLE vizsgálatához. A vizelet RNS-t tartalmaz extracelluláris vezikulákban, amelyek morfológiájuk, méretük és biokémiai összetételük alapján exoszómákba, ektoszómákba és apoptotikus testekbe sorolhatók. Az exoszómák értékesek az SLE vizsgálatában, mivel gazdagok miRNS-ekben.

A transzkriptomika a transzkript mRNS genetikai expressziójának kimerítő tanulmányozása, amely lehetővé teszi a patofiziológiai útvonalak felfedezését komplex betegségekben, köztük az SLE-ben. Ez a biológiai eszköz lehetővé teszi az interferon szignatúra azonosítását, és megállapította, hogy az interferon-alfa (IFN-ɑ) magas szintje az SLE-s betegek szérumában pozitívan korrelált a betegség klinikai aktivitásával.

A proteomika a genom által egy adott sejtben egy adott időpontban kifejezett fehérjék teljes halmazának átfogó vizsgálata. Több száz fehérjét határoztak meg biomarkerként ezzel a fontos vizsgálattal, de ezek még új vizsgálatokra és klinikai validálásra várnak.

Kezelés

A betegség kezelése az érintett szervektől és rendszerektől, valamint a súlyosságtól függ. Tartalmazhat helyi alkalmazásokat bőrproblémák esetén, nem szteroid gyulladáscsökkentőket (NSAID) mozgásszervi betegségek esetén és immunszupressziót.

A kortikoszteroidok immunszuppresszív és gyulladáscsökkentő hatással rendelkeznek a genomi és nem genomi útvonalak módosításán keresztül. Az érintett szervrendszer és a betegség súlyossága irányítja a gyógyszer adagolását és beadási módját. Életveszélyes vagy szervet veszélyeztető betegségben intravénás metilprednizolon pulzáló terápiaként, míg enyhe betegségben prednizolon 5-15 mg/nap antimaláriás szerrel vagy szteroidkímélő szerrel együtt alkalmazott antimaláriás szer. A szteroidokra rosszul reagáló és az SLE sajátos manifesztációiban szenvedő betegek számára előnyös a szteroidok és más immunszuppresszív gyógyszerek kombinációja. A prednizolon javallott lehet fogamzóképes nőknél, terhesség vagy szoptatás alatt.

A hidroxiklorokin (HCQ) immunmoduláns tulajdonságait észlelték, amelyeket az artritisz és a bőr fellángolásainak kezelésére, az ultraibolya (UV) sugárzás elleni védelemre, a sicca tüneteinek javítására, az enyhébb betegség kezelésére, valamint a beteg kardiovaszkuláris profiljának javítására használnak a koleszterinszint, a cukorbetegség kockázatának és a karotiszplakkok kialakulásának csökkentése révén; antitrombotikus tulajdonságokkal is rendelkezik. Továbbá terhesség vagy szoptatás alatt is javallott lehet. Vannak esetjelentések kardiotoxicitásról, ami súlyos, de nagyon ritka mellékhatás. Ritka a retinatoxicitás kockázata is.

Az immunszuppresszív szerek gyakran javallottak a hosszú távú károsodás felhalmozódásának kockázatának csökkentésére, az aktív betegség ellenőrzésére és szteroidkímélő szerekként . Az azatioprin a leggyakrabban használt citotoxikus szer lupusban, és általában a lupus mérsékelt aktivitásának ellenőrzésére, a fellángolások megelőzésére, a remissziót követő fenntartó terápiára és a szteroiddózis csökkentésére indítják. Emellett ez a preferált gyógyszer a termékenység megőrzésében és a terhesség alatt.

A ciklofoszfamidot elsősorban a GI-, izom- és tüdőmanifesztációk kezelésére használják. Míg a mycophenolate mofetil (MMF) jó indukciós szernek bizonyult (ugyanolyan hatékony, mint a ciklofoszfamid), a szteroidokkal kombinálva csökkenti a közepes és súlyos lupus betegség aktivitását, csökkenti a vese- és nem vesefunkciós fellángolásokat; segíti a szteroiddózis csökkentését is, és jól tolerálható. Hatékonyabb, mint az azatioprin és kevésbé toxikus, mint a ciklofoszfamid. A ciklofoszfamid és az MMF egyaránt ellenjavallt terhesség és szoptatás alatt.

Refrakter esetekben más gyógyszerek is alkalmazhatók. A ciklosporin és a takrolimusz gátolja a kalcineurint, ami viszont gátolja a citokinek termelését és a limfociták proliferációját – különösen a T-helper sejtekét . A ciklosporin szteroidkímélő szerként hasznos a normális vesefunkciójú betegeknél. Bizonyos bizonyítékok arra utalnak, hogy a takrolimusz alkalmazható LN indukciója esetén.

A B-sejtek közvetlen eliminációja vagy a B-sejt-túlélő ágensek gátlása, amely B-sejt-depletióhoz vezet, a legszélesebb körben alkalmazott és logikus biológiai lehetőség SLE-ben .

Atacicept egy teljesen humán rekombináns fúziós fehérje, amely gátolja mind az A proliferációt indukáló ligand (APRIL), mind a B-limfocita stimulátor (BLyS) – B-sejt aktiváló faktorok – aktivitását, amelyeknek egyes vizsgálatok szerint tulajdonsága a fellángolások megelőzése és a betegség aktivitásának csökkentése. Szélesebb körű vizsgálatra van azonban szükség a hatékonyság és a biztonsági profil bizonyítására. A belimumab egy humán monoklonális IgG1, amely a BLyS-hez, egy fontos B-sejt-stimulátor fehérjéhez (más néven BAFF, B-sejtaktiváló faktor) kötődik. A Belimumab hatékonyságát a betegség aktivitásának csökkentésében és a fellángolások megelőzésében megfelelően bizonyították az A Study of Belimumab in Subjects With Systemic Lupus Erythematosus (BLISS-76 ÉS BLISS-52) klinikai vizsgálatokban. Még előnyösebbnek bizonyult a közepesen súlyos szeropozitív lupusban (főként mozgásszervi és bőrbetegségben).

A C5 elleni teljesen humanizált IgG2/IgG4 monoklonális antitest, amely 1. fázisú vizsgálaton esett át, az eculizumab. Az Egyesült Királyságban az egyetlen SLE-re engedélyezett biológiai szer a belimumab, és további vizsgálatokra van szükség. Néhány megközelítés, mint például az Fc Gamma II receptor és a CD40 ligandum blokkolása a fejlesztés különböző szintjein van, de még nem kaptak engedélyt SLE-re.
A rituximab a memória-B sejtekké érő pre-B sejtek felszínén lévő CD20 ellen hat. Ez egy humán/egér kiméra monoklonális antitest. Ez a kötődés a B-sejtek apoptózisához vezet, és nem akadályozza az őssejtek regenerálódását. Tulajdonságait bőségesen bizonyították a betegség aktivitásának csökkentésében a közepes vagy súlyos fokú lupuszban, refrakter, nem vesebeteg esetekben, a szteroiddózisok csökkentésében játszott szerepe mellett. Számos nyílt vizsgálatban a rituximab hatékonyságot mutatott az artritisz, a fáradékonyság, a vesebetegség, valamint a szerozitisz és a bőr érintettsége terén SLE-ben. Biztonságos és jól tolerálható akár önmagában, akár ciklofoszfamiddal kombinálva.

Egy másik CD20 antigén elleni monoklonális antitest, az ofatumumab (a rituximabbal ellentétben ez teljesen humanizált), eseti tanulmányokban bizonyítottan hatékony az SLE kezelésében. Hasznos terápiának ígérkezik a rituximabot nem toleráló SLE-s betegeknél. Az IFN-ɑ-blokkoló szerek, mint az anifrolumab, a rontalizumab és a szifalizumab jelenleg értékelés alatt állnak az SLE kezelésére. Az előzetes vizsgálatok kezdeti ígéretesnek mutatták a szifalizumab és az anifrolumab alkalmazását a magas IFN-ɑ szignatúrájú betegeknél. A rontalizumabot II. fázisú randomizált vizsgálatban értékelték, és nem volt elég hatékony az elsődleges kimenetelben.

Az interleukin-6 (IL-6) receptor blokkoló tocilizumab, a TNF-ɑ blokkolók és az abatacept (blokkolja a T-sejtek és az antigénprezentáló sejtek közötti kapcsolatot) további monoklonális antitestek, amelyekről kis populációkban bizonyos előnyöket tapasztaltak.

Kezelés

Az SLE célzott kezelése egy nemzetközi kezdeményezés, amelyet azért hoztak létre, hogy ajánlásokat adjon az egyes betegek kezelésére egy egyedi célpont alapján. Ez az újszerű megközelítés hozzájárul a betegség klinikai kezelésének javításához, amelyhez elérhetővé kell tenni az eredmények mérését és a terápiás lehetőségeket. Az egyik cél a “szisztémás tünetek és szervi manifesztációk remissziója” volt. Az SLE kezelése arra irányul, hogy az aktív betegséget kezeléssel alacsony aktivitású állapotba, végül kezeléssel remisszióba vezessék, és a végső cél az, hogy a beteg a kezelésről leállva is remisszióban maradjon. Az SLE-ben a remisszióval kapcsolatos vizsgálatok különböző kifejezéseket használtak a remisszió meghatározására, beleértve a szerológiai és klinikai aktivitás hiányát, a klinikailag nyugalmi állapotot, de szerológiailag aktív állapotot, valamint azt, hogy az állapotot kezelés mellett vagy kezelés nélkül érték el.

A nagy nemzetközi munkacsoport, a DORIS (Definitions of Remission in SLE) nyolc kulcsmondatot és három alapelvet tett közzé a remisszió meghatározására, mivel a definícióban nem volt konszenzus. A cél a kutatási erőfeszítések összehangolása. E 2017-es konszenzus szerint a remissziót a betegség klinikai hiánya határozza meg, amelyet a betegség aktivitásának hiánya ad klinikai és szervi alapú laboratóriumi vizsgálatban, a szérumkomplement és az anti-dsDNS antitestek figyelmen kívül hagyásával. A remisszió meghatározásakor meg kell említeni a kezelés hiányát vagy jelenlétét.