THE BUCCAL REGION – AN ADVANTAGEOUS ROUTE FOR DRUG DELIVERY

Innovációk a gyógyszeradagolásban a dózisfüggő mellékhatások minimalizálását és a biológiai aktivitás maximalizálását ígérik, miközben javítják a betegek adherenciáját.

A gyógyszerek perorális beadása, amely a betegek tapasztalatai alapján a gyógyszerek beadásának preferált módja, számos hátrányt rejt magában, mint például a hepatikus first-pass metabolizmus, a hosszabb hatáskezdet és a gyógyszerek enzimatikus lebomlása a gasztrointesztinális (GI) traktusban. Ha a GI és a hepatikus lebomlás korlátozza egy gyógyszer biztonságosságát vagy hatékonyságát, gyakran az invazív injekció az egyetlen járható beviteli mód – aminek lehetséges következménye a betegek alacsonyabb adherenciája.

A bukkális beadással helyi és szisztémás hatást lehet elérni, és vonzó, mivel kiküszöböli a perorális beadás hiányosságait. A bukkális nyálkahártyán keresztül felszívódó anyagok ugyanis megkerülik a gasztrointesztinális enzimatikus lebomlást és a hepatikus first-pass hatást. A bukkális beadás továbbá jobb alternatívát jelent az injekciók vagy tabletták helyett azon betegek számára, akiknek nehézséget okoz a nyelés.

Mi a bukkális terület?
A bukkális terület az arc és az ajak belső bélése, amely a szájüreg felületének körülbelül egyharmadát teszi ki (1. ábra).1 A bukkális nyálkahártya rétegzett laphámból álló felszíni rétegből áll, amelyet egy bazális lamina köt össze az alatta lévő kötőszövettel. A kötőszövetben vérkapillárisok hálózata található, ahol a hámon áthatoló gyógyszerek a belső nyaki vénán keresztül a szisztémás keringésbe juthatnak.2

A bukkális hám a hidrofil gyógyszerek permeációjának gátjaként működik, míg a kötőszövet, amely inkább hidrofil jellegű, úgy tűnik, befolyásolja a lipofil vegyületek diffúziós késleltetési idejét.3 A nyálkahártyán keresztüli gyógyszer-transzport lehet transz- vagy paracelluláris (2. ábra), a legtöbb hidrofil hatóanyag és makromolekula passzív paracelluláris diffúzióval, a lipofil vegyületek és a kis hidrofób molekulák pedig túlnyomórészt paracelluláris transzporttal jutnak át.4 Így a sejtmembrán a hidrofil vegyületek fő transzportgátjaként működik, és a sejtek közötti terek jelentik a lipofil vegyületek permeációjának fő akadályát.

A mucoadhézió jelentősége
Mucoadhézióról akkor beszélünk, amikor két felület, amelyek közül az egyik egy nyálkahártya, egymáshoz tapad. Ez kritikus paraméter a bukkális beadás és az optimális tapadási tulajdonságokkal rendelkező formulációs anyagok kiválasztása szempontjából. A mukoadhézió két szakaszban történik – az érintkezési szakaszban, amelyet a konszolidációs szakasz követ, amikor az adhéziós kölcsönhatások létrejönnek. Az adhéziót valószínűleg többféle mechanizmus okozza. Fontos, hogy az adhéziós kapcsolat meghibásodása az adagolási forma túlhidratáltsága, vagy a hám- vagy nyálkahártya-forgalom következtében következik be. A bukkális epithelium forgalmi idejét 3-8 napra becsülik, szemben a bőr kb. 30 napos forgalmi idejével4.

A helyszín előnyei
A szisztémás adagolás fő előnye mellett, amely megkerüli a máj és a bél lebontását a nagyobb biológiai hozzáférhetőség és a kisebb mellékhatások érdekében, a szájban viszonylag nagy terület áll rendelkezésre a gyógyszer alkalmazásához és jó hozzáférhetőséggel rendelkezik az orrhoz, a végbélhez és a hüvelyhez képest.5 Emellett a bukkális nyálkahártya gyors sejtforgalma csökkenti a szövetkárosodás vagy irritáció kockázatát.6 Míg a nyelv alatti nyálkahártya áteresztőképesebb, vaszkularizáltabb és vékonyabb, mint a bukkális nyálkahártya, addig e nyálkahártya felülete kisebb, a nyál folyamatosan mossa, és a nyelv által kifejtett nyírás megnehezíti az adagolási forma érintkezésben tartását a nyelv alatti nyálkahártyával.7 Mindezen okok miatt az arcnyálkahártya a szájüregben az olyan szabályozott hatóanyag-leadású rendszerek beadásához, amelyeknek hosszabb ideig kell megtapadniuk.8

A hely korlátai
A bukkális szövet abszorpciós sebességének (μg/mm2/s) vagy permeabilitásának fokozása gyakran szükséges a rendelkezésre álló korlátozott felület kompenzálásához. A permeációfokozók (azaz az epidermisz vagy a hámstruktúrákat átrendező vagy a sejtek közötti szoros kapcsolódási pontokat megnyitó anyagok) alkalmazása nagyon fontos ezen a területen. A makromolekulákat bonyolultabb a nyálkahártyán keresztül juttatni a nyál enzimatikus lebomlása és a bukkális hámon keresztül történő gyenge permeáció miatt kémiai és elektromos alapú permeációfokozó nélkül.9 A permeációfokozók nem megfelelő alkalmazása biztonsági aggályokat okozhat a helyi szöveti irritáció tekintetében, de a nemkívánatos bolushatás következtében is, amely a vérben lévő gyógyszerkoncentrációt olyan szintre emeli, amely nem biztonságos.

A rosszul oldódó vagy permeábilis gyógyszerek szövetbe való nagyobb felszívódásának biztosítására szolgáló alternatív stratégia a szájban való tartózkodási idő növelése. A permeációfokozókhoz hasonlóan a tartózkodási idő növelése is okozhat szöveti irritációt, valamint a betegnek kellemetlen érzést, és gondos értékelést igényel mind a szöveti integritásra és funkcionalitásra gyakorolt azonnali, mind a hosszú távú hatások tekintetében. A szájüregben való tartózkodási idő növelése további kihívást jelenthet, mivel a gyógyszer a nyál öblítő hatása miatt gyorsan kiürülhet. Ennek eredményeként ismételt és gyakori adagolásra lehet szükség, kivéve, ha az adagolási forma erős kötést hoz létre a felszívódó nyálkahártyával. Kutatásokra van szükség annak számszerűsítésére, hogy a nyálöblítés mennyire befolyásolja a különböző gyógyszerhordozó rendszerekből történő orális transzmukózális adagolás hatékonyságát.

A humán tényezőket fontos figyelembe venni egy bukkális termék kifejlesztésekor. Tekintettel arra, hogy a bukkális nyálkahártya az orcák, az ajkak és az íny közötti felső és alsó térben húzódik, a pontos hely, ahová a beteg az adagolási formát helyezi, befolyásolhatja a gyógyszer tapadását és felszívódását, és ezek az emberi tényezők hatásai befolyásolhatják a betegek közötti variabilitást. Az adagolási forma elhelyezésének módja további komplikációkat okozhat, ha az adagolási formát egyirányú felszabadulásra tervezték, és a belső arcon elhelyezendő speciális tapadó oldallal rendelkezik. Végül, az, hogy a beteg mikor és mit eszik, iszik vagy dohányzik, tovább befolyásolhatja a gyógyszer nyálkahártyán keresztüli felszívódását.

A nyálstimuláció miatti kioldódás és a beteg variabilitásának kockázata minimalizálható, ha a gyógyszert például éjszaka adják be, amikor a beteg nem eszik vagy nem beszél.

Bukkális adagolási formák
Bár a bukkális nyálkahártyát mint új gyógyszerbeviteli útvonalat csak most vizsgálják széles körben, a gyógyszerbevitelben rejlő potenciálját az emberiség már évszázadok óta ismeri. Az amerikai őslakosok az 1500-as években ismertették meg a rágódohányt az európai telepesekkel, a kokaleveleket pedig 8000 évvel ezelőtt a perui gyűjtögetők rágták. A szájnyálkahártyát a hagyományos adagolási formák, mint például a tabletták, trócsák és pasztillák, valamint szájöblítők és spray-k segítségével célozták meg, és jelenleg számos ilyen termék van forgalomban. A kihívást az jelenti, hogy ezeket az adagolási formákat a felszívódás helyén kell tartani, az adagolás pontossága (folyadékok) és kényelmetlensége (tabletták). A tabletták képesek leválni a nyálkahártyáról, lenyelni, majd a nyelőcső falához tapadni, ami fulladásveszélyt jelent, különösen a gyermekek és az idősek számára.

A hagyományos adagolási formák korlátainak leküzdésére egyre fejlettebb gyógyszerhordozó rendszereket fejlesztenek ki, többek között filmeket, tapaszokat, kétrétegű tablettákat, hidrogéleket és szalagokat, valamint mikro- és nanorészecskék használatát.

FILMEK BUKKÁLIS BEADAGOLÁSHOZ – CUREFILM

A mukoadhezív filmek a bukkális nyálkahártya-adagolás kedvelt adagolási formái rugalmasságuk, kényelmük, ízletességük és állítható méretük miatt. A tapadó tablettákhoz képest jobb betegkövetést mutattak ki.10,11 A folyékony, gél és kenőcs formulákkal ellentétben a mukoadhezív filmek hosszabb ideig maradnak kapcsolatban a nyálkahártyával, nagyobb felületet fednek le, és ezért pontosabb gyógyszeradagolást biztosítanak.12 A mukoadhezív filmeket gondos anyagválasztással úgy lehet kialakítani, hogy a nyálkahártyával kiterjedt tapadó kapcsolatot tartsanak fenn, meghosszabbítva az adagolórendszer retenciós idejét a nagyobb teljes gyógyszerfelszívódás érdekében. Továbbá a mukoadhezív filmek jól alkalmazhatók helyi terápiára, például a szájüregi sebfelületek fertőzéssel szembeni védelmére.13

A filmkompozíciókat a következő fizikai tulajdonságok elérésére tervezték: bioadhezív szilárdság, szakítószilárdság, hajlékonyság, rugalmasság és meghosszabbított dezintegráció. Ezek a tulajdonságok kritikusak a megcélzott hatóanyag-felszabadulási profil, a betegek elfogadhatósága és a kereskedelmi gyártási folyamatokkal való kompatibilitás elérése érdekében. A bukkális polimer filmek célspecifikációinak elérése nagymértékben függ a kiválasztott polimerek típusától és koncentrációjától, valamint a hatóanyag adagjától.

Amint azt itt tárgyaltuk, még egy erősen tapadó film esetében is a nyálfolyás hatására a film egy része feloldódik a szájüregben és lenyelésre kerül. Az okkluzív fedőréteggel ellátott kétrétegű filmeket úgy tervezték, hogy egyirányú hatóanyag-felszabadulást és felszívódást eredményezzenek a bukkális nyálkahártyán, és nagy hatóanyag-dózisokat tudnak szállítani. Bár az ilyen kialakítások javíthatják a bukkális felszívódást, számos hátrányuk van. Alkalmazásuk során felhasználói hibákhoz vezethetnek, az okklúziós réteg leválhat és fulladásveszélyessé válhat, végül pedig a kétrétegű filmek méretezésének bonyolultsága növeli a gyártási költségeket.

A CURE Pharmaceuticalnak a CUREfilmmel a bukkális filmek fejlesztéséhez alkalmazott megközelítése ezeket a korlátokat figyelembe véve a jobb hatóanyag-felszabadulási profilok létrehozása érdekében kihasználja az egyrétegű filmek elkerülhetetlen nyálcsorgását. Termékeinket úgy tervezzük, hogy a bukkális adagolás gyors bólushatását kombináljuk a GI adagolás meghosszabbított felszabadulásával, hogy átfogó pulzáló vagy tartós felszabadulású profilt érjünk el. A bukkális adagolás esetén a vérszint gyorsan tetőzhet, és a rövidebb felezési idő azt jelentheti, hogy a hatás gyorsan elmúlik. Továbbá, ha egy gyógyszer nagy dózisát kizárólag bukkálisan juttatjuk be (pl. 100 mg felett), a helyi szöveti koncentráció túl magas lehet, és károsíthatja a szövetet. Az egyrétegű megközelítés előnyösebb, mivel minimalizálja a költségeket és a felhasználói hibákat.

A bukkális CUREfilm létrehozásához polimerek, permeációfokozók és lipidek gondosan kiválasztott keverékét kombinálják a tapadás, a gyógyszer diffúzió és a nyálkahártyán keresztüli permeáció optimalizálása érdekében. A lipidek döntő szerepet játszanak a hatóanyagok szolubilizációjában és stabilitásában. Segítenek a hidrofil vegyületek átvezetésében a nyálkahártya hámján, és elősegítik a lipofil vegyületek transzcelluláris transzportját a hámon keresztül az erekbe. A hatóanyag nano-partikulációja egy további nyílvesszőt jelenthet a formulálónak a felszívódási sebesség növelésére.

A lenyelt hatóanyagrész megfelelő gyomorvédelme és hatékony bélrendszeri felszabadulása érdekében a gyógyszerrészecskéket a filmmátrixba való beépítés előtt teljesen vagy részben kapszulázzák, bélbevonattal látják el, vagy polimerekkel, például kitozánnal keresztkötik őket. Más stratégiák közé tartozik a liposzómás vagy micelláris képződés, a ko-kristályosítás és a zselésedő vagy duzzadó polimerek használata.

Ez a kettős stratégia nagyon hasznos lehet különböző metabolikus profilú kombinált gyógyszerek esetében, ahol az egyik hatóanyagot bukkális felszívódásra készítik (azaz, ha magas first pass hatású), a másikat pedig a GI-ben történő felszabadulásra készítik.

Összefoglaló

A hatékony terápiás beadásra képes orális film tényleges megtervezése és előállítása kihívást jelenthet, és új technológiák létrehozását igényli. Ezen innovációk eredményeként a bukkális filmek ma már olyan kereskedelmi szempontból életképes adagolási formát jelentenek, amely a gyógyszeripar, a betegek és ápolóik számos problémáját képes megoldani. Képesek lesznek helyettesíteni a napi injekciókat, például a Parkinson-kórban szenvedő betegek által szedett apomorfin injekciókat. Javíthatják a gyógyszerek, például a kannabinoidok biológiai hozzáférhetőségét, potenciálisan csökkentve azok dózisát és pszichoaktív mellékhatásait. Ha gyors tünetmentesítésre van szükség, bólushatást biztosíthatnak. A gyermekek számára kényelmes alternatívát jelentenek az élvezhetetlen folyadékok és az idősek számára a nehezen lenyelhető tabletták helyett.

Az általuk kielégített fontos, kielégítetlen piaci igények miatt az orális filmek elterjedési aránya magas. Valóban, a globális piac értéke 2017-ben 2,1 milliárd dollár volt, és várhatóan 13%-os CAGR-rel fog növekedni a 2018 és 2026 közötti előrejelzési időszakban.14 Az orális filmek, köztük a bukkális filmek ilyen mértékű kereskedelmi növekedése azt tükrözi, hogy a gyógyszeripar egyre nagyobb hangsúlyt fektet a betegközpontú innovációra az új gyógyszerek kifejlesztése és a régi gyógyszerek fejlesztése során – ahol a betegek tapasztalata határozza meg a gyógyszeradagolás tervezését, ami viszont javítja a betegek eredményeit.

  1. Curatolo W. The lipoidal permeability barriers of the skin and alimentary tract. Pharm Res. 1987;4(4):271-277.
  2. Colombo P, Cagnani S, Buttini F, Santi P, et al. Biological In Vitro Models for Absorption by Non-Oral Routes, Reference Module in Chemistry, Molecular Sciences and Chemical Engineering, Elsevier. 2013.
  3. Kulkarni U, Mahalingam R, Pather SI, Li X, Jasti B. Porcine buccal mucosa as an in vitro model: relative contribution of epithelium and connective tissue as permeability barriers. J Pharm Sci. 2009;98(2):471-483. doi: 10.1002/jps.21436.
  4. Gandhi RB, Robinson JR. Oral cavity as a site for bioadhesive drug delivery Adv Drug Deliv Rev. 1994;13:43-74.
  5. Rathbone MJ, Drummond BK, Tucker IG. The oral cavity as a site for systemic drug delivery Adv Drug Deliv Rev. 1994;13:1-22.
  6. Squier CA, Wertz PW. Structure and Function of the Oral Mucosa and Implications for Drug Delivery M.J. Rathbone (Ed.), Oral Mucosal Drug Delivery, Marcel Dekker, New York. 1996:1-26.
  7. Madhav NVS, Shakya AK, Shakya P, Singh K. Orotransmucosal drug delivery systems: a review. J Control Release. 2009;140:2-11.
  8. Madhav NVS, Shakya AK, Shakya P, Singh K. Orotransmucosal drug delivery systems: a review J Control Release. 2009;140:2-11.
  9. Morales JO, Brayden DJ. Kis molekulák és biológiai szerek bukkális szállítása: a mukoadhezív polimerek, filmek és nanorészecskék. Current Opinion Pharmacol. 2017;36:22-28.
  10. Kraisit P, Limmatvapirat S, Nunthanid J, et al. Hidroxipropil-metilcellulóz/polikarbofil mukoadhezív keverékfilmek előállítása és jellemzése keveréktervezési megközelítéssel Chem Pharm Bull. 2017;65(3):284-294.
  11. Giovino C, Ayensu I, Tetteh J, et al. Inzulinnal töltött PEGb-PLA nanorészecskékkel (NP-k) impregnált kitozán filmek fejlesztése és jellemzése: potenciális megközelítés makromolekulák bukkális adagolására. Int J Pharm. 2012;428(1-2):143-151.
  12. Abruzzo A, Bigucci F, Cerchiara T, et al. Mucoadhesive chitosan/gelatin films for buccal delivery of propranolol hydrochloride. Carbohydr Polym. 2012;87(1):581-588.
  13. Tejada G, Lamas MC, Svetaz L, Salomón CJ, Alvarez VA, et al. Effect of drug incorporation technique and polymer combination on the performance of biopolymeric antifungal buccal films. Int J Pharmaceut. 2018;548(1):431-442.
  14. Transparency Market Research (TMR) jelentés. Oral Thin Films Market – Global Industry Analysis, Size, Share, Growth, Trends, and Forecast, 2018-2026.

Robert Davidson a CURE vezérigazgatója és az igazgatótanács karigazgatója. A CURE Pharmaceuticalnál betöltött szerepét megelőzően az InnoZen Inc. elnök-vezérigazgatója, a Gel Tech LLC vezérigazgatója, a Bio Delivery Technologies Inc. vezérigazgatója volt, és több vállalati igazgatótanácsban is tevékenykedett. Davidson úr felelős volt számos gyógyszeradagolási technológia és kereskedelmi márkabővítés fejlesztéséért. A Villanova Egyetemen szerzett mesterdiplomát alkalmazott projektmenedzsmentből, a virginiai American Military University-n közegészségügyi mesterdiplomát, valamint a virginiai Liberty University-n egészségügyi és wellness mesterképzést. Davidson posztgraduális tanulmányait a Cambridge-i Egyetemen is elismerő oklevéllel zárta.

Jessica Rousset a CURE operatív igazgatója. Rousset asszony felügyeli a működést, és irányítja a vállalati stratégiát és növekedést. Rousset asszony korábban a Los Angeles-i Gyermekkórház innovációs vezetőjeként dolgozott, ahol tíz éven keresztül segített terápiás és orvostechnikai eszközöket gyártó cégek elindításában, valamint megalapított és működtetett egy országos gyermekgyógyászati technológiai gyorsítót. Ezt megelőzően Rousset asszony a The Scripps Research Institute-nál és a GlaxoSmithkline Biologicalsnál töltött be laboratóriumi, klinikai kutatási és üzletfejlesztési pozíciókat. Biokémiai mérnöki képesítést szerzett a lyoni Institut National des Sciences Appliquées-ben (Franciaország).