Atorvastatin 10 mg filmtabletta (PL 0142/1170)

Farmakoterápiás csoport: Lipidmódosító szerek, HMG-CoA-reduktáz gátlók, ATC-kód: ATC-csoportba tartozó gyógyszerek: C10AA05

Atorvastatin a HMG-CoA reduktáz szelektív, kompetitív gátlója, amely a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim A mevalonáttá, a szterinek, köztük a koleszterin előanyagává történő átalakulásáért felelős sebességkorlátozó enzim. A trigliceridek és a koleszterin a májban beépülnek a nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinekbe (VLDL), és a perifériás szövetekbe történő szállítás céljából a plazmába kerülnek. Az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) a VLDL-ből képződik, és elsősorban az LDL-hez nagy affinitással rendelkező receptoron (LDL-receptor) keresztül katabolizálódik.

Atorvastatin csökkenti a plazma koleszterin- és lipoprotein-szérumkoncentrációját azáltal, hogy gátolja a HMG-CoA reduktázt, majd a koleszterin bioszintézisét a májban, és növeli a máj LDL-receptorainak számát a sejtfelszínen az LDL fokozott felvétele és katabolizmusa érdekében.

Atorvastatin csökkenti az LDL-termelődést és az LDL-részecskék számát. Az atorvastatin az LDL-receptor-aktivitás mélyreható és tartós növekedését eredményezi, ami a keringő LDL-részecskék minőségének kedvező változásával párosul. Az atorvastatin hatékonyan csökkenti az LDL-C-t homozigóta familiáris hiperkoleszterinémiában szenvedő betegeknél, egy olyan populációban, amely általában nem reagált a lipidcsökkentő gyógyszerekre.

Az atorvastatinról kimutatták, hogy csökkenti az össz-C (30% – 46%), az LDL-C (41% – 61%), az apolipoprotein B (34% – 50%) és a trigliceridek (14% – 33%) koncentrációját, miközben a HDL-C és az apolipoprotein A1 változó mértékű növekedését eredményezi egy dózis-válasz vizsgálatban. Ezek az eredmények összhangban vannak a heterozigóta familiáris hiperkoleszterinémiában, a hiperkoleszterinémia nem familiáris formáiban és kevert hiperlipidémiában szenvedő betegeknél, beleértve a nem inzulinfüggő diabetes mellitusban szenvedő betegeket is.

A teljes C, az LDL-C és az apolipoprotein B csökkentése bizonyítottan csökkenti a kardiovaszkuláris események és a kardiovaszkuláris halálozás kockázatát.

Homozigóta familiáris hiperkoleszterinémia

Egy multicentrikus, 8 hetes, nyílt, együttérző-használatú vizsgálatba, amelynek opcionális, változó hosszúságú hosszabbítási szakasza volt, 335 beteget vontak be, akik közül 89-et homozigóta familiáris hiperkoleszterinémiás betegként azonosítottak. E 89 beteg esetében az LDL-C átlagos százalékos csökkenése körülbelül 20% volt. Az atorvastatint legfeljebb 80 mg/nap dózisban adták.

Atheroszklerózis

A Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study (REVERSAL) során 80 mg atorvastatinnal végzett intenzív lipidcsökkentés és 40 mg pravastatinnal végzett standard mértékű lipidcsökkentés hatását vizsgálták intravaszkuláris ultrahanggal (IVUS), angiográfia során, koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél. Ebben a randomizált, kettős vak, multicentrikus, kontrollált klinikai vizsgálatban 502 betegnél végeztek IVUS vizsgálatot a vizsgálat kezdetén és 18 hónap múlva. Az atorvastatin-csoportban (n=253) nem volt az érelmeszesedés progressziója.

A teljes ateróma térfogatának (az elsődleges vizsgálati kritérium) medián százalékos változása a kiindulási értékhez képest -0,4% (p=0,98) volt az atorvastatin csoportban és +2,7% (p=0,001) a pravastatin csoportban (n=249). A pravastatinnal összehasonlítva az atorvastatin hatása statisztikailag szignifikáns volt (p=0,02). Ebben a vizsgálatban nem vizsgálták az intenzív lipidcsökkentés hatását a kardiovaszkuláris végpontokra (pl. revaszkularizáció szükségessége, nem halálos szívinfarktus, koszorúér-halálozás).

Az atorvasztatin csoportban az LDL-C átlagosan 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) értékre csökkent a kiindulási 3,89 mmol/l ± 0.7-re (150 mg/dL ± 28), a pravastatin csoportban pedig az LDL-C átlagosan 2,85 mmol/L ± 0,7-re (110 mg/dL ± 26) csökkent a kiindulási 3,89 mmol/L ± 0,7-ről (150 mg/dL ± 26) (p<0,0001). Az atorvastatin szignifikánsan csökkentette továbbá az átlagos TC-t 34,1%-kal (pravastatin: -18,4%, p<0,0001), az átlagos TG-szintet 20%-kal (pravastatin: -6,8%, p<0,0009) és az átlagos apolipoprotein B szintet 39,1%-kal (pravastatin: -22,0%, p<0,0001). Az atorvastatin 2,9%-kal növelte az átlagos HDL-C-t (pravastatin: +5,6%, p=NS). A CRP átlagosan 36,4%-kal csökkent az atorvastatin csoportban, szemben a pravastatin csoport 5,2%-os csökkenésével (p<0,0001).

A vizsgálati eredményeket a 80 mg-os adagolási erősséggel kapták. Ezért nem extrapolálhatók az alacsonyabb dóziserősségűekre.

A két kezelési csoport biztonságossági és tolerálhatósági profilja összehasonlítható volt.

Az intenzív lipidcsökkentés hatását a főbb kardiovaszkuláris végpontokra ebben a vizsgálatban nem vizsgálták. Ezért ezeknek a képalkotó eredményeknek a klinikai jelentősége a kardiovaszkuláris események primer és szekunder prevenciója szempontjából nem ismert.

Akut koronária szindróma

A MIRACL vizsgálatban a 80 mg atorvastatint 3086 betegnél (atorvastatin n=1538; placebo n=1548) értékelték akut koronária szindrómában (nem Q-hullámú MI vagy instabil angina pectoris). A kezelést a kórházi felvételt követő akut fázisban kezdték meg, és 16 hétig tartott. A 80 mg/nap atorvastatinnal végzett kezelés 16%-os kockázatcsökkenést jelezve (p=0,048) megnövelte a kombinált elsődleges végpont – bármely okból bekövetkező halál, nem halálos MI, újraélesztett szívmegállás vagy kórházi kezelést igénylő myocardialis ischaemia bizonyítékával járó angina pectoris – bekövetkezéséig eltelt időt. Ez főként a myocardialis ischaemiára utaló angina pectoris miatt történő újbóli kórházi kezelés 26%-os csökkenésének volt köszönhető (p=0,018). A többi másodlagos végpont önmagában nem érte el a statisztikai szignifikanciát (összességében: placebo: 22,2%, atorvastatin: 22,4%).

A MIRACL vizsgálatban az atorvastatin biztonsági profilja összhangban volt a 4.8. pontban leírtakkal.

Kardiovaszkuláris betegségek megelőzése

Az atorvastatin hatását a halálos és nem halálos kimenetelű koszorúér-betegségre egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, az Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA) vizsgálatban értékelték. A betegek magas vérnyomásúak voltak, 40-79 évesek, nem volt korábbi szívinfarktusuk vagy anginás kezelésük, és a TC-szintjük ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl) volt. Minden betegnél az előre meghatározott kardiovaszkuláris rizikófaktorok közül legalább 3 volt: férfi nem, ≥55 éves kor, dohányzás, cukorbetegség, elsőfokú rokonban előfordult CHD, TC:HDL-C >6, perifériás érbetegség, bal kamrai hipertrófia, korábbi cerebrovaszkuláris esemény, specifikus EKG-eltérés, proteinuria/albuminuria. Nem minden bevont betegnél becsülték magasra az első kardiovaszkuláris esemény kockázatát.

A betegeket vérnyomáscsökkentő kezeléssel (amlodipin vagy atenolol alapú kezelés) és vagy napi 10 mg atorvastatinnal (n=5 168) vagy placebóval (n=5 137) kezelték.

Az atorvastatin abszolút és relatív kockázatcsökkentő hatása a következő volt:

1A 3,3 éves medián követési idő alatt bekövetkezett nyers események arányának különbsége alapján.

CHD = koszorúér-betegség; MI = szívinfarktus.

A teljes halálozás és a kardiovaszkuláris halálozás nem csökkent szignifikánsan (185 vs. 212 esemény, p=0,17 és 74 vs. 82 esemény, p=0,51). A nemek szerinti alcsoport-elemzésekben (81% férfi, 19% nő) az atorvastatin előnyös hatása a férfiaknál kimutatható volt, a nőknél azonban nem volt megállapítható, valószínűleg a női alcsoportban az alacsony eseményszám miatt. Az összhalálozás és a kardiovaszkuláris halálozás számszerűen magasabb volt a női betegeknél (38 vs. 30 és 17 vs. 12), de ez statisztikailag nem volt szignifikáns. Szignifikáns kezelési interakciót mutatott az antihipertenzív alapterápia. Az elsődleges végpontot (halálos CHD plusz nem halálos MI) szignifikánsan csökkentette az atorvastatin az amlodipinnel kezelt betegeknél (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), de nem az atenolollal kezelteknél (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

Az atorvastatin hatását a halálos és nem halálos kardiovaszkuláris betegségekre egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatban, a Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) keretében is vizsgálták 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő, 40-75 éves, korábbi kardiovaszkuláris betegség nélküli, 40-75 éves betegeknél, akiknél az LDL-C ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) és a TG ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl) volt. Minden betegnél a következő kockázati tényezők közül legalább 1 volt: magas vérnyomás, jelenlegi dohányzás, retinopátia, mikroalbuminuria vagy makroalbuminuria.

A betegeket vagy napi 10 mg atorvastatinnal (n=1 428) vagy placebóval (n=1 410) kezelték 3,9 éves medián követési időn keresztül.

Az atorvastatin abszolút és relatív kockázatcsökkentő hatása a következő volt:

1A 3,9 éves medián követési idő alatt bekövetkezett nyers események arányának különbsége alapján.

AMI = akut szívinfarktus; CABG = koszorúér-bypass-graft; CHD = koszorúér-betegség; MI = szívinfarktus; PTCA = perkután transzluminális koszorúér-angioplasztika.

Nem volt bizonyíték arra, hogy a beteg neme, életkora vagy kiindulási LDL-C-szintje szerint különbség lett volna a kezelés hatásában. A halálozási arány tekintetében kedvező tendencia volt megfigyelhető (82 haláleset a placebocsoportban vs. 61 haláleset az atorvastatincsoportban, p=0,0592).

Újabb stroke

A Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) vizsgálatban a napi 80 mg atorvastatin vagy placebo hatását értékelték a stroke-ra 4731 olyan betegnél, akiknek az előző 6 hónapon belül stroke-ja vagy tranziens ischaemiás attakja (TIA) volt, és nem állt fenn koszorúér-betegség (CHD). A betegek 60%-a férfi volt, 21-92 éves (átlagéletkor 63 év), és az átlagos kiindulási LDL-értékük 133 mg/dl (3,4 mmol/l) volt. Az átlagos LDL-C 73 mg/dL (1,9 mmol/l) volt az atorvastatinnal történő kezelés során és 129 mg/dL (3,3 mmol/l) a placebóval történő kezelés során. A medián követési idő 4,9 év volt.

A 80 mg atorvastatin 15%-kal csökkentette a halálos vagy nem halálos kimenetelű stroke elsődleges végpontjának kockázatát (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 vagy 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 a kiindulási tényezőkkel való korrekció után) a placebóhoz képest. Az összes okból bekövetkező halálozás 9,1% (216/2.365) volt az atorvastatin esetében, szemben a placebóra adott 8,9%-kal (211/2.366).

A post-hoc elemzésben az atorvastatin 80 mg csökkentette az ischaemiás stroke előfordulását (218/2,365, 9,2% vs. 274/2,366, 11,6%, p=0,01) és növelte a haemorrhagiás stroke előfordulását (55/2,365, 2,3% vs. 33/2,366, 1,4%, p=0,02) a placebóhoz képest.

– A vérzéses stroke kockázata megnövekedett azoknál a betegeknél, akik korábbi vérzéses stroke-kal kerültek a vizsgálatba (7/45 atorvastatin versus 2/48 placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), az ischaemiás stroke kockázata pedig hasonló volt a csoportok között (3/45 atorvastatin versus 2/48 placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).

– A vérzéses stroke kockázata megnőtt azoknál a betegeknél, akik korábbi lacunaris infarktussal kerültek a vizsgálatba (20/708 az atorvastatin esetében versus 4/701 a placebo esetében; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), de az ischaemiás stroke kockázata is csökkent ezeknél a betegeknél (79/708 az atorvastatin esetében versus 102/701 a placebo esetében; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Lehetséges, hogy a stroke nettó kockázata megnő azoknál a korábbi lacunaris infarktusban szenvedő betegeknél, akik 80 mg/nap atorvastatint kapnak.

A teljes halálozás 15,6% (7/45) volt az atorvastatin esetében, szemben a 10,4%-kal (5/48) a korábbi haemorrhagiás stroke-ot elszenvedett betegek alcsoportjában. A korábbi lacunaris infarktusban szenvedő betegek alcsoportjában a teljes halálozás 10,9% (77/708) volt az atorvastatin esetében, szemben a placebo 9,1%-ával (64/701).

Pediatrikus populáció

Heterozigóta familiáris hiperkoleszterinémia 6-17 éves gyermekbetegeknél

Az atorvastatin farmakokinetikájának, farmakodinamikájának, valamint biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelésére 8 hetes, nyílt vizsgálatot végeztek olyan gyermekeken és serdülőkön, akiknek genetikailag igazoltan heterozigóta familiáris hiperkoleszterinémiájuk volt és kiindulási LDL-C ≥4 mmol/l volt. Összesen 39, 6 és 17 év közötti gyermeket és serdülőt vontak be a vizsgálatba. Az A kohorszba 15 gyermek tartozott, akik 6-12 évesek voltak, és az 1. Tanner-stádiumban voltak. A B kohorszba 24, 10 és 17 év közötti, ≥2-es Tanner-stádiumú gyermek tartozott.

Az atorvastatin kezdeti adagja az A kohorszban napi 5 mg rágótabletta, a B kohorszban napi 10 mg tabletta volt. Az atorvastatin adagját meg lehetett duplázni, ha a vizsgálati személy nem érte el a <3-as LDL-C célértéket.35 mmol/l értéket a 4. héten, és ha az atorvastatin jól tolerálható volt.

Az LDL-C, a TC, a VLDL-C és az Apo B átlagos értékei a 2. hétre minden alany esetében csökkentek.

Azoknál az alanyoknál, akiknél megduplázták az adagot, már 2 héttel az első értékeléskor, a dózisnövelés után további csökkenést figyeltek meg. A lipidparaméterek átlagos százalékos csökkenése mindkét kohorszban hasonló volt, függetlenül attól, hogy a vizsgálati alanyok a kezdeti adagjukon maradtak, vagy megduplázták a kezdeti adagot. A 8. héten az LDL-C és a TC százalékos változása a kiindulási értékhez képest átlagosan körülbelül 40%, illetve 30% volt az expozíciós tartományban.

A második nyílt, egykarú vizsgálatba 271 6-15 éves HeFH-gyermeket vontak be, akiket legfeljebb három évig atorvasztatinnal kezeltek. A vizsgálatba való bekerüléshez igazolt HeFH és ≥ 4 mmol/l (kb. 152 mg/dl) LDL-C alapszint volt szükséges. A vizsgálatba 139, a Tanner 1 fejlődési szakaszban lévő (általában 6-10 éves korú) gyermeket vontak be. Az atorvastatin adagolását (naponta egyszer) 5 mg-nál (rágótabletta) kezdték meg a 10 évesnél fiatalabb gyermekeknél. A 10 éves és annál idősebb gyermekeknél 10 mg atorvasztatint (naponta egyszer) adtak. Minden gyermek titrálhatott magasabb adagokra, hogy elérje a < 3,35 mmol/l LDL-C célértéket. A 6-9 éves gyermekek átlagos súlyozott dózisa 19,6 mg, a 10 éves és idősebb gyermekek átlagos súlyozott dózisa 23,9 mg volt.

A kiindulási LDL-C-értékek átlaga (+/- SD) 6,12 (1,26) mmol/l volt, ami körülbelül 233 (48) mg/dl-nek felelt meg. A végleges eredményeket lásd az alábbi 3. táblázatban.

Az adatok összhangban voltak azzal, hogy a 3 éves vizsgálat során atorvasztatinkezelésben részesülő HeFH-s gyermek- és serdülőkorú alanyoknál nem volt gyógyszerhatás a növekedés és fejlődés egyetlen paraméterére sem (pl. magasság, testsúly, BMI, Tanner-stádium, az általános érés és fejlődés vizsgálói értékelése). A vizsgálatvezető által értékelt gyógyszerhatás nem volt megfigyelhető a magasság, a testsúly, a BMI életkor vagy nem szerint a látogatásonként.

Heterozigóta familiáris hiperkoleszterinaemia 10-17 éves gyermekbetegeknél

Kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, amelyet egy nyílt fázis követett, 187 10-17 éves fiú és postmenarchális lány (átlagéletkor 14.1 év), akik heterozigóta familiáris hiperkoleszterinémiában (FH) vagy súlyos hiperkoleszterinémiában szenvedtek, 26 hétig atorvastatint (n=140) vagy placebót (n=47) kaptak véletlenszerűen, majd mindannyian 26 hétig atorvastatint kaptak. Az atorvastatin adagja (naponta egyszer) 10 mg volt az első 4 hétben, és 20 mg-ra emelték, ha az LDL-C-szint >3,36 mmol/l volt. Az atorvastatin a 26 hetes kettős vak fázis alatt szignifikánsan csökkentette az összes C, az LDL-C, a trigliceridek és az apolipoprotein B plazmaszintjét. Az elért átlagos LDL-C érték 3,38 mmol/L (tartomány: 1,81-6,26 mmol/L) volt az atorvastatin csoportban, szemben a placebocsoport 5,91 mmol/L értékével (tartomány: 3,93-9,96 mmol/L) a 26 hetes kettős vak fázis során.

Az atorvastatin versus kolestipol további gyermekgyógyászati vizsgálata 10-18 éves korú hiperkoleszterinémiás betegeken azt mutatta, hogy az atorvastatin (N=25) a 26. héten szignifikáns LDL-C csökkenést okozott (p<0.05) a kolestipollal (N=31) összehasonlítva.

A súlyos hiperkoleszterinémiában (beleértve a homozigóta hiperkoleszterinémiát is) szenvedő betegeken végzett könyörületes felhasználású vizsgálatban 46 gyermekbeteg vett részt, akiket a válaszreakciónak megfelelően titrált atorvasztatinnal kezeltek (néhány alany napi 80 mg atorvasztatint kapott). A vizsgálat 3 évig tartott: Az LDL-koleszterinszint 36%-kal csökkent.

A gyermekkori atorvastatin-terápia hosszú távú hatékonysága a felnőttkori morbiditás és mortalitás csökkentésében nem bizonyított.

Az Európai Gyógyszerügynökség eltekintett a heterozigóta hiperkoleszterinémia kezelésében 0 és 6 év közötti gyermekeknél, valamint a homozigóta familiáris hiperkoleszterinémia, a kombinált (kevert) hiperkoleszterinémia, a primer hiperkoleszterinémia és a kardiovaszkuláris események megelőzésében 0 és 18 év közötti gyermekeknél végzett atorvasztatinnal végzett vizsgálatok eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4. pont.A gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkat lásd a 2. pontban).