Akut mieloid leukémia (AML) – osztályozás és túlélési arány

Kép: “Akut myeloid leukémiában (AML) látható Auer-pálcikás myeloblasztok.” Paulo Henrique Orlandi Mourao. Licenc: CC BY-SA 3.0

Definíció

Mi az akut myeloid leukémia?

Az akut myeloid leukémia a csontvelőben található őssejtek átalakulása által okozott rosszindulatú betegség. A betegséget a rosszindulatú sejtek fejlődési leállása jellemzi primitív stádiumukban.

Epidemiológia és etiológia

Az AML gyakoribb előfordulása férfiaknál

Az akut myeloid leukémia gyakrabban fordul elő férfiaknál, mint nőknél, és általában 65 éves kor felett érinti az egyéneket.

Rizikófaktorok az AML kialakulásában

• Heredetű okok
• 21-es triszómia (Down-szindróma)
• Hibás DNS-javítás (Bloom-szindróma, Fanconi-anémia, ataxia-telangiectasia)
• Myeloproliferatív szindrómák (polycythemia vera, esszenciális trombocitózis)
• Ionizáló sugárzásnak (nukleáris csapadék) való kitettség, amely rendkívül nagy dózisú sugárzással jár
• Vegyi anyagoknak, például benzolnak való kitettség, amelyet a vegyiparban gyakran használnak
• Gyógyszerek (a kemoterápiás gyógyszerek a gyógyszerindukált AML vezető okai)
• Alkilező szer (busulfan)
• Topizomeráz-gátlók

A leukémia életkor szerinti megjelenése

A bemutató tényezők közé tartoznak:

• Az életkor 40-60 év:
• Kor 0-14 éves korig: akut limfocitás leukémia
• 60 éves és idősebb korig: krónikus limfocitás leukémia

Klasszifikáció

A FAB és a WHO osztályozás

Az AML-t a következő standardok szerint osztályozzák:

• Francia-amerikai…Brit (FAB) osztályozás
• Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) osztályozása

WHO osztályozás

• AML visszatérő genetikai eltérésekkel
• AML t(8;21)(q22;q22)
• AML inv(16)(p13q22) vagy t(16;16)(p13;q22)
• Acute promyelocytás leukémia t(15;17)(q22;q12)
• AML t(9;11)(p22;q23)
• AML t(6;9)(p23;q34)
• AML inv(3)(q21q26.2) vagy t(3;3)(q21;q26.2)
• AML (megakarioblasztos) t(1;22)(p13;q13)
• AML mutált NPM1
• AML mutált CEBPA-val
• AML myelodysplasiával kapcsolatos jellemzőkkel
• Terápia-AML és MDS
• AML minimális differenciálódással
• AML érés nélkül
• AML éréssel
• Akut myelomonocytás leukémia
• Akut myelomonocytás leukémia
• Akute monoblasztos/akut monocitás leukémia
• Akut erythroid leukémia (erythroid/myeloid és tiszta erythroleukémia változatok)
• Akut megakaryoblasztos leukémia
• Akut bazofil leukémia
• Akut panmyelosis myelofibrózissal
• Myeloid szarkóma
• A Down-szindrómához kapcsolódó myeloid proliferációk
• Tranziens abnormális myelopoiesis
• Myeloidos Down-szindrómával összefüggő leukémia
• Blasztikus plazmacitoid dendritikus sejtes daganat

Patofiziológia

AML sejtszinten

Kép: Cancer Research UK: “Diagram showing the cells in which AML starts” by Cancer Research UK. Licenc: CC BY-SA 4.0

Az akut myeloid leukémia a vérképzőrendszer őssejtjeiből indul ki, amelyek monoklonális proliferációra adnak okot, és felváltják a normális csontvelősejteket.

Az AML korábbi szakaszaiban a myeloid sejtek fejlődési elzáródása figyelhető meg; a CML-ben ez az elzáródás egy későbbi szakaszban következik be. Ezek az éretlen myeloid sejtek (blastsejtek) a csontvelőben vannak jelen, és bekerülnek a perifériás keringésbe. Ahhoz, hogy az állapotot AML-ként diagnosztizálják, a blaszt sejtek legalább 20%-a szükséges. Ezek a blaszt sejtek kitölthetik az egész csontvelőt, és száraz csapot és myelofibrózist eredményezhetnek.

Kép: “AML-hez társuló kromoszóma-transzlokáció (9;11)” a Cohesion által. Licenc: CC BY-SA 3.0

Patogenezis

Kromoszóma mutációk is vezethetnek AML kialakulásához. A t(15:17 ) transzlokáció akut promielocitás leukémiát okoz. Ez a 17. kromoszómán lévő retinsavreceptor és a 15. kromoszómán lévő PML gén fúzióját eredményezi. A fúziós termék gátolja az érést a promilocita stádiumban, ami akut promilocita leukémiát eredményez. A retinsav adása akut promielocitás leukémiában képes ezt a blokkot leküzdeni, és alkalmazható a kezelésben.

Pathognomonikus

A myeloblastokban intracitoplazmatikus pálcikák láthatók. A következő jellemzőkkel rendelkeznek:

• Kóros lizoszómákból állnak
• Szudán fekete b festéssel
• Myeloperoxidáz pozitív

Hisztokémia

Kép: “Csontvelő aspirátum akut myeloid leukémiát mutat. Több blastnak Auer pálcikái vannak” VashiDonsk. Licenc: CC BY-SA 3.0

A myeloperoxidáz pozitivitás granulocita differenciálódás jelenlétére utal. Az Auer-pálcikák jellemzően pozitívak myeloperoxidázra. A nem specifikus észteráz pozitivitás monocita differenciálódás jelenlétét jelzi.

Immunokémia

A CD13, CD14, CD15 és CD64 myeloid differenciálódási markerek jelenlétét jelzi.

Klinikai vizsgálat és tünetek

Hogyan ismerjük fel az AML-t

Az AML fizikális vizsgálati leletei közé tartozik az intravénás vezetékből való fokozott vérszivárgás és az ekhümózis. Ez a lelet disszeminált intravaszkuláris véralvadásra utal, amelyben a vérzés megállításához szükséges összes véralvadási faktor elfogy. A papillödéma, a retina infiltráció és az agyidegbénulás jelenléte a központi idegrendszer érintettségére utal. A monocitás leukémia leggyakrabban ínyhypertrófiával és bőrcsomóképződéssel jelentkezik. A hátfájás jelenléte a gerinc szarkomatózus elváltozásaira utal.

Pancitopénia

A legtöbb AML-tünetnek, köztük az általános gyengeségnek és a fokozott fertőzéseknek és vérzéses epizódoknak, különösen az ínyből és az epistaxisból eredő vérzéseknek a legjelentősebb oka. A fokozott fáradtság és gyengeség a vérszegénységnek tulajdonítható, és általában megelőzi az AML-t. A csontfájdalom AML-ben a medulláris üreg kitágulásának köszönhető mind a felső, mind az alsó végtagokban.

Láz

A lázat alaposan ki kell vizsgálni, mivel leggyakrabban neutropeniára vezethető vissza. Széles spektrumú empirikus antibiotikummal történő kezelés indokolt, különösen, ha a neutrofil szám < 1000.

Bőr

A bőrön a trombocitopénia miatti petechiás ekchimózis és a vérszegénység miatti sápadtság figyelhető meg. Ezek leukocitoklasztikus vasculitist eredményezhetnek.

Szemek

A kötőhártya fakósága a vérszegénység jelenléte miatt, a szemfenék vizsgálata pedig vérzések jelenlétére utal.

Központi idegrendszer

A fejfájás és az agyidegbénulások központi idegrendszeri (CNS) érintettségre utalnak; az akut monocitás és myelomonocitás leukémia nagyobb hajlamot mutat a CNS-manifesztációk kialakulására. Jelentős LDH-emelkedés is megfigyelhető a CNS érintettségében.

Orofarynx

A monocita altípusok jellemzően ínyhypertrófiát mutatnak.

Kép: “Gingivialis hipertrófia AML-ben” by Lesion. Licenc: CC BY-SA 3.0

Organomegalia

Lymphadenopathia ritka AML-ben. Jellemző rá a hepatomegália és a splenomegália hiánya. Ezek érintettsége arra utal, hogy az AML egy már meglévő myeloproliferatív rendellenesség szövődményeként keletkezett. Ennek oka lehet az akut limfoid leukémiában kialakuló blasztkrízis.

Ízületi fájdalom

Az ízületi fájdalom az ízületekben a húgysav fokozott lerakódása miatt jelentkezik, ami köszvényt eredményez. Lehetséges az ízületi szinoviális infiltráció is a daganatos sejtek által, ami ízületi fájdalmat eredményez.

Diagnózis

Laboreredmények

A laboratóriumi leletek a következők:

• 10 000 sejt/mm3 és 100 000 sejt/mm3 közötti WBC szám, valamint blast sejtek jelenléte
• Anémia:
• Trombocitopénia
• A csontvelő leletek blastasejtek jelenlétét mutatják. A száraz csap lelet kiterjedt fibrózisra vagy hipercelluláris csontvelőre utal.

A perifériás kenetben talált leukémiás blasztociták alapján feltételezhető az AML diagnózisa. A végleges diagnózis a csontvelő aspiráció és biopszia megléte alapján állítható fel. Az AML alosztályozásához és a pontos kezeléshez immunfenotípusos, morfológiai és citogenetikai vizsgálatok szükségesek.

A pontos diagnózishoz a következő 2 kritérium szükséges:

• Minimum 20% blastsejtek a csontvelőaspirátumban vagy a perifériás vérben. Kivételt képez a t(8;21), a t(15;17) és az inv(16).
• A myeloid eredet dokumentálása, amely a következők jelenlétével igazolható:
  • Auer pálcikák
  • MPO-pozitivitás
  • Myeloid markerek

Terápia

Lehetséges kezelések

A remisszióindukciós terápia magában foglalja az AML teljes remisszióját célzó intenzív kemoterápia kezdeti kúráját. Ezt követi az indukciót követő kemoterápia. A fiatalabb felnőttek túlélési esélyei jobbak, mint az idősebbeké. Az idősebb felnőtteknél a kemoterápia szövődményei is nagyobb valószínűséggel jelentkeznek, mint fiatalabb társaiknál. A csontvelőátültetést rezisztens esetekben és eseti alapon alkalmazzák.

Fiatalabb betegek kezelése

Az AML indukciós terápiás sémái a következők:

• 1. séma: citarabin plusz daunorubicin.
  • Standard 7+3 séma – citarabin alkalmazása az első 7 napban és daunorubicin az első 3 napban (a daunorubicint az első 3 nap után abbahagyják). Ezzel a terápiával 60-80%-os remisszió érhető el minimális toxicitással.
• Rendszer 2: citarabin plusz idarubicin adása. A citarabin adagolási séma napi kétszeri adagolást tartalmaz 12 adagon keresztül az idarubicinnel együtt.

Az idarubicint közvetlenül az idarubicin után adják az első 3 napon. Ezzel a kezeléssel 90%-os remissziós arány érhető el, de jelentős toxicitással jár. A citarabin és az idarubicin magasabb remissziós arányt mutat a citarabinhoz és a daunorubicinhez képest.

Idősebb betegek kezelése

Az indukciós kemoterápiát antraciklinnel és citarubinnal végzik; ez eltér a többi kemoterápiás sémától.

Az indukciót követő kemoterápia

Ez a terápia a kezelés előtti citogenetikán és molekuláris genetikán alapul. A posztindukciós kemoterápia szempontjából kedvező citogenetika a t(8:21) és az inv(16). Az intermittáló citogenetikájú betegek esetében a kezelés magában foglalja a kemoterápiát vagy a csontvelő-átültetést. A kezelési lehetőségek eseti alapon történnek.

A hematopoetikus csontvelő-átültetés a választás a kezelésre refrakter esetekben. A terápia alatti ellenőrzés rendszeres teljes vérkép és vesefunkciós vizsgálatok révén történik. Májfunkciós vizsgálatokat hetente végeznek. A húgysav, a kalcium és a foszfor folyamatos ellenőrzése szükséges, amíg vissza nem térnek a normális szintre.

Szövődmények

Vérzés és vérszegénység

Az AML-hez kapcsolódó leggyakoribb szövődmények közé tartozik a vérszegénység, a fertőzés és a vérzés. A neutropenikus enterocolitis, a disszeminált intravaszkuláris koaguláció (DIC), a hiperleukocitózis és a tumorlízis-szindróma jelenléte orvosi vészhelyzetnek minősül.

Vérszegénység

A vérszegénység elsősorban normocita normokróm anémia, amely az indukciós kemoterápia hatására jellemzően fokozódik. Visszatérő vérátömlesztéssel kell kezelni.

Infekció

A neutropenia jelenléte hajlamosítja a betegeket visszatérő fertőzésekre, amelyek széles spektrumú antibiotikumokkal kezelhetők.

Vérzés

A vérzés a csökkent vérlemezkeszám vagy a DIC miatt van jelen. A disszeminált intravaszkuláris koaguláció elsősorban akut promilocitális leukémiában (M3) fordul elő. A véralvadási faktorok gyors kimerülése jellemzi, és fokozott vérzéses epizódokat eredményez. Trombocita-transzfúzióval történő kezelés javallt.

Hyperleukocitózis

A hyperleukocitózis orvosi vészhelyzetnek minősül, és a > 50 x109/L megnövekedett teljes WBC-szám jelenléte jelzi. Légzési és neurológiai distressz tüneteivel jelentkezik.

Tumorlízis-szindróma

A tumorlízis-szindróma orvosi vészhelyzetnek minősül. A masszív tumorlízis miatt kialakuló akut veseelégtelenséggel jár. Jelentős kálium-, húgysav- és foszfátfelszabadulás történik a szisztémás keringésbe. Ezek elzárják a vesetubulusokat, ami akut anuriás veseelégtelenséget eredményez.

A tumorlízis-szindróma diagnosztizálásához legalább 2 kritériumnak kell fennállnia: emelkedett húgysav-, kálium- és foszforszint; és csökkent kalciumszint (a táblázatban látható módon). Ezek megelőzhetők profilaktikus hidratálással és vizeletlúgosítással. Allopurinol és rasburikáz alkalmazható a rizikófaktorok alapján.

Neutropenikus enterokolitiszre kell gondolni, ha az abszolút neutropeniás szám < 500/μL. Általában kemoterápiát követően diagnosztizálják. A klinikai megjelenés alsó kvadránsbeli hasi fájdalommal jár, amely puffadással társul. A kezelés szupportív intézkedések nyújtását foglalja magában.

Prognózis és túlélési arány

Nagyobb esélyek a fiatalabb AML-betegeknél

A kedvező kimenetelt előrejelző tényezők közé tartozik az AML-ben a fiatalabb megjelenési kor, a kemoterápia vagy más hematológiai rendellenességek nélküli előzmények.

A következő táblázat az AML-ben szenvedő felnőttek kimenetelére vonatkozó kockázati tényezőket sorolja fel: