ABSZTRAKT: Az elmúlt két évtizedben az invazív gombás fertőzések gyakoriságának folyamatos növekedését figyelték meg, különösen immunszupprimált betegeknél. A csontvelőátültetésben részesülőknél továbbra is a Candida albicans és az Aspergillus fumigatus az elsődleges kórokozók. Sok központban azonban ma már a C albicans-től eltérő Candida-fajok dominálnak, és az aspergillózis számos esete az A fumigatus-tól eltérő fajok miatt alakul ki. Emellett kezdenek felbukkanni eddig fel nem ismert és/vagy nem gyakori gombás kórokozók, köztük a Blastoschizomyces capitatus, a Fusarium fajok, a Malassezia furfur és a Trichosporon beigelii. Ezek az opportunista gombás kórokozók különböző lokalizált és disszeminált klinikai szindrómákkal, valamint jelentős morbiditással és mortalitással járnak. E vita középpontjában ezek a kialakult, invazív mikózisok állnak, különösen a csontvelőátültetésben részesülőknél.

Az invazív gombás fertőzések gyakorisága folyamatosan növekszik, mind az általános populációban, mind az immunszupprimált betegeknél (csontvelő-transzplantáltak, súlyos és hosszan tartó neutropeniában szenvedő betegek). A gombafertőzések számának növekedéséért több tényező felelős, többek között az alapbetegségek és/vagy az immunszuppresszív terápia miatt károsodott gazdaszervezeti védekezőképességű betegek számának növekedése. Továbbra is jelentős problémát jelent, hogy számos invazív gombafertőzést nem tudnak időben diagnosztizálni, és a fertőzés korai felismeréséhez jobb diagnosztikai módszerekre van szükség. Annak ellenére, hogy számos újabb gombaellenes szer áll rendelkezésre, a terápia továbbra is szuboptimális, és sok munka vár még a bevált és új módszerek szerepének meghatározására a fertőzés kezelésében és megelőzésében.

Rizikótényezők és a fertőzés gyakorisága

Az invazív gombainfekciók megnövekedett gyakoriságáért több kockázati tényező is felelős (1. táblázat). Ráadásul egy betegnél több kockázati tényező is jelen lehet, ami tovább növeli a kockázatot. A gombás fertőzés kialakulásának legfontosabb kockázati tényezője, különösen hematológiai malignitásban szenvedő betegeknél (BMT-vel vagy anélkül), a súlyos és hosszan tartó neutropenia. A krónikus graft-vs-host betegség, az immunszuppresszív kezelés, a többszörös széles spektrumú antibiotikum-terápia, az érkatéterek jelenléte, a parenterális táplálás, a több helyen történő kolonizáció és az intenzív osztályon való hosszabb tartózkodás mind az invazív gombás fertőzés megnövekedett gyakoriságával jár együtt. Végül a környezeti expozíció (kórházi építkezések, szennyezett hűtési/fűtési rendszerek) szintén jelentős hozzájáruló tényező lehet. A megelőzési stratégiák közé tartozik ezért a nagy hatékonyságú részecskeszűrővel (HEPA) felszerelt helyiségek használata a környezeti expozíció kockázatának csökkentése érdekében.

A Nemzeti Nosocomiális Fertőzések Felügyeleti Rendszer (NNIS) adatai dokumentálják a legjobban a nosocomiális fertőzések változó epidemiológiáját az amerikai kórházakban. Ezek az adatok azt mutatják, hogy a nozokomiális gombás fertőzések aránya 1980 és 1990 között 2,0 és 3,8 fertőzés között mozgott 1000 kórházi elbocsátásonként, és a gombás véráramfertőzések aránya az összes nozokomiális véráramfertőzés között 5,4%-ról 9,9%-ra nőtt.

A legjelentősebb növekedés a sebészeti (124%) és az orvosi szolgáltatásokban (73%) következett be, és a nosocomiális candidemia aránya a nagy oktatókórházakban mintegy500%-kal, a kis oktatókórházakban 219%-kal, a nagy nem oktatókórházakban pedig 370%-kal nőtt. Érdekes megjegyezni, hogy az Egyesült Államok 49 kórházából a közelmúltban bejelentett Surveillance and Control of Pathogens of Epidemiological Importance (SCOPE) adatai szerint a Candida-véráramfertőzések majdnem olyan gyakoriak voltak az általános kórházakban (43%), mint az intenzív osztályon (ICU) (57%). Ebben a felmérésben a Candida fajok voltak a negyedik leggyakoribb véráram-kórokozók, a fertőzések 7,6%-át tették ki, és az ilyen fertőzésekhez 40%-os nyers mortalitási arány társult.

A fertőzés spektruma

A BMT környezetben (és más neutropenikus betegeknél) a leggyakoribb élesztőgombás fertőzés a candidiasis. A flukonazol-profilaxis alkalmazása előtt az invazív candidafertőzés előfordulása 10-20% között volt, és a leggyakoribb faj a C albicans volt. Ez jelentősen csökkent, mióta a fluconazolt (Diflucan) és újabban az itrakonazolt (Sporanox) használják profilaxisra. Számos tanulmány dokumentálta a Candida-fertőzések változó epidemiológiáját a C albicans izolációs arányának csökkenésével és más Candida-fajok izolációs arányának növekedésével.

A Texasi Egyetem M. D. Anderson Rákközpontjának 491 hematogén candidiasis epizódot vizsgáló tanulmányában az esetek 42%-át C albicans, 18%-át C tropicalis, 17%-át C parapsilosis, 11%-át C glabrata, a többit pedig más Candida-fajok okozták. Úgy tűnik, hogy a fluconazol széles körű alkalmazása nagy szerepet játszott ebben a megfigyelt eltolódásban. Azonban egy újabb, ugyanabban az intézményben végzett felmérés a Candida-fajok eloszlásáról a candidemiás gyermekbetegeknél ugyanezt a mintázatot mutatta (2. táblázat). Ezek a betegek nem kapnakfluconazol-profilaxist, külön egységben vannak elhelyezve, és a gyermekosztályon dolgozó személyzet gondoskodik róluk. Míg a gombaellenes profilaxis, különösen a flukonazol és a nosokomiális átvitel hozzájárult a fertőzés változó epidemiológiájához, ezek az adatok hangsúlyozzák, hogy más tényezők is szerepet játszhatnak.

Hasonlóképpen, bár az A fumigatus volt az elsődleges Aspergillus faj, úgy tűnik, hogy az Aterreus és más Aspergillus fajok gyakorisága növekszik.Más, kevésbé gyakori penészgombák, köztük a Fusarium fajok, a Zygomycetes, a Bipolaris és más dematiaceás gombák, valamint az élesztő Trichosporon beigelii egyre gyakrabban fordulnak elő. Az endémiás mikózisok (hisztoplazmózis, blastomikózis, kriptococcosis, kokcidioidózis stb.) szórványosan fordulnak elő immunkompromittált betegeknél.

A Candida-fertőzés jellemzői

A candidiasis klinikai spektruma helyi és szisztémás fertőzésekből áll. A helyi fertőzések közé tartozik a nyálkahártya candidiasis (szájpenész, rectalis candidiasis), nyelőcsőgyulladás, epiglottitis és húgyúti fertőzés. A szisztémás fertőzések közül a BMT körülményei között az elsődleges probléma az akut (hematogén) disszemináció. A krónikus szisztémás (hepatosplenikus) candidiasist ma már ritkán észlelik számos intézményben, mivel a profilaxisban és a kezelésben széles körben alkalmazzák a flukonazolt.

Most már világos, hogy amit korábban átmeneti vagy jóindulatú candidemiaie-nak tekintettek, pozitív Candida tenyésztés, de nincs klinikai jele a fertőzésnek (normális hőmérséklet és klinikai stabilitás, nincs bőr- vagy más távoli elváltozás vagy Candida más helyeken), azt nem kell sem átmenetinek, sem jóindulatúnak tekinteni. Az ilyen esetekben a neutropeniás betegeknél a fertőzés elterjedésének lehetősége nagyon magas, a mortalitás 35-40%-os; sok olyan beteg, akit átmeneti/benignus candidémiával jelöltek meg, a hazabocsátás után olyan távoli fertőzésekkel tért vissza, mint máj- vagy lépbetegség, endophthalmitis és osteomyelitis. A candidémiás betegek gyakran igényelnek katétereltávolítást, és mindannyian gombaellenes terápiát igényelnek.

Az M. D. Anderson Cancer Center kutatói a szövettani leletek alapján különbséget tettek az akut hematogén candidiasis és a krónikus szisztémás candidiasis szindróma között. Az akut hematogén candidiasisban a bélrendszer a legvalószínűbb disszeminációs fókusz, és a kizárólag érintett szervek közé tartozik a vese, a máj, a lép, a hasnyálmirigy, a szem, a bőr és a vázizomzat. A szövettani vizsgálatok kimutatták, hogy a hematogén candidiasisra jellemző a makroabcessz vagy a mikroabcessz képződése neutropeniás betegeknél. A vértenyésztés a betegek körülbelül 50%-ánál pozitív; a specifikus diagnózis néhány esetben biopszia alapján felállítható.

Ezzel szemben a krónikus rendszeri candidiasisban a máj és a lép elváltozásainak szövettani vizsgálatai azt mutatták, hogy a gazdaszervezet reakciója inkább granuloma-, mint tályogképződés. Bár a betegség krónikus szisztémás candidiasis esetén a neutropenia alatt is kialakulhat, a betegség megnyilvánulásai, beleértve a lázat, az emelkedett alkalikus foszfatázt és a radiológiai leleteket, sokkal kifejezettebbek, ha a neutropeniából való felépülés megtörtént. Amint arra korábban utaltunk, a krónikus szisztémás candidiasisnak ma már elsősorban történeti jelentősége lehet; azokban az esetekben, ahol előfordul, a neutropenia megszűnése utáni hosszú távú kezelés képessége magas válaszadási arányokkal jár.

Az egyik elsődleges probléma a neutropeniás betegek Candida-fertőzéseinek kezelésében az úgynevezett diagnosztikai paradoxon, hogy a disszeminált candidiasisban szenvedő betegek kb. 50%-ának nem pozitív a vértenyésztése, míg a több helyről (pl. köpet, széklet, vizelet) származó pozitív tenyésztés nem feltétlenül tükrözi pontosan a szöveti inváziót vagy a szisztémás betegséget. A radiológiai képalkotás hasznos, de pozitív lelet általában csak akkor fordul elő, ha a betegség már eléggé előrehaladott állapotban van. Jobb diagnosztikai technikákra van szükség a candidiasis korai felismerésének javításához.

Az Aspergillus fertőzés jellemzői

Az aspergillosis megnövekedett gyakorisága valószínűleg összefügg az immunszupprimált betegek számának növekedésével, az AIDS-betegek betegségének növekvő felismerésével és a maximális tumorellenes hatás elérésére tervezett antineoplasztikus terápia agresszívabb alkalmazásával. A transzplantációs környezetben a növekedés részben a transzplantációs indikációk kiszélesedésével függ össze. Az aspergillosis gyakorisága intézményenként eltérő; az M.D. Anderson Cancer Centerben az aspergillosis incidenciája a BMT betegek körében megközelítőleg 10-15% évente.

A lokalizált fertőzés magában foglalja a primer bőrfertőzést, a sinusitist, a tracheobronchitist és az aspergillomát. Az invazív fertőzések közé tartozik a tüdőaszpergillózis, a sino-orbitális aspergillózis és a disszeminált fertőzés, beleértve az agyi aspergillózist. A primer cutan aspergillosis előfordulhat intravénás katéterek behelyezési helyein vagy tapadó bőrkötszerekkel összefüggésben.A helyi fertőzést a helyi fájdalomtól az erythema és a fekete eschar képződésig tartó progresszió jellemzi; a szövettan a helyi erek invázióját mutatja, ami avascularis nekrózishoz (infarktushoz) vezet. A sebészi eltávolítással és gombaellenes terápiával történő kezelés jobb választ eredményezhet, mint az aspergillosis egyéb formáinál megfigyeltek.

A melléküregek az Aspergillus elsődleges fókuszpontjai, és gyakori fertőzési hely a hosszan tartó neutropeniában szenvedő betegeknél. Azoknál a betegeknél, akiknél disszeminált aspergillosis alakul ki, gyakran a melléküregekben van a fókusz. A helyi invázió lázat, epistaxist, orrváladékot és arcüregfájdalmat okozhat, és orbitális, agyi, tüdő- vagy disszeminált betegséget eredményezhet. A röntgenfelvételek viszonylag érzéketlenek a fertőzés kimutatására. A komputertomográfiás (CT) vizsgálatok homályosodást, folyadékgyülemet és előrehaladottabb fertőzés esetén csonteróziót mutatnak.

A BMT betegeknél leggyakrabban előforduló kórkép az invazív pulmonális aspergillosis. Az ilyen fertőzés klinikai manifesztációi közé tartozik a láz, dyspnoe és tachypnoe, valamint mellkasi fájdalom, amely lehet pleuritikus; esetenként hemoptysis és hypoxaemia figyelhető meg, és pleurális súrlódás is előfordulhat. Bár a korai fertőzés során a röntgenleletek minimálisak, a rendszeres röntgenfelvételeken és CT-vizsgálatokon számos lelet jellemző a fertőzésre. Ezek a leletek közé tartoznak a pleurális alapú ék alakú elváltozások, a nodulardenzitások, a halo jel és az üreges elváltozások a levegő félhold jelével, valamint a diffúz kétoldali infiltrációk; a pleurális folyadékgyülem nem ritka, de ha jelen van, vérzéses lehet. Az invazív aspergillosisban szenvedő betegek vértenyésztése szinte kivétel nélkül negatív; intézményünkben a disszeminált aspergillosisban szenvedő betegek kevesebb mint 1-2%-a ad pozitív vértenyésztést, szemben a disszeminált Fusarium-fertőzésben szenvedő betegek körülbelül 60-70%-ával. Ennek a változatosságnak az oka kevéssé ismert.

Emerging Fungal Pathogens

Trichosporon beigelii lokalizált és disszeminált betegséget okoz leggyakrabban leukémiás és elhúzódó neutropeniában szenvedő betegeknél. A fertőzés spektruma hasonló a Candida fajoknál tapasztaltakhoz, és a tulajdonítható halálozási arány körülbelül 60-70%. A trichosporosis terápiája nem optimális, mivel a poliéneknek nincs következetes aktivitásuk ezekkel a szervezetekkel szemben.Az azol gombaellenes gyógyszerek jobb hatásúnak tűnnek.

A Plastoschizomyces capitatus (korábban Trichosporon capitatum vagy Geotrichumcapitatum) egy másik élesztőgombafaj, amelyet a neutropeniás betegek disszeminált betegségének okaként ismertek fel.

A penészgombák közül a Fusarium fajok fontos kórokozóként jelentek meg a neutropeniás betegek és a krónikus GVHD-ban szenvedő BMT-receptorok körében. A Fusarium solani a leggyakoribb faj, és gyakran okoz invazív betegséget, amely több helyen, például a melléküregekben, tüdőben, bőrben és lágyszövetekben, izomban, csontban, vesében, májban, lépben és a központi idegrendszerben jelentkezik. A manifesztációk gyakran megkülönböztethetetlenek az aspergillózistól, kivéve a bőrelváltozások és a pozitív vérkultúrák sokkal nagyobb gyakoriságát (75%) a fusariosis esetében.A fusariosisnak nincs standard vagy nagyon hatékony terápiája. Az eredeti immunológiai deficit (neutropenia stb.) visszafordítása javítja a gyógyulás esélyeit.

Összefoglalás

Az invazív gombás fertőzés előfordulása folyamatosan növekszik, és óriási hatással van a neutropeniás és egyéb immunhiányos betegek általános túlélésére. A korai felismerés módszerei, mielőtt az invazív betegség és/vagy a disszemináció bekövetkezik, létfontosságúak, mivel a jelenlegi terápiás módszerekre adott válasz nem optimális. Jelentős problémát jelent az újabb és tartósabb gombakórokozók megjelenése. Az új gombaellenes szerek (újabb azolok, echinocandinok) és a standard szerek újabb formulái (az amphotericin B és a nystatin lipidformulációi; intravénás itrakonazol) kifejlesztése újabb lehetőségeket nyújt a klinikusoknak, de még sok munka vár e szerek értékelésére és a gombás fertőzések általános kezelésében betöltött szerepük meghatározására. A fertőzésmegelőzésnek és a mögöttes immunológiai deficit(ek) visszafordítására vagy az immunválasz fokozására szolgáló módszereknek nagyobb szerepet kell játszaniuk, mint jelenleg ebben a nehéz klinikai helyzetben.

1. Dismukes WE: Bevett és újonnan kialakuló invazív mikózisok. Infect Dis ClinPract 7(suppl 1):S35-S41, 1998.

2. Perfect JR, Schell WA: Az új gombás opportunisták jönnek. Clin InfectDis 22(suppl 2):112S-118S, 1996.

3. Beck-Sague CM, Jarvis WR: The National Nosocomial Infections Surveillancesystem. Secular trends in the epidemiology of nosocomial fungal infections inthe United States, 1980-1990. J Infect Dis 167:1247-1251, 1993.

4. Edmond MB, Wallace SE, McCush DK, et al: Nosocomial bloodstream infectionsin United States hospitals: A 3-year analysis. Clin Infect Dis 29:239-244, 1999.

5. Meyers JD: Gombás fertőzések csontvelőátültetett betegeknél. SeminOncol 17:10-13, 1990.

6. Nguyen MH, Peacock JE Jr, Morris AJ, et al: The changing face ofcandidemia: Am J Med 100:617-623, 1996.

7. Abi-Said D, Anaissie E, Uzon O, et al: The epidemiology of hematogenouscandidiasis caused by different Candida species. Clin Infect Dis 24:1122-1128,1997.

8. Samir H, Tarrand J, Rolston K: The changing face of candidiasis in apediatric population. 4th International Symposium on Febrile Neutropenia(abstract 47). Brüsszel, 1999. december 15-18.

9. Kontoyiannis DP, Luna MA, Samuels BI, et al: Hepatosplenicus candidiasis: a krónikus disszeminált candidiasis amanifesztációja. Infect Dis Clin North Am14:721-739, 2000.

10. Khardori N, Hayat S, Rolston K, et al: Cutan Rhizopus és Aspergillusinfekciók öt rákos betegnél. Arch Derm 125:952-956, 1989.

11. Walsh TJ: Primer cutan aspergillosis: Egy újonnan megjelenő fertőzés immunkompromittált betegek körében. Clin Infect Dis 27:453-457, 1998.

12. Hoy J, Hsu K, Rolston K, et al: Trichosporon beigelii fertőzés: Areview. Rev Infect Dis 8:959-967, 1986.

13. Walsh TJ: Trichosporinosis. Infect Dis Clin North Am 3: 43-52, 1989.

14. Martino P, Venditti M, Micozzi A, et al: Blastoschizomyces capitatus: Anemerging cause of invasive fungal disease in leukémiás betegeknél. Rev Infect Dis12:570-572, 1990.

15. Anaissie E, Kantarjian H, Ro J, et al: The emerging role of Fusariuminfections in patients with cancer. Medicine (Baltimore) 67:77-83, 1988.