Discussion

Eredményeink megerősítik a szerzett AA-ban szenvedő, immunszuppresszióval vagy csontvelő-átültetéssel kezelt gyermekek javuló prognózisát. A kezelés legfontosabb változásai a vizsgált időszak alatt az androgének elhagyása, a ciklosporin A bevezetése az immunszuppresszív sémákba, valamint a csontvelő-átültetésnél a kondicionálás és a GVHD-profilaxis javítása voltak. További tényezők, amelyek hozzájárulhattak a túlélés javulásához, a jobb minőségű (különösen leukocita-csökkentett) vérkészítmények elérhetősége, az antimikrobiális kezelés és profilaxis fejlődése, a levegőszűrés finomítása a csontvelőátültetés védő környezetének biztosításában, valamint a növekedési faktorok alkalmazása mind az immunszuppresszív kezelés, mind a csontvelőátültetés során3911.

Allogén csontvelő-átültetés megfelelő testvérdonorból, mint a ciklosporin A11-13-t nem tartalmazó immunszuppresszív kezelési sémáknál jobb kezelésnek bizonyult a súlyos AA-ban szenvedő fiatal betegek esetében. A megfelelő testvérdonoros csontvelő-átültetést követő megnövekedett túlélést jelző legújabb adatok többsége felnőttek kezelésére vonatkozik. Az AA esetében a megfelelő testvérdonoros csontvelő-átültetést követő jobb túlélést a transzplantációt követő első három hónap csökkent halálozásának tulajdonítják, amelyet a szupportív kezelés és a GVHD-profilaxis, beleértve a ciklosporin A-t is, fejlődésével értek el14. Vizsgálatunkban a B csoportban a megfelelő testvérdonoros csontvelőátültetés jobb kimenetele a fertőzéses halálozás csökkenésének volt köszönhető.

A sikertelen immunszuppresszív kezelés után végzett csontvelőátültetés eredményei sokkal jobbnak tűntek a B csoportban – az A csoportba tartozó betegek, akik nem reagáltak vagy az immunszuppresszív kezelés után visszaestek, rossz prognózisúak voltak, még akkor is, ha volt megfelelő donor, míg a B csoportban hat betegből ötnél sikeres csontvelőátültetés volt lehetséges. A graft meghiúsulásának kockázata, amely az A csoportban a megfelelő, nem rokon donoros csontvelőátültetéssel összefüggő három halálesetért felelős, csökkent az intenzívebb előkészítő kezelésekkel és a jobb immunszuppresszióval,3 és a megfelelő, nem rokon donoros csontvelőátültetés jobb kimenetele, amelyet mások is dokumentáltak,10 biztató az immunszuppresszív kezelésben sikertelen gyermekek kezelése szempontjából.

A kizárólag antilimfocita globulinnal végzett immunszuppresszív kezelésre adott válasz mindkét időszakban hasonló volt, de a B csoportba tartozó betegeknél a ciklosporin A hozzáadása jobb válaszhoz és össztúléléshez társult. Ez azonban nem randomizált vizsgálat volt, és más változtatások is okozhatták ezt az előnyt. A B csoportban immunszuppresszív kezelésben részesülő összes beteg (beleértve a ciklosporin A-t nem kapó 25 betegből 11-et) kimenetele megközelítette a csontvelőátültetésben részesülő betegekét (86% v 93% aktuárius túlélés nyolc év alatt). Korábbi jelentések szerint a ciklosporin A 20-40%-kal nagyobb válaszadási arányt eredményez, mint az antilimfocita globulin önmagában vagy androgénekkel kombinálva,7 és egy nemrégiben végzett multicentrikus vizsgálat a kombinált antitimfocita globulinnal/ciklosporin A-val végzett immunszuppresszív kezelésről15 ehhez a vizsgálathoz hasonló válaszadási arányt mutatott (88% mérsékelt és súlyos AA-ban szenvedő gyermekeknél). Az utóbbi vizsgálatban a második ATG-kúra nem hozott előnyt, bár ezt korán, a kezdeti kezelést követő egy hónapon belül adták. Az antilimfocita globulin/antitimfocita globulin és a ciklosporin A optimális ütemezése továbbra is ellentmondásos. A jelentett kezelési sémák eltérései, valamint az alkalmazott válaszkritériumok különbözőségei megnehezítik a közvetlen összehasonlítást más tanulmányok eredményeivel. Lawlor és munkatársai8 27 AA-beteg retrospektív, 12 éves áttekintésében hasonló aktuáriusi túlélést találtak a csontvelőátültetésben és antitimocita globulinban/ciklosporin A-ban részesülő betegek esetében, ami ahhoz a javaslathoz vezetett, hogy az immunszuppresszív kezelést minden beteg esetében kezdeti kezelésnek kell tekinteni, függetlenül a megfelelő testvérdonor elérhetőségétől. Vizsgálatukban a csontvelőátültetés halálozása és toxicitása magas volt, valószínűleg a GVHD-profilaxisban mutatkozó különbségek és a HLA-azonos szülői donorok két esetben történő alkalmazása miatt; emellett a csontvelőátültetésben részesülő gyermekek lényegesen idősebbek voltak, mint az immunszuppresszív kezelésben részesülők, és korai lenne javasolni a megfelelő testvérdonoros csontvelőátültetés immunszuppresszív kezeléssel való helyettesítését a súlyosan érintett gyermekek esetében.

Míg az antilimfocita globulinnal és ciklosporin A-val végzett jobb immunszuppresszív kezelés csökkenthette a megfelelő testvérdonoros csontvelő-átültetés által nyújtott túlélési előnyt, az immunszuppresszív kezelés számos fontos hátránya megmaradt. Az immunszuppresszív kezelés alkalmazása esetén a hematológiai helyreállítás lassabb és/vagy kevésbé teljes, mint a megfelelő testvérdonoros csontvelő-átültetés esetén, ami hosszabb ideig tartó vérzés- és fertőzésveszélyt, valamint a vérkészítményeknek való fokozott kitettséget eredményez. Vizsgálatunkban a betegek körülbelül egynegyedénél fordult elő visszaesés, hasonlóan más beszámolókhoz, bár nagy részük reagált a további immunszuppresszív kezelésre, különösen ciklosporin A alkalmazása esetén16. A késői visszaesés gyakori, és hangsúlyozza a megfelelő követési időszakok szükségességét a kezelés eredményeinek összehasonlításakor.

A sikeres immunszuppresszív kezelés után felnőtteknél jelentős a kockázata a második daganat és a klonális hematológiai betegségek, köztük a myelodysplasia, az akut myeloid leukémia és a paroxysmalis éjszakai hemoglobinuria kialakulásának.16-18. A rendszeres vérkép és a vérfilm vizsgálatával klinikailag követett betegeinknél nem állapítottak meg másodlagos hematológiai rendellenességeket, bár jelenleg átfogóbb vizsgálatok folynak. Bár más tanulmányokból származó, gyermekekre vonatkozó adatok kevéssé állnak rendelkezésre, a klonális rendellenességek és/vagy a myelodysplasia ritkábbnak tűnik az immunszuppresszív kezelést követően, de Japánban magas előfordulási gyakoriságról számoltak be olyan gyermekek körében, akik immunszuppresszív kezelésben részesültek, beleértve a növekedési faktorokkal kombinált ciklosporin A-t.19 Az immunszuppresszív kezeléssel ellentétben az AA csontvelőátültetést követő hosszú távú kimenetel kiváló,1820 a hematológiai rekonstrukció általában gyors és tartós, a normál életminőség korábbi visszaállása mellett. A csontvelőátültetést követő második rosszindulatú daganatos megbetegedés kockázata nagyrészt a besugárzás következménye, amely a megfelelő testvérdonoros csontvelőátültetésben részesülő gyermekek esetében elkerülhető.13

Az AA-s gyermekek jobb túlélése tehát több tényezőre vezethető vissza. Eredményeink megerősítik, hogy amennyiben kompatibilis donor áll rendelkezésre, a megfelelő testvérdonoros csontvelő-átültetés rendkívül hatékony, és továbbra is a gyermekek súlyos AA-jának választott kezelése, valamint hogy az immunszuppresszív kezelés eredményei nagymértékben javultak, és a legtöbb kezelt gyermek számára jó kimenetelt biztosítanak. A megfelelő, nem rokon donor csontvelő-átültetés indokoltnak tűnik, ha az immunszuppresszió kudarcot vallott, de magasabb kockázattal és rosszabb kimenetellel jár. Megfelelő nyomon követéssel rendelkező prospektív multicentrikus vizsgálatok eredményei várnak annak meghatározására, hogy a növekedési faktorok független befolyása milyen hatással van az AA prognózisára, és hogy az elsődleges immunszuppresszív kezelés, beleértve a ciklosporin A-t, ugyanolyan biztonságos és hatékony-e, mint a megfelelő testvérdonoros csontvelőátültetés.

.