A RA patológiáját számos gyulladásos sejt beszivárgása jellemzi mind a pannusba, mind az ízületi folyadékba, valamint az ezt követő szöveti pusztulás. A kemokinek, valamint más gyulladásos mediátorok kulcsszerepet játszanak az RA patogenezisében, és a kemokinek és a proinflammatorikus citokinek összehangolt termelődése fontos szerepet játszik az RA-ban szenvedő betegeknél megfigyelhető gyulladásos válaszok megszervezésében. A pro- és anti-inflammatorikus citokin aktivitások közötti egyensúlyhiány kedvez az autoimmunitás, a krónikus gyulladás és ezáltal az ízületi károsodás indukciójának. Az RA ízületbe vonzott monociták makrofágokká differenciálódnak és aktiválódnak. Ezek a makrofágok kulcsfontosságú szerepet játszanak az RA-ban, mivel nagy számban vannak jelen a gyulladt synovialis membránban és a porc-pannus találkozásánál. Aktiválják az MHC-II. osztályú (Major Histocompatibility Complex Class-II) molekulákat, és proinflammatorikus vagy szabályozó citokineket és növekedési faktorokat, például IL-1, IL-2, IL-6, IL-10, IL-13, IL-15, IL-17-et választanak ki, IL-18, TNF-alfa (tumor nekrózis faktor), GM-CSF (granulocita-makrofág kolónia-stimuláló faktor), kemokinek és kemoattraktánsok (pl. IL-8, MIP1 és MCP1 ), metalloproteinázok és neopterin . A TNF szabályozza az IL-1Beta expresszióját, amely fontos a prosztanoidok és az MMP (mátrix metalloproteinázok) termelésének indukciójában a szinoviális fibroblasztok és a kondrociták által. A TNF és az IL-1, a főként aktivált makrofágok által termelt citokinek által közvetített sejtes kölcsönhatások kiemelkedő tényezők, amelyek RA-ban porckárosodáshoz vezetnek . A TNF növeli az adhéziós molekulák expresszióját az endotélsejteken, amelyek több sejtet toboroznak az ízületbe. Az MCP1-et és az IL-8-at szintén a makrofágok választják ki, és több sejtet vonzanak az ízületbe. Az IL-1 és a TNF az ízületi fibroblasztokat IL-6, kemokinek (IL-8), GM-CSF és MMP-k expressziójára készteti, amelyek hozzájárulnak a porc és a csont pusztulásához. A TNF hozzájárul az oszteoklasztok aktiválásához és differenciálódásához. Ezenkívül az IL-1 közvetlenül közvetíti a porc lebontását azáltal, hogy a kondrociták MMP-k kifejeződését indukálja. A veleszületett immunrendszer ezen sejtjei azonban széleskörű proinflammatorikus, destruktív és remodellező képességgel rendelkeznek, és jelentősen hozzájárulnak a gyulladáshoz és az ízületi destrukcióhoz mind az RA akut, mind a krónikus fázisában. Ezenkívül ezek a kemokinek, amelyeket az RA synovialis stromasejtek termelnek, a monociták migrációját is serkentik. Más citokinek, például az IFN-Gamma (Interferon-Gamma) által indukált kemokinek szintén hozzájárulnak az RA dokumentált morfológiai és klinikai jellemzőihez . Az autoreaktív B-sejteket a T-sejtek IgG autoantitestek termelésére késztethetik, amelyek közvetlenül részt vehetnek az ízületi károsodásban, és a B-sejtekről ismert, hogy kritikus szerepet játszanak a CD4+ T-sejtek aktiválásában. Mivel úgy tűnik, hogy a B-sejtek fontos szerepet játszanak az RA folyamatában, helyénvaló megfontolni, hogyan lehetne csökkenteni vagy megelőzni a B-sejtek által közvetített hatásokat az ebben a betegségben szenvedő betegeknél. Jelenlétük és perzisztenciájuk arra utal, hogy az autoreaktív B-sejtek klónjai folyamatos stimuláció mellett túlélnek és szaporodnak RA-s betegekben. Mivel a B-sejtek sokkal többek egyszerű autoantitest-termelőknél, képesek számos fontos citokint szekretálni és hatékonyan bemutatni az antigéneket a T-limfocitáknak a synovialis környezetben .

A RA etiológiájában az APC-k (antigénprezentáló sejtek) általi saját antigén(ek) kóros prezentációja és az autoreaktív T-sejtek aktiválása is szerepet játszik. A T-limfociták központi szerepet játszanak a betegség folyamatában. A reumás synovialis membrán gazdag MHC-II. osztályú, APC-kben és CD4+ T-sejtekben. Nem világos azonban, hogy a T-sejtek aktiválódása a szövetbe való bejutás előtt, a transzendotheliális vándorlás során vagy a synoviumban történik. Az APC-knek differenciálódásukhoz és érésükhöz az aktivált T-sejtektől származó jelekre van szükségük; ez később lehetővé teszi, hogy az APC-k specifikus vagy nem specifikus módon aktiválják az újonnan érkezett T-sejteket a helyi gyulladásban. Az aktivált T-sejtek azáltal segítik elő a betegség progresszióját, hogy kontaktusfüggő módon pro-inflammatorikus citokinek (különösen TNF-alfa) szekrécióját indukálják a makrofágokból és a synovialis sejtekből. Az APC-T-sejt interakciók során számos kosztimuláló molekula vesz részt, köztük a CD28/CD80-86 és a CD40-CD40L. E molekulák közül néhány kritikus szerepet játszik az immunválasz beindításában (CD28/CD80/86), míg a CD40-CD40L a gyulladásos válasz felerősítéséhez szükséges. Az RA korai jelei a proximális interphalangeális és metacarpophalangeális ízületek duzzanata és fájdalma. Később a nagyobb ízületek is érintetté válnak, különösen a térd, a könyök és a boka ízületei. Az aktivált leukociták nagy számban szivárognak be az ízületi hártyába, hiperpláziát és gyulladást okozva, ami a legtöbb esetben a porc és a csont fokozatos pusztulásához vezet. Mivel az RA szisztémás autoimmun betegség, a test más részei/szervei is érintettek lehetnek egy későbbi szakaszban. Erre példa a rheumatoid noduli kialakulása. A betegség csúcspontja jellemzően az élet negyedik és ötödik évtizedében következik be . Mint sok autoimmun betegség, az RA is gyakrabban fordul elő nőknél, mint férfiaknál (3:1 arány), ami a nemi hormonok szerepére utal. A pajzsmirigy vagy más neuroendokrin hormonok szintén befolyásolhatják az RA-t, legalábbis részben a makrofágokra gyakorolt hatásuk révén. Bizonyítékok vannak arra is, hogy a környezeti tényezők, például a fertőző ágensek, az orális fogamzásgátlók és a dohányzás is szerepet játszhatnak . Bár az RA patogeneziséhez hozzájáruló mechanizmusok nem ismertek, bizonyos etnikai csoportokban genetikai hajlamot azonosítottak. Ez a genetikai hajlam, valamint az ízületben jelenlévő autoreaktív T-sejtek és B-sejtek aktivációja és affinitási érése az adaptív immunitás szerepére utal az RA patogenezisében.