A metadon alkalmazása a diabéteszes neuropátia kezelésében

• HNS, Hospice of the North Shore

A metadont, a II. listán szereplő opioidot Németországban fejlesztették ki az 1940-es években görcsoldóként, és csak sok évvel később kezdték el fájdalomcsillapítóként használni. Az 1960-as években a metadont a heroinfüggőség növekvő válságának gyógyászati kezelésére kutatták és tesztelték, és azóta elsősorban a kábítószerfüggő betegek elvonási tüneteinek megelőzésére szolgáló gyógyszerként alkalmazzák. 1976-ban az Amerikai Gyógyszerészeti Szövetség pert nyert, amely lehetővé tette, hogy a szolgáltatók fájdalomcsillapítóként adhassák ki a metadont. Azóta bármely, II. listás engedéllyel rendelkező szolgáltató felírhatja a metadont fájdalom kezelésére (1). Huszonnyolc évvel később még mindig kevés szakirodalom áll rendelkezésre e fájdalomcsillapító szer alkalmazásáról, és a metadont a legtöbb egészségügyi szolgáltató továbbra is ritkán írja fel, ha egyáltalán felírja.

A New England Journal of Medicine szerkesztőségi cikkében Foley (2) hangsúlyozta, hogy “mivel nem áll rendelkezésünkre elegendő adat a krónikus neuropátiás fájdalom kezeléséről, sürgős figyelmet kell fordítanunk a szenvedő betegek szükségleteire”. Felismerték, hogy a metadon alkalmazásának egyik fő indikációja a palliatív orvoslásban a neuropátiás fájdalom kezelése. Két kisebb vizsgálat (3,4) bizonyította a metadon fájdalomcsillapító hatékonyságát a neuropátiás fájdalom kezelésében. Az egyik vizsgálat kimutatta, hogy a perifériás neuropátiában szenvedő betegek, úgy tűnik, jobban reagálnak az opioidokra, mint a központi idegrendszeri elváltozásokból eredő fájdalomban szenvedők (5). A krónikus neuropátiás fájdalomban szenvedő több mint 2 millió amerikai közül jelentős részhalmazt alkotnak a diabéteszes perifériás neuropátiában szenvedők. Egy kis jelentésben Bergmans és munkatársai (6) arra a következtetésre jutottak, hogy a metadon különösen értékes lehet a fantomfájdalom kezelésében, és kontrollált klinikai vizsgálatokat szorgalmaztak megfigyeléseik igazolására.

A metadon, egy erős μ (mu) agonista, számos olyan egyedi tulajdonsággal rendelkezik, amelyek klinikai tapasztalataink alapján úgy érezzük, hogy a tartós neuropátiás fájdalom kezelésében az első vonalbeli “opioid választás”. Fishman és munkatársai (7) megjegyezték, hogy “a metadon opioid naiv egyéneknek történő adása nagyobb biztonsági tartalékkal rendelkezhet, mint más opioidoknak való kitettség után”, és hogy “a metadon jobb lehet első vonalbeli opioidként, mint a hagyományos második vagy harmadik vonalbeli választásként”. A metadon tulajdonságai, amelyek megkülönböztetik más opioidoktól, a következők:

1). Az NMDA (N-metil-d-aszpartát) receptorok antagonizmusa, amelyek a neuropátiás fájdalom ismert modulátorai és fontosak a morfintolerancia kialakulásának mérséklésében (1). Az NMDA egy gerjesztő aminosav, amely szerepet játszik a neuropátiás fájdalom és az opioid-tolerancia kialakulásában (8). E tulajdonsága miatt a metadon elméletileg ideális opioidnak tűnik a neuropátiás fájdalom kezelésére, és ez magyarázhatja azt a bizonyítást, hogy a fájdalom miatt metadonnal kezelt betegeknél lényegesen kisebb volt az opioid eszkaláció szükségessége, mint a morfinnal kezelteknél (7,9).

2). A noradrenalin és a szerotonin visszavételének gátlása. Elősegíti a jobb fájdalomcsillapítást neuropátiás fájdalomban. A triciklikus antidepresszánsokat hagyományosan erre a feladatra használják (2,10).

3). Trimodális anyagcsere/kiválasztás. Metabolizmus a májban a citokróm P-450 rendszeren keresztül, széklettel és kisebb mértékben a vesével történő kiválasztás (más opioidok renálisan ürülnek) (1).

4). Nincsenek aktív metabolitok. Ez csökkenti az olyan mellékhatások előfordulását, mint a zavartság, szedáció, myoclonus, görcsök és számos más, a toxikus metabolitok felhalmozódásával kapcsolatos mellékhatás (1).

5). Nagymértékben lipofil. Kiváló felszívódáshoz, a vér-agy gát gyors átlépéséhez és kifejezett gyógyszereloszláshoz vezet mind az izomban, mind a zsírban, ami nagy biohasznosulást eredményez (a többi orális opiodhoz képest körülbelül háromszorosnak tekinthető). Ez lehetővé teszi a metadon szájon át, folyékony és tabletta formájában, valamint rektálisan, intravénásan, epidurális, intrathecális és szubkután módon történő beadását (1,11). A hosszú hatású opioidok közül csak a metadon áll rendelkezésre folyadék formájában, és szublingválisan (koncentrátumként) vagy g-csövön keresztül adható. A metadon retardált és azonnali hatású gyógyszerként is működik. Krónikus adagolás esetén a metadon analgézia átlagosan körülbelül 10 órán át tart (12). Akut adagolás esetén a fájdalomcsillapítás 20 percen belül kezdődik és 3-4,5 óra alatt éri el a csúcspontját, ami lehetővé teszi, hogy áttörési fájdalom esetén is alkalmazható legyen, és egy adag 4-6 órán át tart (12).

6). Nagyon olcsó. A metadon csak generikumként áll rendelkezésre, így nagyon olcsó, ha összehasonlítjuk a fájdalom kezelésére használt összes újabb márkás, hosszú hatású opioid és nem opioid költségével.

A trimodális elimináció és az aktív metabolitok hiánya kombinációja klinikailag azt jelenti, hogy a metadon adagolását nem kell módosítani veseelégtelenség/veseelégtelenség esetén. Ez a metadonnak a többi opioiddal szemben egy másik nagyon határozott előnyt biztosít a dializált betegeknél gyakran előforduló neuropátia kezelésében, akik közül sokan cukorbetegek és diabéteszes neuropátiában szenvednek, de néhányuknál a neuropátia kizárólag a veseelégtelenség alapján alakul ki. Ez a tény alátámasztja azt az érvet, hogy a metadont erősen megfontolandó első vonalbeli opioid analgetikumként alkalmazni a neuropátia kezelésében, különösen krónikus veseelégtelenség esetén (1).

A Hospice of the North Shore (HNS) és a HNS Palliative Care Consult Service of the HNS nagyszámú beteget kezelt sikeresen és jelentős klinikai tapasztalatot szerzett a metadon alkalmazása terén a tartós neuropátiás fájdalom kezelésében, különös sikerrel a diabéteszes neuropátia kezelésében. Az esetek nagy részében adjuvánsokkal, például gabapentinnel és/vagy triciklikus antidepresszánsokkal való kezelést ajánlunk azoknak a diabéteszes perifériás neuropátiából eredő enyhe fájdalommal (1-3 a 0-10-es skálán) küzdő betegeknek, akiknél ezeket a gyógyszereket még nem vizsgálták. Azon betegek esetében, akiket már kezelnek adjuvánsokkal, értékelni fogjuk a jelenlegi dózist, és ha szubterápiás, maximalizáljuk a dózist, és újraértékeljük a választ. Azon betegek esetében, akiknek fájdalma közepes vagy súlyos (≥4 a 0-10-es skálán), és akik az adjuváns gyógyszeres kezelés maximalizálása ellenére tünetmentesek, metadont fogunk indítani, ha opioid-naivak, vagy ha a metadontól eltérő opioidot szednek, a jelenleg felírt opioidot metadonná alakítjuk át.

Az opioid-naiv, gyenge vagy idős betegeket alacsony dózisban indítjuk: 0,5-1 mg 8 óránként; az általános populációt 2,5-5 mg 8 óránként. Az áttörési fájdalom szintén kezelhető metadonnal, és az áttörési fájdalom adagolása a teljes napi adag legalább 10-20%-a legyen, szükség szerint 3-4 óránként adva. Az adagolásnak nem kell szimmetrikusnak lennie, és mivel a diabéteszes neuropátia fájdalmai gyakran éjszaka súlyosbodnak, gyakran adunk nagyobb adagot lefekvéskor vagy a nap bármely más olyan időszakában, amikor a fájdalom hajlamos fokozódni, például amikor az egyén ébren van. A tervezett adagok titrálása szükség szerint 4-7 naponként történhet, a fájdalomcsillapító reakciótól és az áttöréses adagolás szükségességétől függően, a tervezett adagokat úgy titrálva, hogy azok tükrözzék a 24 óra alatt kapott teljes metadondózist (tervezett és áttöréses adagok). Alkalmanként 6 órás adagolást kell választanunk azon kevés beteg esetében, akik nem kapnak teljes 8 órás fájdalomcsillapítást a tervezett metadonadagokból. A teljes napi opioidadag növelésével az áttörési adagot is növelni kell, hogy az ∼10-20%-a maradjon a teljes napi adagnak.

A beteg más opioidról metadonra történő átállításakor a klinikusnak először a jelenlegi opioidot kell átváltania morfium-egyenértékű adagokra egy ekvianalgetikus táblázat segítségével. Ezt követően a jelenlegi morfium-egyenértékű dózist metadonra kell átszámítani egy metadon-átváltási táblázat segítségével. Az is fontos, hogy a metadon kezdeti kezdő adagját ∼25-50%-kal csökkentsük, mert az új opioiddal szembeni kereszttolerancia hiányos lehet. Az 1. táblázat a csoportunk által használt konverziós táblázat.

A metadon használatával kapcsolatban általában ritkábbak és kevésbé súlyosak a mellékhatások, mint más opioidok esetében. Ha a kialakuló mellékhatások jelentősek, ∼25%-os dóziscsökkentést ajánlunk (általában a napi egyszeri adag visszatartását, ha a beteg 8 óránként kapja a metadont). Ha a mellékhatások csak nemkívánatosak, javasoljuk a beteg szoros megfigyelését, mivel általában néhány napon belül megszűnnek. A székrekedést, amely minden opioid leggyakoribb mellékhatása, agresszív bélkezeléssel kell kezelni. A metadon használatával járó egyéb mellékhatások közé tartozik a hányinger, hányás, izzadás, viszketés és ritkán a légzésdepresszió. A metadon abbahagyását hasonlóan kell végezni, mint bármely hosszú hatású opioid abbahagyását, napokig vagy hetekig tartó lassú leépítéssel az elvonási tünetek megelőzése érdekében, és a leépítés abbahagyásával, ha a fájdalom újra jelentkezik.