A krónikus fájdalom kezelése: antidepresszáns, antiepileptikus és antiaritmiás gyógyszerek

Abstract

A krónikus fájdalom élettanilag összetett, és a fájdalomélményt számos tényező befolyásolja. A kezelés megközelítésének ezért multimodálisnak kell lennie, gyakran több különböző, párhuzamosan alkalmazott fizikai és pszichológiai beavatkozással. A farmakoterápia fontos szerepet játszik a tartós fájdalom kezelésében, és a megfelelő gyógyszerek felírása a fájdalomorvos egyik legfontosabb feladata. A szokásos fájdalomcsillapítók, mint például a nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) és a paracetamol önmagukban, illetve kisebb opioidokkal, például kodeinnel kombinálva, gyakran már azelőtt felírásra kerültek, hogy a beteget a fájdalomklinikára irányították volna. Az erős opioidok alkalmazása egyre gyakoribbá válik.

Egy sor más (“nem analgetikus”) gyógyszerosztály fontos neurokémiai hatással van a fájdalom feldolgozására, és a fájdalomorvosok gyakran alkalmazzák őket, ha az első vonalbeli terápiák nem biztosítottak megfelelő fájdalomcsillapítást. Az idegrendszeri károsodással vagy diszfunkcióval járó fájdalmak (neuropátiás és centrális fájdalom szindrómák) gyakran refrakterek a hagyományos fájdalomcsillapító terápiára, és a nem analgetikus gyógyszereket a rendellenességek ezen spektrumában alkalmazzák leggyakrabban.

Ez a cikk az antidepresszáns, antiepileptikus és antiaritmiás gyógyszerek indokoltságát és klinikai alkalmazását ismerteti a fájdalomklinikán.

Az antidepresszánsok

A fájdalomban szenvedő betegek közel 50%-a depressziós, de az antidepresszánsokat a fájdalomklinikán specifikus fájdalomcsillapító (és nem hangulatjavító) hatásuk miatt írják fel. A fájdalomra gyakorolt határozott hatás jelenlétét számos megfigyelés alátámasztja: (i) a fájdalom javításához szükséges dózisok gyakran alacsonyabbak, mint a depresszió kezelésére használtak; (ii) ezeknél a dózisoknál a hatás kezdete gyorsabb; (iii) a fájdalomcsillapító hatás általában nem depressziós betegeknél jelentkezik, és nem korrelál a depressziós betegek hangulatának javulásával; és (iv) a gyógyszerek hasznosak akut és kísérleti fájdalom esetén.

A gyógyszerek fájdalomcsillapító hatásának pontos mechanizmusa még nem ismert. Hatékonyságuk azonban általában úgy gondolják, hogy a központi idegrendszeri (CNS) monoaminfelvétel, különösen a szerotonin és/vagy noradrenalin központi blokkolásával függ össze, más neurotranszmitterek mellett. Megváltoztathatják a nociceptív feldolgozást azáltal, hogy meghosszabbítják e monoaminok szinaptikus aktivitását, ezáltal fokozzák a gerincvelőben a leszálló gátló hatást a monoaminerg hatások mellett a CNS más részein.1 A gyógyszerek különböző mértékben blokkolják a fájdalom feldolgozásában részt vevő számos más receptortípust is, beleértve az α-adrenerg, H1-hisztaminerg és N-metil-d-aszpartát (NMDA) receptorokat. Gátló hatásuk lehet a kalcium- és nátriumcsatornákra is, és gyengén stimulálják a μ-opioid receptorokat. A legjobban vizsgált és leggyakrabban használt gyógyszerek az első generációs triciklikus antidepresszánsok, köztük az amitriptilin, a doxepin, a klomipramin és a dosulepin. Ezek vegyes újrafelvétel-gátlók, azaz noradrenerg és szerotonerg hatásuk egyaránt van.

A mellékhatások (amelyek általában korlátozzák alkalmazásukat) közé tartozik a szedáció és az antikolinerg hatások, különösen a szájszárazság. A székrekedés és a vizeletvisszatartás kevésbé gyakori, de jól dokumentált. A gyógyszereknek számos hatása van a szívre, beleértve az atrioventricularis és intraventricularis vezetés lassulását. A szívre gyakorolt mellékhatások fontosak, mivel kizárhatják e gyógyszerek alkalmazását olyan betegeknél, akiknél szívvezetési zavarok vagy friss infarktus áll fenn.

Sokak szerint a vegyes reuptake-gátlók, mint az amitriptilin, hatékonyabbak, mint a szelektív szerek, hangsúlyozva a szerotonerg és a noradrenerg pályák jelentőségét a fájdalomérzetben. Ezek a gyógyszerek a krónikus fájdalomban szenvedő betegek más gyakori tüneteit, például az alvászavarokat is enyhíthetik. Fontos megjegyezni, hogy bár az antidepresszánsokat már több mint harminc éve használják a neuropátiás fájdalom kezelésére, az Egyesült Királyságban egyetlen antidepresszánsnak sincs erre az indikációra vonatkozó termékengedélye.

Az antidepresszánsok klinikai alkalmazása

A triciklikus antidepresszánsok továbbra is a neuropátiás fájdalom egyik első vonalbeli terápiája. Nagyszámú randomizált, kontrollált klinikai vizsgálat van, főként posztherpeszes neuralgiában, fájdalmas diabéteszes neuropátiában és centrális fájdalomban szenvedő betegeken, amelyek bizonyítják az antidepresszánsok előnyeit.2 A >50%-os fájdalomcsillapítás eléréséhez szükséges kezelési szám (NNT) ∼2,5.3 Ezek a klinikai adatok alátámasztják a szerotonerg és noradrenerg aktivitás jelentőségét a fájdalomcsillapító hatásban. Összehasonlító vizsgálatok azt mutatják, hogy a kiegyensúlyozott noradrenerg és szerotonerg hatású gyógyszerek hatékonyabbak, alacsonyabb NNT-vel, mint a túlnyomórészt noradrenerg hatású gyógyszerek (nortriptilin, maprotilin) és a szelektív szeretonin visszavétel gátlók (SSRI). Összességében a triciklikus antidepresszánsok hatékonyak a neuropátiás fájdalom enyhítésében. 100 betegből, akiknek neuropátiás fájdalomra antidepresszánst írtak fel, 30 betegnél >50%-os fájdalomcsillapítást érnek el, 30 betegnél kisebb mellékhatások jelentkeznek, és négyen hagyják abba a kezelést súlyos mellékhatások miatt.

A gyógyszerfelírás gyakorlati kérdései

A gyógyszereket általában napi egyszeri, éjszakai adagban írják fel. Fontos figyelmeztetni a betegeket e gyógyszerek nyugtató hatásaira (ami gyakran előnyös lehet azoknál, akiknek az alvása a fájdalom miatt zavart). A legtöbb beteg a terápia első néhány napján reggel még kissé szedáltnak érzi magát, de gyakran 3-4 napon belül tolerálhatóvá válik ez a hatás. Ha a nappali álmosság továbbra is fennáll, a gyógyszert este korábban kell bevenni. Az alvásra gyakorolt kedvező hatások általában néhány napon belül jelentkeznek, míg a fájdalom javulása egy hétig vagy tovább tart. A farmakokinetikában jelentős egyénenkénti eltérések vannak, így a dózisigény nagymértékben változik. A tipikus adagokat az 1. táblázat tartalmazza. A gyógyszereket a hatásosságig vagy addig kell titrálni, amíg a mellékhatások nem teszik lehetetlenné az adag emelését.

Antiepileptikumok

Az antiepileptikumok széles körben használatosak a fájdalomklinikákon a neuropátiás fájdalom kezelésére. E tekintetben hosszú múltra tekintenek vissza, a fenitoint először az 1940-es évek elején alkalmazták a trigeminalis neuralgia kezelésére. Ezt követően a karbamazepint tanulmányozták, és sikeresnek találták ennek az állapotnak az enyhítésében. A szakirodalom jól alátámasztja az antiepileptikumok alkalmazását a posztherpeszes neuralgia, a trigeminális neuralgia és a fájdalmas diabéteszes neuropátia kezelésében4. Ez vezetett ahhoz, hogy más neuropátiás fájdalomállapotokban, például a stroke utáni fájdalomban, a fantomfájdalomban és a gerincsérülést követő fájdalomban is alkalmazzák őket, bár az ezekben az állapotokban való alkalmazásukra vonatkozó publikált bizonyítékok kevésbé szilárdak.

A hatásmechanizmus

Az antiepileptikumok számos különböző módon hatnak, amelyek mindegyike releváns a fájdalomra gyakorolt hatásuk szempontjából.5 Egyes gyógyszereknek egynél több hatásmechanizmusa van. A neuropátiás fájdalomért több patofiziológiai mechanizmus felelős, és ma már tudjuk, hogy a különböző diagnosztikai csoportokban mechanisztikus hasonlóságok lehetnek, és hogy a hasonló diagnózissal rendelkező betegeknél különböző mechanizmusok lehetnek felelősek a fájdalomért. A különböző antiepileptikus gyógyszereket vagy antiepileptikus gyógyszereket más gyógyszercsoportokkal, különösen antidepresszánsokkal együtt alkalmazó polifarmácia racionális megközelítést jelent. A tipikus dózisokat a 2. táblázat ismerteti.

A régebbi antiepileptikumok, mint a fenitoin és a karbamazepin, a nátriumcsatornák frekvenciafüggő blokkolásával csökkentik a neuronok izgathatóságát. A fenitoint ma már ritkán alkalmazzák, bár i.v. adva némi haszna lehet a neuropátiás fájdalom akut fellángolásának kezelésében.6 A karbamazepin továbbra is a trigeminalis neuralgiában alkalmazott kezelés. A betegek mintegy 70%-ánál jelentős fájdalomcsillapítás érhető el. Mind a fájdalom intenzitásának, mind a fájdalomparoxizmusoknak és a kiváltó ingereknek a csökkenését okozza. Az oxkarbazepin egy újabb, kémiailag rokon gyógyszer, kedvezőbb mellékhatásprofillal.

A lámotrigin szintén a nátriumcsatornákon hat, és valószínűleg ezen mechanizmus révén elnyomja a glutamát, egy gerjesztő aminosav neuronális felszabadulását, amely részt vesz a központi neuronok túlérzékenységében és a tartós fájdalomban. A gyógyszerről kimutatták, hogy jótékony hatású a centrális fájdalomban szenvedő betegeknél, valamint kiegészítő kezelésként a trigeminális neuralgiában. A neuropátiás fájdalom más típusaiban is alkalmazták. A nátrium-valproát valószínűleg megemeli a GABA gátló aminosav szintjét a központi idegrendszerben, és a GABAerg funkciók potenciálása révén, különösen az agyban, gátolja a fájdalmat.

A gabapentin egy olyan epilepsziaellenes gyógyszer, amelynek a neve ellenére nincs kölcsönhatása a GABA-receptorokkal vagy a GABA-anyagcserével. Úgy tűnik, hogy gátló hatást fejt ki a feszültségkapcsolt kalciumcsatornákon, ahol blokkolja az α2δ alegységet, amely a kísérleti fájdalommodellekben felszabályozott. Bár nem ismert, hogy a gabapentin milyen funkciót játszik – ha játszik egyáltalán – a kalciumcsatornák áramlásának modulálásában, az intracelluláris kalcium beáramlásra gyakorolt hatások a központi szenzibilizációban részt vevő NMDA-aktivált események egész sorát megszakítanák. Hatékonysága a régebbi szerekhez hasonló, de figyelemre méltó kedvező mellékhatásprofilja, interakciók hiánya és egyszerű farmakokinetikája miatt.

A regabalin egy újabb fejlesztésű gyógyszer, amely (a gabapentinhez hasonlóan) a perifériás neuropátiás fájdalom kezelésére van engedélyezve. Ez is a feszültségkapcsolt kalciumcsatornák α2δ alegységére hat, bár farmakokinetikai tulajdonságai nem azonosak a gabapentinéval. A gyógyszert jól vizsgálták a fájdalmas diabéteszes neuropátia és a posztherpeszes neuralgia kezelésében.78 Hatékonysága és mellékhatásprofilja hasonló a gabapentinéhez, de könnyebben titrálható, és naponta nem háromszor, hanem kétszer adható.

Az antiepileptikumok mellékhatásai

A klinikai vizsgálatokban jelentett antiepileptikumok mellékhatásai általában az akut toxicitással kapcsolatosak. A gondos dózistitrálás minimalizálhatja a mellékhatások valószínűségét. A hosszabb távú mellékhatásokra vonatkozó információk részben ezeknek a gyógyszereknek az epilepszia kezelésére történő alkalmazásából nyerhetők. Az antiepileptikumok mellékhatásai általában a központi idegrendszert, a gyomor-bélrendszert és a hematológiai rendszert érintő mellékhatások. Az antiepileptikumok alkalmazásával kapcsolatos kisebb mellékhatások gyakoriak, de nem mindig vezetnek a terápia abbahagyásához. A nagyon ritka mellékhatások tekintetében nem áll rendelkezésre elegendő adat a gyógyszerek közötti megbízható összehasonlításhoz. E gyógyszerek gyakorlati felírását számos fontos farmakokinetikai kérdés is befolyásolja, beleértve a változó orális felszívódást, a májenzimek indukcióját és a kiterjedt fehérjekötődést. A klinikusoknak tisztában kell lenniük azzal, hogy ezek a gyógyszerek számos kölcsönhatást mutatnak más gyógyszerekkel. Az antiepileptikumok fontos mellékhatásait a 3. táblázat foglalja össze.

Lokális anesztetikumok és antiaritmiás szerek

Idegsérülés után a regenerálódó axonális csírák neuromákat képezhetnek, amelyek a dorzális gyökérganglionokhoz hasonlóan spontán elektromos aktivitást mutatnak. Ez legalábbis részben az ioncsatorna-fehérje mennyiségének és diszpozíciójának megváltozásából ered. Az ilyen kisülések tartós afferens bemenetet biztosíthatnak a gerincvelőbe a sérült idegből, és lehetnek önfenntartóak, vagy fennmaradhatnak jóval a kiváltó inger megszűnése után is. Az antiepileptikus gyógyszerek mellett (a fentiekben leírtak szerint) a helyi érzéstelenítő gyógyszerek és az antiaritmiás szerek nem specifikus nátriumcsatorna-blokkolással elnyomják az ilyen hiperexcitabilitást. Ezenkívül a kis dózisú lidokain blokkolhatja a gerincvelő hátsó szarvában a glutamát kiváltotta aktivitást.

A szisztémásan adott lidokainról kezdetben azt jelentették, hogy hatékony a posztoperatív fájdalomcsillapításban, újabban pedig a deafferentációs fájdalom, a centrális fájdalom és a diabéteszes neuropátia csökkentésében.9 Az i.v. lidokainnal végzett randomizált, kontrollált vizsgálatok eredményei a fájdalomszint akut változásait értékelik, és bár érdekesek és informatívak, nem hasznosak a krónikus neuropátiás fájdalom kezelésében. A gyógyszer nem alkalmas hosszú távú alkalmazásra, mivel szájon át nem adható, de továbbra is alkalmazzák i.v. más membránstabilizáló gyógyszerek lehetséges hasznosságának előrejelzésére, bár ezt a gyakorlatot a szakirodalom nem támasztja alá. Az 5%-os lidokain 10 × 14 cm-es, polietilén hátlappal ellátott tapasz formájában kapható, és bizonyítottan hatásos és tolerálható a posztherpeszes neuralgia kezelésében.10 Vannak olyan nyílt adatok, amelyek arra utalnak, hogy más neuropátiás fájdalom szindrómák, például a torakotómia utáni fájdalom és a komplex regionális fájdalom szindróma (CRPS) esetén is hasznos lehet.

A mexiletin a lidokain orális analógja, és számos krónikus (neuropátiás és centrális) fájdalommodellben vizsgálták, ellentmondásos és összességében kiábrándító eredményekkel. A mexiletin gyomor-bélrendszeri mellékhatásai nagyon gyakoriak és gyakran korlátozzák a kezelést; egyéb problémák közé tartozik a meglévő ritmuszavarok és neurológiai tünetek (különösen a remegés) súlyosbodása. Más antiaritmiás szerek alkalmazása ma már kizárt a súlyos mellékhatások előfordulása miatt.