Szóbeszéd

Rimegepant 75 mg szájon át szedhető tabletta és erenumab 70 mg és 140 mg szubkután injekció hatékonyságát igazolták külön randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatokban a migrén akut, illetve preventív kezelésében.3,-,5 Az erenumabra adott válasz ezekben a betegekben tipikusnak tűnik. Az akut gyógyszerekkel való hosszú távú polifarmáciai kezelés története miatt azonban mindkét betegnél fennállt a preventív kezelés sikertelenségének kockázata. Míg az erenumab beindítása csökkentette az MMD-ket, a rimegepant kezelés megkezdése lehetővé tette, hogy az első beteg befejezze a 22 évig tartó, koffeintartalmú kombinált fájdalomcsillapítóval végzett akut kezelést. A második beteg megszüntette 2 injekciós gyógyszer közel napi használatát: egy IM nem szteroid gyulladáscsökkentő és egy IM fájdalomcsillapító. Hosszú távon a rohamok gyakoriságának csökkenése és a több akut gyógyszer rendszeres, gyakori használatának megszüntetése valószínűleg jelentős klinikai jelentőséggel bír ezeknél a betegeknél.

A klinikai vizsgálatokban látott előnyök profilja és a rimegepant és az erenumab tapasztalatai általában hasonlóak az itt leírtakhoz, és arra utalnak, hogy mindkét vegyületnek jelentős szerepe lesz a migrénes arzenálban. Az egyidejű alkalmazásukból származó előnyök additív hatásokkal járhatnak, és általánosíthatók a különböző molekuláris célpontokkal rendelkező anti-CGRP szerek más kombinációira is. Mivel kis esetsorozatról van szó, ez a vizsgálat IV. osztályú bizonyítékot szolgáltat arra, hogy a rimegepant és az erenumab kombinációja hatékony és biztonságos kezelést biztosíthat a refrakter migrénben szenvedő betegek számára.

Mivel mindkét antimigrén hatóanyag a CGRP-receptort célozza, nem ismert, hogy milyen mechanizmus(ok) áll(nak) az egyidejű kezelés során észlelt akut és preventív kezelési előnyök hátterében. Nem valószínű, hogy az affinitásbeli különbségek játszanak szerepet, mivel mindkét molekula hasonlóan magas (20-30 pmol/l) affinitást mutat a humán CGRP-receptorhoz.6,7,7 Ezzel szemben, tekintettel e 2 szer eltérő fizikai méretére, elképzelhető, hogy az együttes alkalmazás terápiás előnyei a CGRP-receptorok egy olyan pooljának funkcionális antagonizmusában rejlenek, amely a 280× kisebb rimegepant (0,53 kDa) számára könnyebben elérhető, mint a biológiai antagonista erenumab (≈150 kDa) számára. Például ismert, hogy a membránhoz kötött CGRP-receptorok a CGRP agonista stimuláció után endoszómákba internalizálódnak.8,9 Sejtes és állati viselkedési próbákban végzett mechanisztikus vizsgálatok kimutatták, hogy ezek az internalizált CGRP-receptorok továbbra is aktívan képesek a CGRP által közvetített fájdalomjeleket irányítani.10 Tekintettel arra, hogy a CGRP (8-37) csonka peptidantagonista, amelyet koleszterinhez konjugáltak az endoszómaspecifikus célzás érdekében, képes elnyomni a CGRP által közvetített endoszómális jelátvitelt, és gátolja mind a celluláris jeleket, mind az állati fájdalomválaszokat,10 lehetséges, hogy a kis molekulák és a mAb-k eltérő képessége a sejtekbe való bejutásra és az endoszómális CGRP-receptorok bevonására tényező lehet. A rimegepant6 lipofilitása (logD 2,08) és inherens membránpermeabilitása lehetővé tenné az endoszómához kötött CGRP-receptorokhoz való könnyű hozzáférést, függetlenül attól, hogy a CGRP neuropeptid jelen van-e vagy sem. Ezzel szemben sem a receptor-, sem a ligandum-célzott CGRP mAb-k nem lokalizálódnak internalizált CGRP-receptorokkal CGRP jelenlétében9. Ez olyan helyzetet jelenthet a migrénes rohamok során (amikor a CGRP-szintek a leginkább emelkedettek11), amelyben a 2 szer eltérő módon fér hozzá az endoszómához kötött CGRP által közvetített fájdalomjelző útvonalhoz, és a rimegepant további előnyöket biztosíthat a folyamatban lévő mAb-terápia mellett.

A differenciált intracelluláris hatás további bizonyítékai a CGRP által közvetített, ciklikus adenozin-monofoszfáton (cAMP) keresztüli jelátvitel funkcionális antagonizmusának vizsgálataiból származnak. A humán CGRP-receptorhoz való hasonló kötődési affinitásuk ellenére az erenumab 16× kevésbé hatékony a cAMP jelátvitel antagonizmusában teljes sejtes vizsgálatokban, mint a rimegepant.6,7 Következésképpen a kombinációs terápia additív előnye a CGRP által közvetített intracelluláris cAMP jelátviteli kaszkádok fokozott gátlásából származhat.

A megfigyelt terápiás hatások a CGRP kis molekulák és a CGRP mAb-k eltérő receptorkinetikájával is összefügghetnek. A rimegepant bizonyította, hogy főemlősökben in vivo képes fenntartani a CGRP-receptor-antagonizmust még akkor is, ha ismételten kihívást jelent az intravénás CGRP-bolus beadás,6 míg a CGRP mAbs-ok azon képessége, hogy ellenálljanak az ismételt CGRP-felszabadulási hullámok által okozott elmozdulásnak, nem ismert. A CGRP-receptor turnover vagy a CGRP-receptor internalizációjának különbségei a kis molekulák és a nagy antitestek kötődésének jelenlétében szintén szerepet játszhatnak.8,9

Mivel a rimegepant 65× nagyobb affinitással rendelkezik a humán CGRP-receptorral szemben az amylin-1 (CTR/RAMP1) receptorral szemben, az amylin-1 receptor esetleges érintettsége kevésbé tűnik valószínűnek, mivel az esetleges érintettség sokkal kisebb lenne, mint a CGRP-receptor gátlása esetén. Mindazonáltal ez egy potenciális különbség a 2 molekula között; az erenumab a jelentések szerint nem gátolja az amylin-1-et,7 bár az amylin-1 receptor gátlása és a migrén közötti végleges oksági kapcsolat még nem alakult ki.

Kiegészítő vizsgálatokra lesz szükség annak megállapítására, hogy ezek vagy más különbségek a rimegepant és az erenumab kombinált terápia hatékonyságának elsődleges mozgatórugói-e.

Ez az első klinikai jelentés, amely a CGRP-ellenes terápiák egyidejű alkalmazását írja le migrénes betegek akut és megelőző kezelésére. Bár a CGRP-antagonista antitestek hatékonyságot mutattak a rohamok gyakoriságának csökkentésében, a legtöbb egyénnél, aki erre reagál, áttörő rohamok jelentkeznek, és továbbra is akut kezelésre van szükség. Úgy tűnik, hogy a Rimegepant 75 mg belsőleges tabletta hasznos lehet a CGRP-antagonista antitestekkel végzett megelőző kezelés során fellépő migrénes rohamok akut kezelésére. Az ezen előnyök hátterében álló lehetséges mechanizmusok még nem ismertek. Ezt és más kérdéseket is fel kell tárni a jövőbeni kutatások során.

A Biohaven Pharmaceuticals tudományosan érvényes kutatási javaslatokra válaszul hozzáférést biztosít az e cikkben szereplő eredmények alapjául szolgáló, deidentifikált betegszintű adatokhoz. A vizsgálatból származó adatokat, beleértve a vizsgálati protokollt is, a cikk megjelenésétől számított 9 hónap és 24 hónap elteltével teszik elérhetővé. A Biohaven megvizsgálja a minősített kutatóknak az adatokhoz való hozzáférésre vonatkozó kéréseit. A javaslatokat a levelező szerzőnek kell címezni. A Biohaven a kérést a programért felelős Biohaven munkatársakból álló belső bizottság segítségével vizsgálja meg, beleértve egy klinikust, egy statisztikus és egy adatmegosztó szakembert. A Biohaven ésszerű erőfeszítéseket tesz a jogos kutatási célú adatkérések teljesítése érdekében, de előfordulhatnak olyan esetek, amikor az adatok lekérdezése vagy átadása nem lehetséges, például a betegek adatainak védelme, az engedélyekre vonatkozó követelmények, a szerződéses kötelezettségek és az összeférhetetlenség miatt. Mindazoknak, akik hozzáférést kapnak az adatokhoz, meg kell kötniük a Biohaven által biztosított adatfelhasználási megállapodást, amely tartalmazza azokat a feltételeket, amelyek alapján az adatokat rendelkezésre bocsátják.