Abstract

A humán herpeszvírus (HHV-) 6A és HHV-6B két különböző β-herpeszvírus, amelyeket különböző neurológiai betegségekkel hoztak összefüggésbe, beleértve az encephalitis, meningitis, epilepszia és sclerosis multiplex. Bár mindkét vírus reaktiválódását immunszuppressziós körülmények között egyes neurológiai szövődmények okaként ismerik el, részvételük az immunkompetens emberek neuroinflammatorikus betegségeiben még mindig nem tisztázott, és az érintett mechanizmusok még nem teljesen tisztázottak. Itt áttekintjük a rendelkezésre álló adatokat, amelyek bizonyítékot szolgáltatnak arra, hogy a HHV-6A és -6B képes megfertőzni a központi idegrendszert és proinflammatorikus válaszokat indukálni a fertőzött sejtekben. Megvitatjuk mindkét vírus lehetséges szerepét a neuroinflammatorikus kórképekben és azokat a mechanizmusokat, amelyek magyarázatot adhatnak a vírus által kiváltott neuropathogenezisre.

1. Bevezetés

A humán herpeszvírus (HHV-) 6-ot először 1986-ban izolálták Salahuddin és munkatársai . Ez a burkolt DNS-vírus a β-herpeszvírusok családjába tartozik, és legközelebbi homológjával, a HHV-7-gyel együtt a roseolovírusok alcsaládját alkotja. A HHV-6 széles körben elterjedt a populációban (szeroprevalencia > 90%), és képes tartós és legtöbbször tünetmentes fertőzést létrehozni az emberekben. Genetikai, epidemiológiai és funkcionális jellemzők alapján a HHV-6 számos izolált törzsét kezdetben két változatra, a HHV-6A és a HHV-6B variánsra különítették el, amelyeket a közelmúltban két különböző vírusként ismertek el. A HHV-6A és -6B szekvenciaazonossága 90%-os, és számos nyitott olvasókeret csak a két vírus egyikében van jelen. A HHV-6B-vel való elsődleges fertőzés általában kétéves kor előtt történik; a vírus nyállal és a szülőkkel való szoros érintkezéssel terjed, és exanthem subitumot (vagy roseolát), bőrkiütéssel járó jóindulatú lázas betegséget okoz. A HHV-6A fertőzésről úgy gondolják, hogy az élet későbbi szakaszában történik, és még nem azonosították egyértelműen egyetlen betegség kórokozójaként sem.

A mai napig mind a HHV-6A, mind a -6B egyetlen azonosított sejtes receptora a komplement-szabályozó transzmembránfehérje, a CD46 . Ez a fehérje ubiquitikusan expresszálódik az emberben, lehetővé téve a vírusok számára, hogy a sejtek és szövetek széles körét megfertőzzék, beleértve a központi idegrendszer (CNS) sejtjeit is. Mindkét vírus nagyfokú tropizmussal rendelkezik a T-sejtek felé, amelyek in vitro a legjobb vírustermelők, és képesek tartós fertőzést létrehozni különböző szövetekben, beleértve a nyálmirigyeket (csak a HHV-6B esetében) és a perifériás limfocitákat.

Immunkompromittált betegekben a HHV-6A és -6B gyakran reaktiválódik és neurológiai kórképeket okozhat. Ezenkívül számos klinikai tanulmány számolt be a HHV-6A és -6B és az olyan neuroinflammatorikus betegségek, mint az agyvelőgyulladás vagy a szklerózis multiplex (MS) közötti összefüggésről, ami arra utal, hogy mindkét vírus szerepet játszik a gyulladásos folyamatokban. Bár a HHV-6A-t és -6B-t általában immunszuppresszív ágensnek tekintik, ami lehetővé teszi számukra, hogy kikerüljék az immunrendszert, egyre több olyan jelentés lát napvilágot, amely proinflammatorikus tulajdonságaikat mutatja. Itt áttekintjük a rendelkezésre álló adatokat, amelyek bizonyítékot szolgáltatnak a HHV-6A és -6B fertőzésre az emberi agyban és a neurológiai betegségekben való részvételükre, valamint megvitatjuk azokat a lehetséges mechanizmusokat, amelyek révén részt vehetnek a neuroinflammációban.

2. A HHV-6A és HHV-6B neurotróp vírusok

2.1. A HHV-6A és a HHV-6B neurotróp vírusok

2.1. A HHV-6A és a HHV-6B neurotróp vírusok. Bizonyítékok a HHV-6A és -6B jelenlétére az agyban

Bár a HHV-6-ot először lymphotrop vírusként azonosították, ma már elismerik, hogy mind a HHV-6A, mind a -B képes az agyat is megfertőzni. Valóban, számos tanulmány számolt be a HHV-6 DNS jelenlétéről egészséges immunkompetens felnőttek különböző agyi régióiban, valamint néhány vírusátiratról, in situ hibridizációs technikák alkalmazásával . A legtöbb ilyen vizsgálatban azonban a kutatók nem mutattak ki vírusantigéneket, ami arra utal, hogy a HHV-6 normális körülmények között látens fertőzést hozhat létre az agyban. Összességében a HHV-6B DNS-t gyakrabban találták meg az agyban, mint a HHV-6A-t , ami korrelál annak magasabb prevalenciájával, ami arra utal, hogy mindkét vírus hasonló neuroinvazív tulajdonságokkal rendelkezik. Ezzel ellentétben a HHV-6A és -6B DNS jelenlétének elemzése az akut primer fertőzésben szenvedő gyermekek agy-gerincvelői folyadékában (CSF) azt sugallta, hogy a HHV-6A fertőzés gyakrabban korlátozódik az agyra . Egyes esetekben mindkét vírus egyidejűleg létezhet az agyban, bár DNS-üket különböző agyterületeken mutatták ki . Nagyon keveset tudunk a HHV-6 CNS-be való bejutásának mechanizmusairól. A HHV-6B vélhetően közvetlenül az elsődleges fertőzést követően hatol be az agyba és hoz létre tartós fertőzést . Ami a HHV-6A-t illeti, egy nemrégiben végzett tanulmány szerint képes lehet a szaglószerveken keresztül az agyba jutni, köszönhetően annak, hogy képes az orrüregben található speciális gliasejteket megfertőzni. Sejttropizmus az emberi agyban

Hisztológiai elemzések arra utalnak, hogy a HHV-6A és -6B in vivo az oligodendrocitákat fertőzi, különösen produktív fertőzés esetén (amelyet mRNS-expresszió és vírusfehérjék termelődése jellemez). In vitro kísérletek megerősítették a vírus képességét az oligodendroglia sejtvonalak , valamint a primer felnőtt oligodendrociták és primer oligodendrocita prekurzorok fertőzésére, amelyekben mind a HHV-6A, mind a HHV-6B képes volt szincitaképződést, sejtciklus-megállást és sejtdifferenciálódást indukálni. Donati és munkatársai szövettani elemzéssel HHV-6 antigéneket találtak a halántéklebeny epilepsziás betegek agyában a gliafibrilláris savas fehérjét (GFAP) kifejező asztrocita marker sejtekben, ami azt jelzi, hogy a HHV-6 in vivo is megfertőzheti az asztrocitákat . A HHV-6A inokuláció produktív fertőzést eredményezett a primer magzati asztrocitákban, és apoptózist indukált mind a primer sejtekben, mind az asztroglióma sejtvonalakban szincitaképződéssel (1. ábra). Ezzel szemben az asztrociták HHV-6B-vel történő fertőzése kevésbé tűnik hatékonynak, ami csökkenő vírus-DNS-terhelést és kevesebb morfológiai változást eredményez, ami arra utal, hogy a két HHV-6 vírusnak eltérő fertőzési mintázata lehet az agyban. Kevesebb adat áll rendelkezésre a neuronok és mikrogliasejtek fertőzéséről; ugyanakkor néhány tanulmány azt sugallta, hogy mindkét sejttípus fogékony lehet a HHV-6A és/vagy -6B fertőzésre in vitro . Úgy tűnik, hogy a HHV-6A képes a neuroblasztóma sejtvonalakban szinciták kialakulását kiváltani (1. ábra), és immunfestéssel fertőzött neuronokat mutattak ki olyan betegeknél, akik HHV-6 encephalitisben hunytak el .

A HHV-6A és a -6B is képes behatolni a központi idegrendszerbe és tartós fertőzést létrehozni. Úgy tűnik azonban, hogy a HHV-6A hatékonyabban fertőzi az asztrocitákat és a neuronokat, mint a HHV-6B, ami különböző CNS-kórképek kialakulásához vezethet.

3. Bizonyítékok a HHV-6 proinflammatorikus hatásaira

A HHV-6-ot kezdetben immunszuppresszív vírusként azonosították. A HHV-6B-vel való primer fertőzés valóban gyakran jár a leukociták számának csökkenésével , és mind a HHV-6A, mind a -6B in vivo és in vitro előnyösen fertőzi a T-limfocitákat, csökkentve azok proliferációját és indukálva apoptózisukat . Mindazonáltal a HHV-6A és -6B különböző kontextusokban proinflammatorikus tulajdonságokkal is rendelkezik, és számos gyulladásos betegségben, például hepatitisben , Sjögren-szindrómában , rheumatoid arthritisben , szisztémás lupus erythematosusban és újabban Hashimoto thyreoiditisben is potenciális kórokozóként javasolták őket. Bár ezek az összefüggések továbbra is hipotetikusak, kiterjedt in vitro vizsgálatok bizonyítják a HHV-6A és -6B proinflammatorikus hatását számos sejttípusra és szövetre (összefoglalva az 1. táblázatban).

A HHV-6A és -6B hatását a különböző típusú immunsejtek citokin expressziós profiljára széles körben vizsgálták. Egyes tanulmányok szerint mindkét vírus Th2-profilt indukálhat a T-sejtekben a dendritikus sejtek (DC-k) és makrofágok IL-12-szekréciójának gátlásán, valamint a perifériás vér mononukleáris sejtjei (PBMC-k) IL-10-termelésének indukcióján keresztül . Ezzel ellentétben más jelentések azt mutatták, hogy a HHV-6 fertőzés felszabályozza a proinflammatorikus citokinek, köztük az IL-1β, TNFα és IFNα expresszióját a PBMC-ben , indukálja az IL-18 és IFNγ receptort, és csökkenti az IL-10 és IL-14 expresszióját a T-sejtekben , így a T-sejteket a Th1 fenotípus felé irányítja.

A HHV-6A szintén súlyosbítja a citotoxicitást és az IL-15 termelést az NK sejtekben , valamint a TNFα és IL-15 expressziót a monocitákban . A plazmacitoid DC-ben a HHV-6B-ről nemrégiben kimutatták, hogy III-as típusú IFN termelést indukál, amely hasonló antivirális tulajdonságokkal rendelkezik, mint az I-es típusú IFN, de nem volt hatással a Th1/Th2 egyensúlyra .

Az ex vivo nyirokszövet kultúrákon végzett vizsgálatok továbbá kimutatták, hogy mind a HHV-6A, mind a -6B képes kemokinek szekrécióját indukálni a fertőzött sejtekben. Grivel és munkatársai frissen kimetszett emberi mandulákat tenyésztettek, és kimutatták, hogy HHV-6A és -6B produktív fertőzés érhető el, ami a CCL-5 és CCL-3 expressziójának felszabályozását indukálja . Meeuwsen és munkatársai transzkripciós microarray-elemzést végeztek fertőzött asztrocitákon, és kimutatták, hogy a HHV-6A fertőzés TNFα, IL-1β és IFNγ stimuláció hatására számos proinflammatorikus citokin, köztük számos kemokin (pl. CCL-2, CCL-5 és CXCL-2) expresszióját növelte . Továbbá a HHV-6A a kemokinek termelését primer endotélsejtekben és egy hepatóma-sejtvonalban is felszabályozza , ami azt jelzi, hogy a fertőzés elősegítheti a leukociták toborzását a különböző célszövetekbe.

Összességében ezek a vizsgálatok azt mutatják, hogy a HHV-6A és a -6B is sokféle proinflammatorikus hatással rendelkezik a különböző sejttípusokra. Bár egyes sejttípusokra gyulladáscsökkentő hatást fejthetnek ki, képesek arra is, hogy néhány más sejttípusban növeljék a proinflammatorikus citokinek termelését (1. táblázat), és hogy a T-sejtekben Th1 fenotípus kialakulását indukálják, kiváltva ezzel az immunválaszt. Ezenkívül részt vesznek a gyulladás kialakulásában a fertőzött szövetekben azáltal, hogy a rezidens sejtek kemokinek termelését indukálják. Látszólagos ellentmondás van a HHV-6 fertőzés megfigyelt hatásaiban, amelyek között egyaránt szerepel az immunszuppresszió indukciója és a gyulladás elősegítése. Ezek a különbségek függhetnek az elemzett sejttípusoktól vagy a fertőzés kinetikájától, amelyek a fertőzés különböző szakaszait képviselik, és további vizsgálatokra lenne szükség a jobb megértéshez.

4. HHV-6 és neurológiai betegségek

A HHV-6A és HHV-6B közvetlenül vagy közvetve neurológiai betegségekkel hozható kapcsolatba , immunkompetens kisgyermekek elsődleges fertőzése, egyébként egészséges felnőttek reaktivációja vagy immunszupprimált betegek esetében.

4.1. A HHV-6A és a HHV-6B közvetlenül vagy közvetve neurológiai betegségekkel hozható kapcsolatba. Fertőzés az “immunkompetens” populációban

A HHV-6B-t már régen egyértelműen azonosították az exanthem subitum (ES), egy gyakori bőrkiütéssel járó lázas gyermekbetegség etiológiai kórokozójaként. Bár az ES általában jóindulatú, különböző neurológiai szövődményekkel járhat, beleértve a görcsöket, a rohamokat és az agyvelőgyulladást , ami gyakran ataxiát és epilepsziát eredményez . Az ES-hez társuló encephalitis legsúlyosabb formái akár halálos kimenetelűek is lehetnek .

Immunkompetens felnőttek esetében nehezebb bizonyítékot szolgáltatni a HHV-6A vagy -6B neurológiai betegségekben való közvetlen részvételére. A HHV-6-fertőzés kimutatására általában a szérum és a liquor vírus-DNS-terhelését, valamint az IgM-szinteket használják. Ezen adatok alapján egyébként egészséges felnőtteknél is beszámoltak néhány, valószínűleg HHV-6-tal összefüggő encephalitis vagy meningoencephalitis esetéről, amelyeket néha sikeresen kezeltek vírusellenes gyógyszerekkel . Továbbá az ismeretlen etiológiájú encephalitisben szenvedő betegek vizsgálatai határozottan arra utalnak, hogy a HHV-6 bizonyos esetekben részt vehet a betegség kialakulásában .

4.2. Reaktiválódás immunszupprimált betegekben

Mint más látens humán herpeszvírusok esetében, az immunológiai hibák képesek a HHV-6 látenciából való reaktiválódását kiváltani. Valóban, a HHV-6A és -6B reaktiválódását javasolták olyan immunszupprimált betegekben, akik kemoterápiás kezelésben részesültek, vagy akiknél AIDS-et diagnosztizáltak. Különösen vérképző őssejt-transzplantáción átesett betegeknél az esetek mintegy 50%-ában HHV-6 DNS-t (főként -6B-t) mutattak ki a szérumban vagy a PBMC-ben , ami arra utal, hogy vírusreaktiváció történt. Számos olyan esetről szóló beszámolóban, ahol nem találtak más lehetséges okot, az immunszupprimált emberek neurológiai szövődményeit a HHV-6 reaktiválódásának tulajdonították. Az agyvelőgyulladás kialakulásában való részvételét általában a vírus-DNS kimutatása a liquorban, ritkábban a vírusfehérjék jelenléte az agy érintett területein a boncolás során támasztotta alá. Ezenkívül számos epidemiológiai tanulmány összefüggést mutatott ki a neurológiai tünetek kialakulásának kockázata és a HHV-6 reaktiválódása között .

4.3. Kapcsolat a szklerózis multiplexszel

A HHV-6-ot régóta a szklerózis multiplex (MS) etiológiájának potenciális vírusjelöltjeként emlegetik. Ennek a gyulladásos neurológiai betegségnek a jelentősége, amely a fiatal felnőttek nem traumás fogyatékosságának első számú okát jelenti, különösen inspirálta az e területen végzett kutatásokat. Számos klinikai vizsgálat rámutatott az MS és a HHV-6 fertőzést értékelő számos paraméter közötti összefüggésre. Például a HHV-6 DNS szintje a szérumban, amely a folyamatban lévő fertőzésre jellemző, jelentősen megnövekedett az MS-betegeknél az egészséges donorokhoz vagy más betegségben szenvedő betegekhez képest . A HHV-6 DNS-t nagyobb gyakorisággal mutatták ki a liquorban és a perifériás vér mononukleáris sejtjeiben is az MS-betegeknél . Ezenkívül több tanulmányban is arról számoltak be, hogy a HHV-6-specifikus IgG és IgM szintje a szérumban és a liquorban magasabb volt MS-betegeknél , bár ez a jelenség nem tűnik a HHV-6-ra specifikusnak. Néhány csoport ugyanis más vírusok, köztük az Epstein-Barr-vírus vagy a varicella-zoster-vírus elleni antitestek titerének hasonló emelkedéséről számolt be. Soldan és munkatársai azt is kimutatták, hogy a HHV-6 antigénekkel szembeni lymphoproliferatív válaszok megnövekedtek az SM-betegeknél . Az agyi biopsziák és a postmortem szövetek elemzése azt mutatta, hogy a HHV-6 DNS gyakrabban volt jelen az MS-betegek agyában, mint a kontroll agyakban, és hogy az MS-léziókban is gyakoribb volt, mint ugyanezen agyak normális területein. Immunhisztokémiai elemzések megerősítették a vírusfehérjék jelenlétét az oligodendrocitákban és asztrocitákban az MS-betegek agyában, nagyobb gyakorisággal a demyelinizáló plakkokban . A legérdekesebb az, hogy a vírusterhelést gyakrabban mutatták ki, és a HHV-6-specifikus IgG szintje megnövekedett a betegség súlyosbodását átélő MS-betegeknél , ami a HHV-6-fertőzés és az MS-kiújulások közötti összefüggésre utal.

Mivel a HHV-6A és -6B mint két különböző vírus megkülönböztetését csak nemrég fogadták el, számos kezdeti tanulmány nem tesz különbséget a két változat között. Néhány jelentés alapján azonban úgy tűnik, hogy a HHV-6A gyakrabban található meg az SM-betegek szérumában, mint a -6B . Különösen aktív fertőzés esetén Alvarez-Lafuente és munkatársai csak HHV-6A-t találtak . Ezzel szemben egy vizsgálatban az intrathecális HHV-6B IgG szintje gyakoribb volt, mint a HHV-6A IgG az MS betegeknél, és csak HHV-6B-specifikus IgM szintet találtak .

A HHV-6A és HHV-6B fertőzés és az MS közötti lehetséges összefüggést gyakran vitatták és továbbra is ellentmondásos . Néhány tanulmány ellentmondásos eredményeket szolgáltatott , ami módszertani és technikai kérdéseket vet fel, különösen a kontrollcsoportok kiválasztásával és a bevont betegek immunológiai állapotával kapcsolatban, akik gyakran részesülnek immunszuppresszív kezelésben, ami önmagában is provokálhatja a látens herpeszvírus reaktiválódását. Egyes tanulmányok figyelembe vették ezeket a kérdéseket, és ezért szilárd adatokkal támasztják alá a HHV-6 fertőzés és a szklerózis multiplex patológiája közötti összefüggés meglétét. Mégis, hogy a HHV-6-fertőzés etiológiai oka, a betegség progressziójának tényezője vagy az MS következménye, továbbra sem világos, és további vizsgálatokat igényelne.

5. A HHV-6 által kiváltott neuroinflammáció lehetséges mechanizmusai

Bár a HHV-6A és -6B lehetséges szerepe az MS-ben még nem teljesen tisztázott, mindkét vírus bizonyítottan részt vett az immunhiányos betegek egyes encephalitis eseteiben és az exanthem subitum neurológiai szövődményeiben. Számos megfigyelés adhat magyarázatot arra, hogy a HHV-6 hogyan válthatja ki a neuroinflammációt, illetve hogyan vehet részt annak kialakulásában.

5.1. Molekuláris mimikri

A vírus által kiváltott autoimmunitásra javasolt mechanizmusok közül a molekuláris mimikri az egyik legnépszerűbb. A vírusfehérjék és az önfehérjék közötti peptidszekvencia hasonlósága alapján feltételezték, hogy a vírusfertőzések keresztreaktív T-sejteket aktiválhatnak, amelyek képesek felismerni mind a vírus-, mind az önantigéneket, amelyek aztán autoimmun választ válthatnak ki és szövetkárosodást okozhatnak. Számos tanulmány arra utal, hogy ilyen mechanizmus játszhat szerepet a HHV-6 által kiváltott neuroinflammációban. Egy első tanulmány arról számolt be, hogy az egészséges donorokból vagy MS-betegekből nyert HHV-6-specifikus T-sejtklónok 15-25%-a keresztreaktív volt a myelin bázikus fehérjével (MBP), az MS patológiájában szerepet játszó egyik autoantigénnel. Később kimutatták, hogy az MBP és a HHV-6 U24 fehérjéje 7 maradékból álló azonos aminosav szekvenciával rendelkezik. Sőt, az MBP peptid ellen irányított T-sejtek egy HHV-6 peptidet is felismertek, mindkét peptid azonos szekvenciát tartalmazott. Érdekes módon a keresztreaktív sejtek gyakoribbak voltak az SM-betegeknél, mint a kontrolloknál . Ezeket az adatokat egy újabb vizsgálat is megerősítette, amelyben keresztreaktív CD8+ citotoxikus T-sejtek jelenlétét találták . Összességében ezek a vizsgálatok arra utalnak, hogy a HHV-6 fertőzés olyan T-sejtválaszokat aktiválhat, amelyek egyidejűleg a myelinhüvelyek ellen is irányulhatnak, ami erőteljesen alátámasztja a HHV-6 lehetséges szerepét a CNS-t érintő autoimmun betegségekben (2. ábra a)).

2. ábra

A HHV-6 által kiváltott neuroinflammáció lehetséges mechanizmusai . (a) A vírusfehérjék és az agyi fehérjék közötti hasonlóságok alapján a HHV-6A vagy -6B fertőzés a periférián a vírusantigének és az agyi antigének felismerésére egyaránt képes keresztreaktív T- és B-sejtek aktiválódásához és az agyra irányuló autoimmun válasz kialakulásához vezethet (molekuláris mimikri). Ez elősegítené a limfociták beszivárgását a CNS-be, ahol citotoxikus aktivitást fejthetnek ki a rezidens sejtekkel, különösen a myelin antigéneket kifejező oligodendrocitákkal szemben (1). A perifériás fertőzés szintén fokozhatja a gyulladást azáltal, hogy a CD46 kötődése révén IL-17-et indukál és gátolja a T-sejtek IL-10 termelését (2). (b) Az agyi asztrociták fertőzése proinflammatorikus citokinek és kemokinek felszabadulásához vezethet, amelyek elősegítik a megfelelő kemokinreceptort expresszáló leukociták beszivárgását (3). A CNS-sejtek produktív fertőzése az U83 vírus kemokin termelését eredményezheti, amely szintén képes a leukocitákat az agyba vonzani (4). Végül az endotélsejtek fertőzése kemokinek szekrécióját indukálhatja, ezáltal vonzza a keringő leukocitákat, és megkönnyíti azok transzmigrációját a vér-agy gáton keresztül (5).

5. A CNS-sejtek fertőzése és proinflammatorikus környezet létrehozása

Amint azt korábban említettük, a HHV-6A és a HHV-6B mind in vitro, mind in vivo képes számos CNS-sejttípust megfertőzni, és proinflammatorikus válaszokat kiváltani a különböző fertőzött sejtekben. Különösen a HHV-6A képes megfertőzni a primer asztrocitákat és számos proinflammatorikus gén expresszióját indukálni, különösen akkor, ha a sejteket proinflammatorikus citokinekkel előkezelték. Ez arra utal, hogy a HHV-6A fokozhatja az asztrociták proinflammatorikus válaszát, ezáltal növelve a leukocita infiltrációt olyan betegeknél, akik már neuroinflammatorikus betegségekben szenvednek (2. ábra b)).

A közelmúltban egy dendritikus sejteken végzett vizsgálat kimutatta, hogy a HHV-6B a TLR-9 jelátvitelen keresztül képes IFNλ-1 termelést indukálni . Továbbá kimutatták, hogy a TLR-9 expresszálódik a humán asztrocitákban . Valószínű tehát, hogy a HHV-6A a TLR-9 jelátvitelen keresztül megváltoztathatja az asztrociták citokin expressziós profilját.

Más mintafelismerő receptorokat, beleértve a TLR-2, -3 és -4-et, emberi gliasejtek és neuronok fejeznek ki . Mivel a HHV-6A és -6B jelen van az emberek egy részhalmazának agyában, reaktiváláskor kötődhetnek ezekhez a receptorokhoz, és aktiválhatják a veleszületett immunválaszt, ezáltal elősegítve a gyulladást a CNS-ben.

A CNS sejtek HHV-6 fertőzésének másik következménye lehet az autoantigének leleplezése. Kimutatták, hogy a HHV-6A közvetlenül vagy közvetve, a produktívan fertőzött T-sejtek által termelt oldható faktorok termelésén keresztül sejtpusztulást idéz elő az oligodendrocitákban és az asztrocitákban . Ezért a CNS-sejtek HHV-6A produktív fertőzése vagy a produktívan fertőzött limfociták jelenléte az agyban előidézheti a gliasejtek pusztulását és korábban fel nem ismert önantigének felszabadulását, ezáltal az agyra irányuló autoimmun választ indíthat el.

5.3. A HHV-6A és a HHV-6A által okozott fertőzés az agyi sejtek halálát okozhatja. Leukocita kemoattrakció a virokinek expresszióján keresztül

A HHV-6 genomja két, a humán kemokinreceptorokhoz hasonló G-protein-kapcsolt receptort, az U22-t és az U51-et, valamint egyetlen kemokinszerű fehérjét, az U83-at kódolja. A HHV-6B U83 génje a CCR-2 kemokin receptor funkcionálisan aktív, igen specifikus agonistáját kódolja, amely a monocitákon és makrofágokon expresszálódik. Hasonlóképpen, a HHV-6A U83 génje egy homológ fehérjét kódol, amely nagy hatékonysággal képes kötődni számos receptorhoz, beleértve a CCR-1, -4, -5 és -8 receptorokat, amelyeket számos leukocita expresszál. Az U83 azon kevés gének egyike, amelyek nincsenek jelen a HHV-6A és -6B legközelebbi homológjának, a Human Herpesvirus 7 (HHV-7) genomjában. Érdekes módon ezt a másik roseolovírust még nem hozták összefüggésbe neuroinflammatorikus betegségekkel.

Ezért a rezidens sejtek HHV-6A és -6B általi produktív fertőzése és az U83 fehérje termelődése az agyban ezután kemoattrakcióval elősegítheti a leukociták infiltrációját a CNS-ben (2. ábra (b)).

5.4. A HHV-6A és -6B által okozott leukocita fertőzés és az U83 fehérje termelődése az agyban. Az endotélsejtek fertőzése és az immunsejtek toborzása a CNS-be

Más vizsgálatok kimutatták, hogy a HHV-6A képes megfertőzni a különböző szervekből nyert endotélsejteket , és hogy a fertőzés proinflammatorikus kemokinek, például CCL-5, CCL-2 és CXCL-8 termelését indukálja. A HHV-6A ezután képes lehet megfertőzni az agyi erek endotélsejtjeit, és a CCL-5 szekréciójának fokozásával potenciálisan vonzhatja a leukocitákat a vér-agy gátra. Továbbá egy tanulmány arról számolt be, hogy májtranszplantációval összefüggésben a HHV-6 fertőzés összefüggésbe hozható a sejtadhéziós molekulák, például az ICAM-1 és a VCAM-1 túlzott expressziójával az érendotéliumban, valamint a ligandjaikat, az LFA-1-et és a VLA-4-et expresszáló infiltráló limfoid sejtek számának növekedésével . Ezért a HHV-6 potenciálisan a sejtadhéziós fehérjék expressziójának hasonló felregulációját idézheti elő a CNS endotélsejtjeiben, ezáltal növelve a vér-agy gát áteresztőképességét és elősegítve az autoreaktív limfociták átjutását az agyba (2. ábra b)).

5.5. A CD46 bevonódása

A CD46 transzmembránfehérje az egyetlen ismert belépési receptor mind a HHV-6A, mind a -6B belépéséhez. Ez a komplement szabályozó fehérje fontos szerepet játszik az adaptív immunválaszban is, mivel képes modulálni a T-sejt válaszokat attól függően, hogy melyik citoplazmatikus farok expresszálódik, és képes a CD4+ T-sejteket Tr1 fenotípus felé indukálni, magas IL-10 termeléssel . Feltételezhetjük tehát, hogy a HHV-6A és -6B a receptorukhoz kötődve módosíthatja annak funkcióit. Ezt az elméletet alátámasztandó, egy klinikai vizsgálat azt jelezte, hogy a HHV-6 vírusterhelés növekedése korrelált a CD46 fokozott expressziójával MS betegeknél , és számos változást írtak le a CD46 funkcióiban; a CD46 által indukált IL-10 szekréció a T-sejtek által erősen csökkent, míg a CD46-függő IL-23 termelés a DC által és az IL-17 expresszió a T-sejtek által fokozódott . Ez arra utal, hogy a HHV-6 részt vehet a neuroinflammációban az MS kontextusában azáltal, hogy a CD46 kötődésén keresztül elősegíti a gyulladásos folyamatokat (2. ábra a)).

5.6. Interakció más fertőző ágensekkel

Az MS területén számos különböző genetikai és környezeti tényezőt javasoltak lehetséges etiológiai ágensként. Mégis, ha külön-külön vizsgáljuk, e jelöltek egyike sem hozható közvetlenül összefüggésbe a betegség kialakulásával. Ezért az erőfeszítések most a tényezők kombinációira összpontosítanak, beleértve mind az exogén ágenseket, mint például az életkörülményeket vagy a vírusos és bakteriális fertőzéseket, mind az endogén tényezőket, mint például a genetikai hajlamokat. E lehetséges kombinációk egyik jó példája a herpeszvírus-fertőzések és a humán endogén retrovírusok (HERV) közötti kölcsönhatás. A HERV-eket, amelyek az emberi genom mintegy 8%-át teszik ki, azóta hozzák összefüggésbe az MS patológiájával, amióta teljesen érett vírusokat izoláltak egy MS-beteg leptomeningeális sejtjeiből . Ezek a vírusok, és különösen a burokfehérjeik, erős gyulladáskeltő tulajdonságokkal rendelkeznek . Úgy tűnik, hogy a HHV-6 fertőzés közvetlen transzaktiváló tulajdonságokkal rendelkezik a HERV-re, mivel képes növelni a reverz transzkriptáz aktivitásukat és serkenteni a burok gének átírását . A HHV-6 fertőzés ezután a HERV fehérjék indukálásával fokozhatja a neuroinflammációt, így összekapcsolva az exogén fertőzéseket az endogén tényezőkkel.

6. Következtetés

A HHV-6A és HHV-6B egyaránt neuroinvazív és proinflammatorikus tulajdonságokkal rendelkezik. Ráadásul mindkét vírus szoros kapcsolatban áll gyulladásos folyamatokkal járó neurológiai betegségekkel, ami erősen alátámasztja azt a hipotézist, hogy képesek neuroinflammációt indukálni.

A primer HHV-6B fertőzést követő encephalitis ritka esetei, amelyekben a vírus a betegség egyetlen lehetséges patogén oka, bizonyítékot szolgáltatnak arra, hogy a HHV-6B képes gyulladást kiváltani az agyban. Hogy ez a vírusfertőzés közvetlen vagy közvetett következménye-e, és hogy a vírus egyedül vagy más tényezőkkel szinergiában képes-e ilyen szövődményeket kiváltani, még tisztázásra vár.

Más összefüggésekben azonban még mindig nehéz szilárd bizonyítékot hozni arra, hogy a HHV-6A vagy a HHV-6B döntő szerepet játszik a neuroinflammatorikus betegségek kialakulásában. Mivel a HHV-6A neurotrópabbnak tűnik, és szorosabb kapcsolatban állt a szklerózis multiplexszel, fontosabb szerepe lehet a felnőttek neurológiai betegségeiben. Mégis, további vizsgálatokra van szükség ahhoz, hogy jobban megértsük, hogyan vehet részt ez a két vírus a neuroinflammatorikus folyamatokban. Új eszközök, például összetettebb in vitro rendszerek vagy új állatmodellek kifejlesztése majmokon és humanizált egereken nagy segítséget jelenthet az ezen a területen folyó kutatásokban.

Köszönet

A munkát az INSERM és az ARSEP támogatta, J. M. Reynaud-t pedig a francia kutatási minisztérium doktori ösztöndíjjal támogatta.