“A rendkívül multidiszciplináris és fordításra összpontosító szervezetünknek köszönhetően képesek voltunk gyorsan átállni, és egyedülálló mérnöki képességeinket a nagyon szükséges diagnosztikai, terápiás és vakcinamegoldásokra összpontosítani, és reméljük, hogy a jelenlegi világjárvány számtalan problémájának megoldásában részt vehetünk” – mondta Dr. Donald Ingber, a Wyss Intézet alapító igazgatója, Ph.D., aki egyben a Harvard Medical School és a bostoni gyermekkórház Judah Folkman érbiológiai professzora, valamint a Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences (SEAS) biomérnöki professzora. “Arra törekszünk, hogy jelentősen hozzájáruljunk ahhoz, hogy ezt a válságot ellenőrzés alá vonjuk, és bízunk abban, hogy amit most, kényszerhelyzetben véghezviszünk, az segíteni fog a jövőbeli járványok megelőzésében.”

Kihívások a betegellátás frontvonalán

Az Intézet számos kórházi partnerintézménye és kormányzati szerve fordult az Intézet vezetéséhez, hogy segítsen a COVID-19 elleni, gyorsan eszkalálódó küzdelemben. Ingber csapata szorosan együttműködik a Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) munkatársaival, más, a Harvardhoz tartozó kórházakkal és nagylelkű vállalati partnerekkel, hogy lehetséges megoldásokat dolgozzanak ki az orrgarati tamponok és N95-ös arcmaszkok növekvő hiányára. Richard Novak, Ph.D. és Adama Sesay, Ph.D. vezető mérnökök, valamint Pawan Jolly, Ph.D. tudományos főmunkatárs szorgalmasan dolgoznak klinikai partnereinkkel, hogy a lehető leggyorsabban megoldást találjanak.

A COVID-19 gyorsabb, egyszerűbb és szélesebb körű diagnosztizálása

Mivel a COVID-19 gyorsan terjed világszerte, a CoV2 vírus hatékony kimutatása kulcsfontosságú a fertőzött egyének minél korábbi izolálásához, a lehető legkorábbi támogatásukhoz, és így a betegség további ellenőrizetlen terjedésének megakadályozásához. Jelenleg a legtöbbet végzett vizsgálatok a vírus genetikai anyagának, az RNS-nek a részleteit mutatják ki a polimeráz láncreakciónak (PCR) nevezett technikával történő felerősítéssel az egyének orrából és torkából vett orrgarati kenetből.

A teszteknek azonban komoly korlátai vannak, amelyek akadályozzák annak hatékony eldöntését, hogy a szélesebb közösségekben élő emberek fertőzöttek-e vagy sem. Bár a PCR-alapú tesztek a betegség korai szakaszában képesek kimutatni a vírus RNS-ét, a tesztkészletek csak a vizsgálandó emberek töredéke számára állnak rendelkezésre, és elvégzésükhöz képzett egészségügyi dolgozókra, speciális laboratóriumi berendezésekre és jelentős időre van szükség. Ráadásul a vizsgálatokat végző egészségügyi dolgozók különösen hajlamosak arra, hogy megfertőződjenek a CoV2-vel. A betegspecifikus és közösségi szintű válaszidők lerövidítése érdekében a Wyss Intézet kutatói különböző párhuzamos megközelítéseket alkalmaznak:

  • Az egyik útvonalon a Wyss Core Faculty tagja, Dr. Peng Yin és a vezető munkatárs, Dr. Thomas Schaus vezette csapat, az intézet molekuláris robotikai kezdeményezésének munkatársai olyan eldobható tesztet fejlesztenek ki, amely az otthoni terhességi teszthez hasonló “oldalirányú áramlási eszközt” (LFD) használ – könnyen és nagy mennyiségben gyártható, és speciális felszerelés vagy szakértelem nélkül kezelhető. A csapat a Yin laboratóriumában korábban kifejlesztett, bioinspirált DNS-nanotechnológiai technikák egy sorát adaptálja, hogy lehetővé tegye a vírus RNS vagy fehérje kimutatását egyszerű orrgarati tamponokból nagy érzékenységgel és pontossággal. A kézi LFD készülékben ezek az eszközök lehetővé tennék a felhasználók számára, hogy a vírus RNS vagy fehérje jelenlétét a mintában egy egyszerű nitrocellulóz papírcsíkon színes vonal kialakulásává alakítsák. Yin a Wyss Intézet molekuláris robotikai kezdeményezésének egyik vezetője és egyben a Harvard Medical School (HMS) rendszerbiológia professzora.
  • A vírusos RNS kimutatásának jobb módszereire törekszik a Sherlock Biosciences Inc. is, a Wyss Intézetből és a Broad Intézetből 2019-ben kivált molekuláris diagnosztikai startup. A vállalat licencelte a Wyss Core Faculty tagja, Dr. James Collins és csoportja által kifejlesztett INSPECTRTM technológiát, beleértve a Wyss korábbi üzletfejlesztési vezetőjét, Dr. William Blake-et, aki a Wyss Intézetből csatlakozott a Sherlock Bioscienceshez a vállalat technológiai igazgatójaként. Collins a Sherlock Biosciences társalapítója, valamint a Massachusetts Institute of Technology (MIT) orvosi mérnöki & tudományok Termeer professzora. Rahul Dhanda, M.B.A., a Sherlock Biosciences vezérigazgatója és társalapítója szerint a vállalat jelenleg különböző megoldásokon dolgozik a COVID-19 diagnosztizálására, amelyek közül az egyik az INSPECTRTM technológiát alkalmazza. Az INSPECTRTM DNS-alapú szenzorokból áll, amelyeket úgy lehet programozni, hogy a CoV2 RNS-t egyetlen nukleotid-építőelemig terjedő specificitással detektálják; a szenzorokat papír alapú szintetikus génhálózatokkal párosítják, amelyek biolumineszcens jelet produkálnak. A jeleket szobahőmérsékleten lehet előállítani, pillanatnyi filmre rögzíteni és egy egyszerű eszközzel, kifinomult berendezések nélkül leolvasni, és a tesztet jelenleg úgy tervezték, hogy hasonlóan működjön, mint egy kapható terhességi teszt. A Yin csoportjában kifejlesztett LFD megközelítéshez hasonlóan az INSPECTRTM technológia is könnyen beállítható, hogy lehetővé tegye a különböző, folyamatosan megjelenő CoV2-változatok specifikus kimutatását és a populációban való terjedésük nyomon követését.
  • Egy másik, Collins által vezetett projektben, amelynek élén Peter Nguyen, Ph.D. és Nina Donghia kutatók, valamint Luis Soenksen, a Wyss Intézet korábbi végzős hallgatója áll, a csoport egy gyors önaktiváló COVID-19 diagnosztikai arcmaszkot fejleszt ki viselhető diagnosztikumként. A betegek vagy a betegség tüneteit mutató, otthon tartózkodó egyének által viselt arcmaszk gyorsan jelezhetné a vírus jelenlétét anélkül, hogy kézzel kellene manipulálni, így a betegeket gyorsan be lehetne sorolni a megfelelő orvosi ellátáshoz, miközben az egészségügyi dolgozók és a közelben tartózkodó betegek védve lennének. Collins csapatának a Wyss Institute’s Living Cellular Devices Initiative keretében létrehozott viselhető diagnosztikai technológiai platformjából kiindulva a megközelítés nagy érzékenységű molekuláris érzékelőket használ, amelyek szintetikus biológiai hálózatokkal összekapcsolva lehetővé tennék egy azonnal látható vagy fluoreszkáló színjel előállítását abban az esetben, ha a CoV2-vel találkoznak. A teljes sejtmentes molekuláris gépezet fagyasztva szárítható és az arcmaszkok belső oldalán lévő szintetikus anyagba integrálható. A viselők által a normál légzés, tüsszentés és köhögés során kilélegzett apró cseppeknek és a kilélegzett levegő nedvességének kitéve a reakciók újra hidratálódnak és így aktiválódnak, hogy 1-3 órán belül pozitív vagy negatív jelet produkáljanak.
  • A CoV2 vírusrészecskék emberi mintákból történő egyetlen lépésben történő befogására és 1 órán belüli azonosítására szolgáló módszert a Don Ingber Bioinspired Therapeutics & Diagnostics platformon dolgozó vezető tudományos munkatárs, Michael Super, Ph.D. vizsgálja. A kutatók a Wyss Intézet FcMBL kórokozó-fogási technológiáját használják fel a CoV2 vírusrészecskék megkötésére, amelyeket tömegspektrometria segítségével szeretnének gyorsan azonosítani. Az FcMBL a “mannózkötő lektin” (MBL) immunfehérje genetikailag módosított változata, amely több mint 100 különböző kórokozó, köztük bizonyos vírusok felszínén lévő molekulákhoz kötődik. Ingber csoportja megerősítette, hogy az FcMBL egy nem fertőző pszeudotípusú CoV2 vírushoz kötődik, amely a CoV2 Spike fehérjét jeleníti meg a felszínén.
  • A citokinek – olyan molekulák, amelyeket bizonyos immunsejtek választanak ki más sejtek befolyásolására – szintjének kimutatására szolgáló ultraérzékeny teszteket fejlesztett ki Dr. David Walt, a Wyss Diagnostics Accelerator vezetője, hogy segítsen olyan hatékony terápiás beavatkozásokat azonosítani, amelyekkel megelőzhető az immunsejtek túltermelődése által kiváltott halálos citokinvihar. A laboratórium egy szerológiai tesztet is fejleszt, amellyel megállapíthatóak azok az egyének, akik még nem mutatnak tüneteket, de ki vannak téve a vírusnak, és immunválaszt indítottak. Walt emellett a HMS biológiailag inspirált mérnöki tudományok Hansjörg Wyss professzora, a bostoni Brigham and Women’s Hospital patológus professzora és a Howard Hughes Medical Institute intézeti professzora.

Vírusellenes terápiák gyorsított ütemű fejlesztése

Mostanáig nincs olyan vírusellenes gyógyszer, amely bizonyítottan csökkentené a fertőzés intenzitását és időtartamát a súlyosabban érintett betegeknél, vagy megvédi a veszélyeztetett betegeket a CoV2 fertőzéstől. Az orvosok csupán támogató ellátást nyújthatnak COVID-19-es betegeiknek azáltal, hogy gondoskodnak arról, hogy elegendő oxigént kapjanak, kezelik a lázukat, és általában támogatják az immunrendszerüket, hogy időt nyerjenek maguknak a fertőzés leküzdésére. Az akadémiai és ipari kutatócsoportok, amelyek rohamos ütemben dolgoznak, mostanra összeállítottak egy listát a lehetséges terápiás szerekről és vakcinákról, amelyek segítséget nyújthatnak. Tekintettel azonban a gyógyszerjelöltek klinikai vizsgálatok során tapasztalt magas sikertelenségi arányára, több erőfeszítésre van szükség ahhoz, hogy hatékony gyógyszereket fejlesszünk ki a világ népessége számára, amely valószínűleg eltérő mértékben lesz fogékony az új terápiás technológiákra és az azokhoz való hozzáférés tekintetében.

A folyamatban lévő COVID-19 világjárvány gyors cselekvést igényel, és e kihívás leküzdésének leggyorsabb módja a már meglévő, az FDA által más orvosi alkalmazásokra már engedélyezett gyógyszerek COVID-19 terápiaként való újrafelhasználása. Bár a klinikusok világszerte próbálkoznak ezzel, a megközelítések véletlenszerűek, és nagy szükség van a probléma szisztematikus megoldására.

  • Ingber csoportja, amelynek társvezetője Rachelle Prantil-Baun, Ph.D. vezető tudományos munkatárs és Girija Goyal, Ph.D. vezető tudományos munkatárs, kifejlesztett egy preklinikai CoV2 fertőzési modellt, amely a Wyss Intézet humán Organ-on-a-Chip (Organ Chip) in vitro humán emulációs technológiáját használja. A csoport olyan CoV2 pszeudovírust fejlesztett ki, amely biztonságosan használható a laboratóriumban, és expresszálja a kulcsfontosságú felszíni Spike fehérjét, amely közvetíti a sejtekbe való belépést. Azt is kimutatták, hogy sikeresen megfertőzi a magasan differenciált emberi tüdő légúti hámsejtekkel bélelt emberi tüdőchipeket, amelyekről a csoport korábban kimutatta, hogy nagy pontossággal reprodukálják az emberi tüdő patofiziológiáját, beleértve az influenza vírusfertőzésre adott válaszokat is. A csapat más tagjai, köztük Richard Novak vezető mérnök és Charles Reilly, Ph.D. tudományos főmunkatárs hálózatelemzési algoritmusokat és molekuladinamikai szimulációval támogatott racionális gyógyszertervezési megközelítéseket alkalmaznak a meglévő, FDA által jóváhagyott gyógyszerek és új vegyületek azonosítására, amelyek a szervchip-alapú COVID-19 terápiás repurposing-csatornában tesztelhetők. Dr. Diogo Camacho tudományos főmunkatárs, aki a Wyss Intézet Jim Collins által vezetett Predictive Biodiscovery Initiative (Prediktív Biodiscovery kezdeményezés) keretében dolgozik, szintén új, gépi tanulásra épülő számítási eszközöket alkalmaz az újbóli felhasználás kihívásaival való szembenézéshez. A csoport jelenleg aktív együttműködésben áll olyan kutatókkal, akik a natív fertőző CoV2 vírust engedélyezett BSL3 biológiai biztonságú laboratóriumokban tanulmányozhatják, és keményen dolgoznak azon, hogy gyorsan azonosítsák azokat a meglévő, FDA által jóváhagyott gyógyszereket és gyógyszerkombinációkat, amelyek COVID-19 terápiaként, illetve profilaktikus terápiaként használhatók az egészségügyi dolgozók vagy a betegségre különösen érzékeny betegek számára. Reilly, Dr. Ken Carlson tudományos főmunkatárssal együttműködve, molekuladinamikai szimulációs megközelítést alkalmazva új, széles spektrumú, a felszíni Spike fehérje egy konzervált régiója ellen irányuló Coronavírus-terápiákat fejleszt ki, amelyek egyrészt segítenének a fertőzött betegeknek túlélni a jelenlegi COVID-19 világjárványt, másrészt lehetővé tennék, hogy felkészüljünk a jövőben esetleg megjelenő, rokon Corona-vírusok okozta fertőzések megelőzésére.
  • Collins csoportja számítási algoritmusokat is bevet a vírusbiológia vagy a betegség patológiájának különböző aspektusait gátló és terápiává fejleszthető kémiai szerkezetek előrejelzésére. Dr. Regina Barzilayval, az MIT Villamosmérnöki és Informatikai Tanszékének professzorával együttműködve csapata mély neurális hálózatokat használ fel olyan terápiás stratégiák kifejlesztésére, amelyek segíthetnek a bakteriális tüdőgyulladás kezelésében, amely a CoV2 vírus okozta tüdőgyulladást felülírhatja, és tovább veszélyeztetheti a betegek életét. Egy nemrégiben készült tanulmányban, amelyet a jelenlegi antibiotikumhiány motivált, Collins csoportja sikeresen úttörő szerepet játszott az antibiotikum-kutatás mély tanulási megközelítésében, amelynek segítségével a kutatók új, antibakteriális hatású molekulákat fedeztek fel a különböző patogén törzsekkel szemben.
  • Ayss Core Faculty tagja, George Church, Ph.D., és végzős hallgatója, Kettner Griswold egy másik utat választanak. A CoV2 vírus elleni küzdelem egyik módja az immunrendszer erejének kihasználása. Church és Griswold olyan antitesteket fejlesztenek, amelyek specifikusan kötődnek a vírushoz, és lehetővé tennék a vírus elleni erőteljes immunrendszeri támadást. Egy már létező “semlegesítő antitestből” kiindulva, amely a 2003-as SARS-járványért felelős vírus Spike-fehérjéhez kötődik, remélik, hogy az antitestet a közeli rokon CoV2 vírusra is alkalmassá tudják tenni. Egy ilyen semlegesítő szer hasonló lenne azokhoz a kezelésekhez, amelyek során a fertőző betegségben szenvedő betegek “vérplazmát” (a vér folyékony része, amely a vérsejteket tartalmazza) kapnak a fertőzésből felépült egyénekből, amely semlegesítő antitesteket tartalmaz a kórokozó ellen. Egy mesterségesen előállított antitestet azonban sokkal gyorsabban és egyszerűbben lehetne nagy mennyiségben előállítani és a COVID-19 betegekhez eljuttatni, mint a vérplazmát. Church a HMS genetikai professzora, valamint a Harvard és az MIT egészségügyi tudományok és technológia professzora is.

A végső védelmet keresve – egy vakcina

Mivel jelenleg nem áll rendelkezésre vakcina, de világszerte több vakcinajelöltet is vizsgálnak, a Wyss Intézet kutatói a Wyss Core Faculty tagjának, Dr. David Mooney-nak a vezetésével olyan anyagot fejlesztenek, amely hatékonyabbá teheti a védőoltásokat. Mooney csoportja korábban olyan beültethető és befecskendezhető rák elleni vakcinákat fejlesztett ki, amelyek az immunrendszert a rákos sejtek megtámadására és elpusztítására késztetik.

  • A vakcinák kulcsfontosságú összetevője a fertőző ágens egy töredéke, az úgynevezett antigén, de az immunválasz sok antigénre gyenge. A Wyss-féle vakcina bioaktív anyagai olyan molekulákkal vannak programozva, amelyek az antigén prezentálásával összehangolják az immunsejtek toborzását és stimulálását. Ez robusztus válaszokat eredményez, amelyek a COVID-19 kapcsán elméletileg lehetővé tehetik, hogy az immunrendszer a fertőzött egyénekben azonnal elpusztítsa a vírust, valamint a fertőzött és nem fertőzött egyénekben memóriát hozzon létre, anélkül, hogy további stimulációra lenne szükség. Tekintettel az anyag rendkívül moduláris szerkezetére, a kutatók által világszerte azonosított különböző antigének könnyen csatlakoztathatók és játszhatók, optimalizálva az egyes antigénekre adott választ. Ez a megközelítés rendkívül sokoldalú platformot eredményezhet a jövőbeli járványok és számos fertőző betegség elleni küzdelemben. Mooney vezeti a Wyss Institute Immuno-Materials Focus Area-t és egyben a Robert P. Pinkas Family Professor of Bioengineering at SEAS.

Understanding how COVID-19 developing and how to control it

COVID-19 does not strike equally strong in every individual that it infects. Életkortól függetlenül egyesek hajlamosak súlyosan megbetegedni, míg mások megdöbbentő ellenálló képességet mutatnak a betegséggel szemben. E különbségek biológiai alapjainak feltárása új védekezési stratégiákhoz vezethet.

  • Church és Ting Wu, Ph.D., a Wyss docens munkatársa a “The Personal Genome Project” (PGP) nemzetközi kezdeményezéssel dolgozik együtt, amely nyilvános genom-, egészségügyi és genetikai adatokat hoz létre, amelyeket az orvosbiológiai kutatóközösség a tudományos fejlődés előmozdítására számos területen felhasználhat. Wu a HMS genetika professzora is. Church jelentős szerepet játszott a kezdeményezés 2005-ös megalapításában, és kulcsfontosságú technológiai fejlesztésekkel, valamint hangsúlyos irányításával továbbfejlesztette annak hatókörét. A két Wyss-kutató és a Sarah Wait Zaranek, Ph.D., a Curie elnöke és a PGP informatikai társigazgatója által vezetett csapataik most egy olyan projektet indítanak, amely a PGP-platform hasznosítására irányul, összehasonlítva az extrém COVID-19-érzékenységgel rendelkező és az ellenálló egyének genomját, mikrobiomját, viromját és immunrendszerét. Messzemenő rendszerbiológiai megközelítésük váratlan felismerésekhez vezethet a betegséggel kapcsolatban, és olyan kulcskarokat tárhat fel, amelyeket a meglévő gyógyszerekkel együtt lehetne beállítani a fertőzés megfékezésére, segíthet a sürgős ellátásra szoruló egyének rangsorolásában, valamint útmutatást adhat arra vonatkozóan, hogy mely egészségügyi dolgozók járnának jobban az ellátás első vonalában.
  • A Wyss Intézet amellett, hogy laboratóriumaiban különböző, a COVID-19-re összpontosító tevékenységeket folytat, együttműködik a szélesebb kutatói, kórházi és közegészségügyi közösségekkel, hogy erőfeszítéseit országos szinten integrálja. Church például szorosabbra fűzi kapcsolatait korábbi posztdoktori munkatársával, Dr. Jay Shendure-vel, a seattle-i Washingtoni Egyetem genomtudományi professzorával, aki a COVID-19-re sarkalló “seattle-i influenza tanulmányt” vezeti, valamint Dr. David Bakerrel, a seattle-i Institute for Protein Design igazgatójával és Dr. Jonathan Rothberggel, a 4Bionics élettudományi cég alapítójával, többek között egy egyszerű, de mégis másfajta otthoni tesztkészlet kifejlesztése érdekében.
    Nemzeti szinten Walt tagja a COVID-19 megbeszélésnek, amely a Nemzeti Akadémiák újonnan megalakult “Újonnan megjelenő fertőző betegségek és 21. századi egészségügyi fenyegetések állandó bizottságában” indult. A bizottság most erőteljesen a jelenlegi koronavírus világjárványra összpontosít, hogy megtalálja a módját annak, hogy segítse a szövetségi kormányzatot az erőfeszítések összevonásában és racionalizálásában országszerte, de hosszú távon is dolgozni fog, hogy stratégiákat dolgozzon ki és ajánlásokat tegyen a jövőbeli egészségügyi fenyegetésekre.

Nemzetközi szinten a Wyss Intézet a Global Virus Network (GVN) kiválósági központjaként működik, amelynek Ingber a vezetője, a többi Wyss-kar pedig kulcsfontosságú résztvevő tagja. A GVN célja a biológiai veszélyekkel, járványokkal és világjárványokkal kapcsolatos felügyeleti és reagálási erőfeszítések integrálása a világ vezető víruskutató intézeteinek erőfeszítéseinek egyesítésével. Ingber jelenleg is szorosan együttműködik a Defense Advanced Research Projects Agency-vel (DARPA) és a Bill & Melinda Gates Alapítvánnyal, valamint aktív megbeszéléseket folytat az NIH National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), a Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) és a Public Health England szervezetekkel, mivel mindannyian megpróbálják összehangolni és koordinálni az erőfeszítéseket e monumentális egészségügyi kihívás megoldása érdekében.

“A Wyss Intézet és munkatársai pontosan azt a fajta átfogó, integrált megközelítést alkalmazzák ennek a világjárványnak a kezelésére, amelyre helyi, nemzeti és nemzetközi szinten egyaránt szükség van” – mondta Walt.

sajtókapcsolatok

Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering at Harvard University
Benjamin Boettner, , +1 917-913-8051

A Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering at Harvard University (http://wyss.harvard.edu) a természet tervezési elveit használja a bioinspirált anyagok és eszközök kifejlesztésére, amelyek átalakítják az orvostudományt és fenntarthatóbb világot teremtenek. A Wyss kutatói innovatív új mérnöki megoldásokat dolgoznak ki az egészségügy, az energia, az építészet, a robotika és a gyártás számára, amelyeket klinikai kutatókkal való együttműködés, vállalati szövetségek és új startupok alapítása révén kereskedelmi termékekké és terápiákká alakítanak. A Wyss Intézet nagy kockázatú kutatással, a tudományági és intézményi korlátokat átlépve, a Harvard orvosi, mérnöki, művészeti & tudományos és formatervezési iskoláit magában foglaló szövetségként, valamint a Beth Israel Deaconess Medical Centerrel együttműködve hoz létre átalakító technológiai áttöréseket, Brigham and Women’s Hospital, Boston Children’s Hospital, Dana-Farber Cancer Institute, Massachusetts General Hospital, University of Massachusetts Medical School, Spaulding Rehabilitation Hospital, Boston University, Tufts University, Charité – Universitätsmedizin Berlin, University of Zurich és Massachusetts Institute of Technology.