A ritka korai öregedési szindrómában szerepet játszó sejtes útvonal azonosítása a betegség kezelésének stratégiájára utal, és betekintést nyújt a normális öregedési folyamatba.


Beandri, egy Dél-Afrikában élő fiatal lány számos progériás klinikai vizsgálatban vett részt. Credit: Progeria Research Foundation

Az öregedés a legtöbb ráktípus egyik fő kockázati tényezője. Továbbra sem világos azonban, hogy az öregedés pontosan hogyan járul hozzá a rák kialakulásához, különösen azért, mert az öregedési folyamatot nehéz embereken tanulmányozni. Az emberi öregedést kiváltó folyamatok vizsgálata érdekében Nard Kubben, a CCR igazgatója, Dr. Tom Misteli laboratóriumának posztdoktori munkatársa egy rendkívül ritka korai öregedési szindrómára, a Hutchinson-Gilford Progeria Szindróma (HGPS) genetikai rendellenességre összpontosította figyelmét.

A HGPS a korai öregedés számos jelét okozza, beleértve a merev ízületeket, a hajhullást és az öregnek tűnő bőrt, és a betegek általában fiatalon szívrohamban vagy stroke-ban halnak meg. Meglepő módon a HGPS-ben szenvedő betegek védettnek tűnnek a rák ellen, és Misteli laboratóriuma és mások azt vizsgálják, hogy miért.

Már több mint egy évtizede ismert, hogy a HGPS-t a sejtmag szerkezeti fehérjéjének, a lamin A-nak a génjében bekövetkező mutáció okozza. A génmutáció hatására a sejtek a lamin A egy diszfunkcionális formáját termelik, amelyet a tudósok progerinnek neveztek el. Ez a fehérje számos sejtfunkciót megzavar, és veszélyezteti a sejtmag és a benne lévő genetikai anyag integritását, de a kutatók nem tudták, hogyan okoz ilyen sejtszintű pusztítást.

Kubben és Misteli egy képalkotáson alapuló szűrési módszerrel azonosította azokat a géneket, amelyek gátlása a progerin jelenléte ellenére helyreállította a sejtek normális működését. Mint arról a Cell című szaklapban beszámolnak, kísérleteik elvezették őket egy jelátviteli útvonalhoz, amely a hosszú életet elősegítő NRF2 faktort irányítja, amely normális esetben védi a sejteket a szabad gyökök károsító hatásaival szemben. A kutatók bizonyítékot találtak arra, hogy a progerin csapdába ejti az NRF2 fehérjét, megakadályozva, hogy elérje és bekapcsolja a sejt szabad gyökökre adott válaszhoz szükséges antioxidáns géneket. Következésképpen a szabad gyökök fennmaradnak, és a károsodás különböző formáit okozzák, amelyek a HGPS-ben szenvedő betegek sejtjeiben megfigyelhető hibák hátterében állnak.

Misteli csoportja felfedezte, hogy ezeket a problémákat enyhíteni tudják, ha a progerint termelő sejteket az NRF2 kémiai aktivátoraival, köztük az FDA által jóváhagyott Oltipraz nevű gyógyszerrel kezelik. Az NRF2 újraaktiválása visszafordította a progerin által kiváltott hibákat a tudósok által vizsgált különböző sejttípusokban, beleértve a HGPS-betegekből származó őssejteket egy állatmodellben.

A felfedezés arra utal, hogy az NRF2 működésének helyreállítása megakadályozhatja a HGPS-ben szenvedő gyermekek korai öregedését, és forradalmasíthatja e ritka rendellenesség kezelését. Mivel a progerin kis mennyiségben egészséges egyénekben is termelődik, és a zavaró fehérje az öregedés során hajlamos felhalmozódni, a felfedezés közelebb viszi a kutatókat a normális öregedési folyamat molekuláris szintű megértéséhez és a hatását lassító terápiás stratégiák kidolgozásához is. Figyelemre méltó, hogy a kutatás az antioxidáns útvonal és az öregedés daganatképződésre gyakorolt hatása közötti kapcsolatra is rámutat, mivel az NRF2 útvonalban bekövetkező változásokat több ráktípusban is kapcsolatba hozták.

Kubben N, et al. Cell. 2016 Jun 2;165(6):1361-74.

PDF of Article