A krónikus betegségek kezelésének szokásos megközelítése az, hogy a tünetek súlyosbodásával növelik a gyógyszeradagot, vagy új gyógyszerekkel egészítik ki a kezelést. A COPD sem kivétel, és az irányelvek az inhalációs kortikoszteroidok (ICS) bevezetését javasolják, amikor a FEV1 az előre jelzett érték 50%-a alá csökken.1,2 Nyilvánvaló, hogy az irányelvek a rendelkezésre álló legjobb bizonyítékokon alapulnak, és az olyan vizsgálatok, mint az ISOLDE, kimutatták, hogy a flutikazon (FLU) 500mg/12h képes volt jelentősen csökkenteni az exacerbációkat a FEV13 betegeknél Ezen eredményekkel kapcsolatban két észrevételt kell tenni: (a) a FEV1>50%-os betegeknél is csökkentek az exacerbációk; sőt, a csökkenés még nagyobb volt, a placebocsoportban tapasztalt 0,92 epizód/év-ről 0,67-re a FLU-val, ami 27%-os csökkenést jelent, ami az epizódok alacsony száma és a megfelelő statisztikai erő hiánya miatt nem szignifikáns, szemben a FEV1p

= 16%-os csökkenéssel a FEV1p= betegeknél.022, az epizódok nagyobb számának köszönhetően)3; b) ezek a számok a teljes populációra vonatkozó átlagos eredményt jelentenek, és nem tudjuk, hogy vannak-e olyan betegek, akiknél a csökkenés nagyon jelentős, és vannak, akiknél nem, ami a mindennapi gyakorlatban az egyes konkrét betegekkel kapcsolatos terápiás döntések meghozatalában kulcsfontosságú.

A reagálók azonosítása kulcsfontosságú az ICS alkalmazása esetén COPD-ben. A COPD-re jellemző neutrofil gyulladás rezisztenciája a kortikoszteroidok hatásával szemben tökéletesen le van írva.4 Emellett a hiszton-deacetiláz inaktiválása COPD-ben az ICS-sel szembeni rezisztencia további mechanizmusa.5 A COPD azonban egyfajta rongyrózsa, ahol minden megengedett,6 és a FEV1/FVC7 meghatározatlan definíciója miatt az 1990-es évek eleje óta tudjuk, hogy a pozitív hörgőtágító tesztet (BT) bemutató COPD-s betegek nagyobb gyakorisággal és intenzitással reagálnak az ICS-re.8,9,9 Későbbi vizsgálatok megerősítették ezt a megfigyelést10,11 és kiterjesztették a hosszú hatású béta-adrenergikummal (LABA) kombinációban alkalmazott ICS-re.12 A BT-t és az ICS-re adott választ összekötő kapocs a hörgőtágító válaszhoz kapcsolódó gyulladásos mintázatokban látható. A pozitív BT-vel rendelkező betegeknél a nem reverzibilisekhez képest nagyobb a hörgők eozinofil gyulladása13 , és az eozinofilek rendkívüli módon érzékenyek a kortikoszteroidok hatására. Ugyanezen a vonalon Leuppi és munkatársai14 kimutatták, hogy COPD-s betegeik közül csak azok reagáltak 3 hónapos ICS-kezelésre, akiknél a mannitollal végzett pozitív provokációs teszttel azonosított bronchiális hiperreakció volt kimutatható. A COPD-ben az eozinofil gyulladás egy másik markeréről, a kilélegzett nitrogén-oxid frakciójáról (FeNO) kimutatták, hogy összefügg az ICS-re adott válasszal, a tüdőfunkcióval, valamint az erőkifejtési kapacitással és a légzési tünetekkel15 .-17 Még azt is kimutatták, hogy a FeNO normális koncentrációja COPD-ben 87%-os negatív prediktív értékkel bír az ICS-re adott klinikai válaszra nézve.16 Ezen eredmények ismeretében elkerülhetetlen a kérdés: hogyan lehetséges az ICS-t nagy dózisban, határozatlan időre felírni a COPD-s betegeknek, akik többnyire idősek, sokan polimedikáltak és néhányan még törékenyek is, anélkül, hogy előzetesen megerősítenék vagy ellenőriznék, hogy reagálnak-e a kezelésre? Nem kellene-e minden lehetséges módon megpróbálnunk megbizonyosodni arról, hogy betegünk valamilyen hasznot fog húzni az ICS-ekből, mielőtt felírnánk őket csak azért, mert FEV118 -je van, és hozzájárulnak a COPD magas kezelési költségeihez.19 Egyre több egyszerű stratégiánk van az ICS-re reagálók azonosítására: korábbi asztma, atópia, pozitív BT, hörgő hiperreakció, magas FeNO, eozinofília a köpetben. Valószínűleg egyik sem 100%-os érzékenységű vagy specifikus, de akár mindegyiknek, akár többnek az integrálása a klinikai megítélésbe lehetővé tenné e gyógyszerek sokkal jobb felírását, amelyek pótolhatatlan segítséget jelentenek a reagálók kezelésében, illetve ellenségei lehetnek a nem reagálóknak.

Ezzel a ponttal kapcsolatban emlékeztetni kell arra, hogy miért is szidják a BT-t mint prognosztikai értékkel bíró tesztet a COPD-ben. A legtöbb hibáztatás a Calverley és munkatársai által közzétett tanulmányt20 terheli, amely az ISOLDE vizsgálat szűréséből származó adatokkal készült. A végső következtetés, miután a betegek 2 hónap alatt 3 BT-n estek át, az volt, hogy a betegek BT-vel történő pozitív vagy negatív osztályozása nem megbízható. De ha megnézzük a tervezést, három kritikus pontot látunk: (a) az első BT-nél 10%-nál magasabb reverzibilitást mutató betegeket kizárták, ami azt jelenti, hogy a leginkább reverzibilis betegeket kizárták, és ezért az eredmények nem extrapolálhatók az összes COPD-s esetre; (b) a 3 BT-t különböző protokollokkal végezték, ezért nem lehet olyan furcsa, hogy eltérő eredményeket találunk; és (c) a betegek többsége a határértékhez (+12%) közeli reverzibilitást mutatott, ezért maga a mérés változékonysága is jelentheti, hogy egy nap a teszt pozitív (e.pl. +12,2%), másnap pedig negatív (pl. +11,8%), ami semmiképpen sem jelenti azt, hogy a reverzibilitás klinikailag megváltozott volna. Ez a tanulmány azt jelzi, hogy nem szabad egy folytonos változót (reverzibilitás) kategorikus változóként (pozitív vagy negatív) használni. Ehelyett a nagyságrendje a fontos. Egy nemrégiben végzett vizsgálat ugyanis kiváló korrelációt mutat a BT-re adott válasz és a FEV1 növekedése között 3 hónapos ICS plusz LABA kezelés után.21

Hogyan jutottunk el idáig? Hamis leegyszerűsítéssel. A “kék puffasztó”, a “rózsaszín puffasztó”, a dohányosok bronchiolitise, az asztmás bronchitis, a dohányosok bronchiectasisza stb. eljutottunk a COPD egységesen a bronchodilatátor utáni FEV1/FVC22 fogalmáig, megfigyelve, hogy egyes fiatal asztmásoknál kialakult COPD nagyon különbözik a nem asztmásoknál kialakult COPD-től. Az előbbinél nagyobb volt a hörgők hiperreakciója, nagyobb volt az immunglobulin E koncentrációja, gyakoribb volt a pozitív BT, és több allergiás rhinitis és zihálás társult hozzá. Ez az, amit később az asztma és a COPD közötti átfedési szindrómaként definiáltak7,23 a bronchodilatátoros FEV1/FVCI utáni betegeknél, ha az asztmás komponens markáns, az ICS korábbi bevezetése indokolt lehet”.24 A COPD-nek az ICS-re rezisztens betegségként való felfogása a lehető legnagyobb dózis alkalmazásának téves koncepciójához vezetett. A kortikoszteroidrezisztencia nem a dózis, hanem a gyulladás típusának problémája, és valójában nincsenek olyan tanulmányok, amelyek jobb klinikai eredményeket mutattak volna ki az ICS nagyobb dózisával. Az USA-ban a 250 mg/12 órás FLU adaggal (ez az élelmiszer- és gyógyszerhatóság által az USA-ban a COPD kezelésére elfogadott dózis)25 végzett vizsgálatok eredményei tökéletesen megegyeznek az 500 mg/12 órás FLU adaggal végzett európai vizsgálatok eredményeivel26. Továbbá egy nemrégiben készült szisztematikus áttekintés nem talált összefüggést az ICS szerény klinikai előnyei a COPD-ben (a szerzők meghatározása szerint) és az obstrukció súlyossága között.27

Ezért itt az ideje, hogy a paradigmát megváltoztassuk a jelenlegi “ICS nagy dózisban minden FEV1-túllépő COPD-s betegnek), függetlenül a FEV1-től”. Ez azt jelenti, hogy a súlyosság szerinti indikációról áttérünk a fenotípus szerinti indikációra28.-31 Nyilvánvaló, hogy ez a szakemberek részéről további erőfeszítést igényel, de betegeink számára kétségtelenül megéri.

Végezetül, a bizonyítékokon alapuló orvoslás hívei számára emlékeztetném Önöket egy randomizált klinikai vizsgálat eredményeire, amely összehasonlította a COPD-s betegek ICS-kezelésének eredményeit aszerint, hogy azt az irányelvek (a British Thoracic Society irányelvei, amelyek lényegében megegyeznek a GOLD irányelvekkel) vagy az indukált köpet eozinofil gyulladásos profilja szerint kellett-e alkalmazni (csak azoknak a betegeknek adva ICS-t, akiknél magas az eozinofil koncentráció). Az egyéves követés végén az eozinofil koncentrációtól függően ICS-sel kezelt betegeknél lényegesen kevesebb exacerbáció és kórházi kezelés fordult elő, mint a szigorúan az irányelvek szerint kezelteknél.32 Az adatok nyilvánvalóak: a fenotípus szerinti kezelés mérföldekkel győz a súlyosság szerinti kezeléssel szemben. Az egyetlen lehetőségünk, hogy megváltoztassuk az irányelveket. Reméljük, hogy a józan ész és a tudományos bizonyítékok fénye vezeti vezetőinket az új COPD-kezelési irányelvek összeállításakor.