Új gyermekgyógyászati AKI-definíció:

• Akut vesekárosodás
• gyermekek
• definíció

“Ha a tökéletességet keresed, sosem leszel elégedett”. Leo Tolsztoj

A kutatók az elmúlt két évtizedben intenzíven foglalkoztak az AKI epidemiológiájával és a kórházi betegek kimenetelével. Az AKI diagnosztikai és súlyossági kritériumainak szabványosítása és későbbi kalibrálása döntő fontosságú volt annak megértésében, hogy ez az állapot hogyan járul hozzá a betegek morbiditásához és mortalitásához. Ilyen szabványosítás nélkül lehetetlen lenne összehasonlítani az eredményeket a különböző betegpopulációk és vizsgálatok között.

A kezdeti AKI diagnosztikai konstrukció, a RIFLE az AKI diagnosztikai és stádiumbeosztási kritériumaként a szérum kreatinint és a vizeletürítést is megadta.1 A RIFLE által meghatározott AKI-t kialakító kritikus állapotú felnőtt betegeknél megnövekedett a morbiditás és a mortalitás, és ez a kapcsolat az AKI súlyosságának növekedésével erősödik, függetlenül az állapot kiváltó okától.2 Mivel a szérum kreatinin 0,3 mg/dl-es emelkedése a kiindulási értékhez képest szintén a felnőtt betegek rossz kimeneteléhez társul,3 az AKI-hálózat (AKIN) ezt követően úgy módosította az AKI diagnosztikai kritériumait, hogy ezt a küszöbértéket is tartalmazza.4

2007-ben, egy gyermek-specifikusabb AKI egérfogó létrehozására tett kísérletünk során kollégáimmal közösen kidolgoztuk a gyermekgyógyászati RIFLE-t (pRIFLE), a felnőtt RIFLE-kritériumok gyermekgyógyászati módosítását. A pRIFLE a szérumkreatinin-koncentráció változása helyett a becsült kreatininin-clearance (eCCl) változását használja, amely a beteg méretét veszi figyelembe a számítás során.5 Ezt a megközelítést azzal az aggodalommal indokoltuk, hogy a standard szérumkreatinin-változási küszöbérték nem veszi figyelembe a gyermekkori növekedést és fejlődést, amely az izomtömeg növekedéséhez és a normál szérumkreatinin-koncentráció fiziológiás emelkedéséhez vezet. Azoknál a gyermekeknél, akiknél a pRIFLE-kritériumok alapján meghatározott AKI alakult ki, szintén megnövekedett a morbiditás és a mortalitás aránya, bár az összefüggés csak azoknál a betegeknél mutatkozott, akiknél pRIFLE-sérülés (az eCCl 50%-kal csökkent és a vizeletürítés <0,5 ml/kg/óra 16 órán keresztül) vagy pRIFLE-kudarc (az eCCl 75%-kal csökkent vagy eCCl<35 ml/min/1,73 m2 -enként és vizeletürítés <0,3 ml/kg/óra 24 órán keresztül vagy anuria 12 órán keresztül) alakult ki. Egy ezt követő, 12 gyermekgyógyászati vizsgálat szisztematikus áttekintése megerősítette ennek az összefüggésnek a jellegét.6

Öt évvel később, 2012-ben a Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) AKI munkacsoport kidolgozta az AKI diagnosztikai és stádiumbeosztási kritériumait, amelyek harmonizálták a RIFLE, AKIN és pRIFLE rendszereket.7 Az AKI epidemiológiájának és a kapcsolódó kimeneteleknek a közelmúltban végzett összehasonlítása során a pRIFLE, az AKIN és a KDIGO8 alapján kórházban kezelt gyermekeknél azt találtuk, hogy bár e definíciók használata különbségeket eredményezett az incidencia és a stádiumbeosztás tekintetében, mindhárom rendszer hasonló összefüggést mutatott a betegek morbiditásával és mortalitásával. Arra a következtetésre jutottunk, hogy “a KDIGO mind a gyermek-, mind a felnőttpopulációra alkalmazhatóságot kínál”, és ezt előnynek tekintettük, hivatkozva az “egységes AKI-definíció szükségességére”. Ennek érdekében két nagy, prospektív, multinacionális tanulmány az AKI epidemiológiájáról és kimeneteléről kritikusan beteg felnőttek (az AKI-Epidemiologic Prospective Investigation study)9 és gyermekek (az Assessment of Worldwide AKI, Renal Angina and Epidemiology study)10 esetében a KDIGO-kritériumokat használták kimeneti mérőszámként. Mindkettő kimutatta, hogy a KDIGO-kritériumok által meghatározott AKI a betegek morbiditásának és mortalitásának fokozott kockázatát jelenti.

A Journal of the American Society of Nephrology e számában Hou és munkatársai11 ismertetik egy új, gyermek-specifikus, kreatinin alapú AKI-diagnosztikai eszköz kifejlesztését, amelyet gyermekkori AKI-ra optimalizált referenciaérték-változási kritériumnak (pROCK) neveznek. A vizsgálók jobb AKI-egérfogójuk megalkotásának indoka hasonló volt a pRIFLE kifejlesztésének indoklásához: aggodalom, hogy a pRIFLE és a KDIGO problémás az alacsony és erősen változó szérumkreatininszintű egyének esetében, amelyek a kisgyermekek jellemzői. Ezt az aggodalmat igazolja a fent említett vizsgálat, amely a pRIFLE, az AKIN és a KDIGO kritériumokat hasonlította össze,8 és amelyben a gyermekek körülbelül felének volt 1. stádiumú (pRIFLE-Risk) AKI-ja.

A pROCK vizsgálatot végzők rendkívül alapos statisztikai eljárást végeztek a szérum kreatinin referencia-változási értékeinek értékelésére három külön életkor szerinti csoportban, majd ezeket az eredményeket felhasználták annak a 95%-os konfidenciahatárnak a kialakításához, amely az egyes csoportok esetében a normál érték felső határának tekinthető. Ezen elemzés eredményeként a pROCK AKI diagnosztikai kritériumai kétdimenziósak voltak, és a gyermekkori AKI-t 20 μmol/l (0,23 mg/dl) szérumkreatinin emelkedésként és a kiindulási értékhez képest 30%-os emelkedésként definiálták. A pROCK az AKI 2. stádiumát ≥40 μmol/l (0,45 mg/dl) szérumkreatinin-növekedésnek és a kiindulási értékhez képest ≥60%-os növekedésnek, a 3. AKI-stádiumot pedig ≥80 μmol/l (0,91 mg/dl) szérumkreatinin-növekedésnek és a kiindulási értékhez képest ≥120%-os növekedésnek minősítette.

A kutatók ezután összehasonlították az AKI epidemiológiáját és a pRIFLE, KDIGO és pROCK kritériumok által meghatározott kapcsolódó kimeneteleket egy >102 000 kórházi gyermekből álló adatbázis adatai alapján, akiknél legalább két szérum kreatinin vizsgálat volt ≤7 nap különbséggel. Az elsődleges kimenetel a kórházi kezelés alatti halálozás volt, a másodlagos kimenetel pedig a 15, 30, 60 és 90 napos halálozás, AKI-vel vagy anélkül. Megfigyelték, hogy a pROCK-definíció alkalmazásával az AKI előfordulási aránya (5,3%) jóval alacsonyabb volt, mint a KDIGO- vagy a PRIFLE-kritériumok (10,2%, illetve 15,2%) alapján kialakult arányok. Azt is megállapították, hogy a KDIGO és a pRIFLE által meghatározott AKI előfordulása sokkal magasabb volt az alacsonyabb szérumkreatinin kiindulási értékekkel rendelkező gyermekeknél, ami kiemeli a pROCK kétdimenziós jellegének előnyét.

A kutatók továbbá azt találták, hogy a pROCK által meghatározott AKI erősebben társult a halálozással, mint a másik két rendszer által meghatározott AKI, de meg kell jegyezni, hogy a pRIFLE és a KDIGO által meghatározott AKI is társult a halálozással. Továbbá a halálozásig eltelt idő előrejelzésére szolgáló c-statisztikában mutatkozó különbségek, bár statisztikailag szignifikánsak, kicsik, és nem feltétlenül tűnnek klinikailag eltérőnek. Arra a következtetésre jutottak, hogy a KDIGO és a PRIFLE által meghatározott 1. stádiumú AKI-ban szenvedő gyermekek nagy része a normál szérumkreatinin-variabilitáson belül volt, és hogy a pROCK elkerülheti az AKI túldiagnosztizálását. Arra utalnak, hogy a pROCK-ot kell használni az AKI diagnosztikai kritériumaként gyermekek esetében.

A diagnosztikai kritériumok értékelésénél általában vagy az érzékenység vagy a specificitás optimalizálására helyezik a hangsúlyt. Amint a vizsgálók megjegyzik, a túlságosan érzékeny kritériumok alkalmazása az AKI diagnosztizálására ahhoz vezethet, hogy a betegek potenciálisan szükségtelen és esetleg költséges vagy invazív vizsgálatokban vagy terápiás beavatkozásokban részesülnek. Azonban valóban az a helyzet, hogy például a klinikusok dialízist vagy más agresszív intézkedéseket kezdeményeznének egy 1. stádiumú AKI-s betegnél? Őszintén kétlem.

Azt állítom, hogy a klinikusoknak inkább az érzékenység, mintsem a pROCK által kihasznált specificitás oldalára kellene állniuk, mivel az AKI progressziójának kockázata azt jelenti, hogy a gyermekek több figyelmet igényelnek, nem pedig kevesebbet. Továbbá, tekintettel arra, hogy a szérumkreatinin nem emelkedik addig, amíg a vesetartalék meg nem szűnik, egy specifikusabb definíció használata a klinikust még inkább hátrább helyezné a lehetséges beavatkozás megkezdését illetően. Az AKI szindróma, nem pedig betegség, és az azt okozó különböző károsító betegségek kizárása a kulcsa az 1. stádiumú AKI értékelésének, amely gyakran súlyosabb stádiumokba fejlődik. Így fennáll a veszélye annak, hogy a specifikusabb kritériumok, mint például a pROCK használata ahhoz vezethet, hogy a klinikusok nem rendelnek utólagos kreatininvizsgálatot olyan betegeknél, akiknél az AKI-t a pROCK “kizárta”. Valójában az eredeti RIFLE-cikk úgy képzelte el a betűszó “R” betűjét, mint ami a veseelégtelenség szempontjából “veszélyeztetett” beteget jelöli, nem pedig az AKI-t önmagában.1

Ezért az érzékeny kritériumok, például a KDIGO alkalmazásának következménye lehet egy újabb olcsó vérvizsgálat elrendelése; a specifikus kritériumok, például a pROCK alkalmazásának következménye lehet a rövid idő kihagyása a nefrotoxikus antibiotikumok leállítására vagy a szepszis diagnosztizálására és az életmentő antibiotikumok adására. Lehetséges, hogy a pROCK hasznos lehet a kutatásban és az AKI-val kapcsolatos kimenetek tanulmányozásában, de a klinikai alkalmazás és a rizikóstratifikációs vizsgálatok szempontjából ez a módszer nem tekinthető teljes mértékben értékeltnek, és valójában hiányos.

A vizsgálók elismerték, hogy a mortalitással összefüggésbe hozható egyéb tényezők nem kontrollálása és a vizeletürítési kritériumok nem használata vizsgálatuk korlátai voltak. A folyadéktúlterhelés (amely a vizeletürítésnek a folyadékbevitelhez viszonyított közvetett mértékét jelenti) többször kimutatták, hogy kritikusan beteg gyermekeknél rossz kimenetelt biztosít.12 Fontos, hogy a pROCK-ot az AKI és a kapcsolódó kimenetel szempontjából folyadéktúlterhelés hiányában értékelték. Az AKI kockázatának kitett betegek azonosításának koncepciója volt a hajtóereje a folyadéktúlterhelést is magában foglaló kockázati rétegzési rendszerek (pl. a Renal Angina Index13 és a Fluid Overload Kidney Injury Score14) kifejlesztésének a 2. és 3. stádiumú AKI előrejelzésére gyermekeknél. Tekintettel arra, hogy a jelenlegi vizsgálat is erős összefüggést talált a PRIFLE és a KDIGO által meghatározott AKI és a rossz kimenetel között, nem egyértelmű, hogy a folyadéktúlterhelés értékeléséig jelentős előnye van a pontosabb egérfogó használatának, amelyet a pROCK jelent.

A tökéletes specificitási kritériumok folyamatos keresése a – a vizsgálók szavaival élve – “valódi” AKI azonosítására további negatív következményekkel járhat. A szérumkreatinin jól dokumentáltan az AKI késői és funkcionális markere, és az a tény, hogy a vizsgált kritériumok bármelyike szerinti AKI diagnózis a halálozással jár, e szindróma szisztémás jellegére és a jobb biomarkerek szükségességére utal. Mi, nefrológusok hajlamosak vagyunk a tökéletes (és elérhetetlen) bizonyíték vagy eljárás keresésén fennakadni, ezáltal elutasítva a korábbi munkát, amely előre vitte a területet. Aggályaim semmiképpen sem vonják le a kutatók kiváló munkáját, amely részletes és érvényes volt (és valójában biztos vagyok benne, hogy a pROCK-ot az AWARE-adatkészletben fogjuk tesztelni). A közösség azonban keményen dolgozott egy mindenki számára elfogadható, megvalósítható és a rossz kimenetellel erősen összefüggésbe hozható, kreatinin/urinkibocsátás-alapú definíció kidolgozásán és kalibrálásán. Bár furcsának tűnhet, hogy egy gyermekgyógyász nem támogat egy gyermek-specifikus rendszert, a pRIFLE harmonizálása az AKIN-nel és a RIFLE-vel fontos konszenzusos döntés volt, és valójában lehetővé tette az AKI értékelését a serdülő és fiatal felnőtt korosztályban15 , ami eltérő definíciókkal nem lenne lehetséges. Attól tartok, hogy a gyermekkori AKI definíciójának további finomítására irányuló erőfeszítések kizárólag a kreatininadatok alapján (valami újszerű, például biomarkerek helyett) elvonják a figyelmünket a terület előrehaladásától.

• Copyright © 2018 by the American Society of Nephrology