Bevezetés

A toxicitási vizsgálatok a jelölt vegyület biztonsági profilját vizsgálják. Emellett fontos információkat szolgáltatnak a vegyület szervezetben történő felszívódásáról, eloszlásáról, metabolizmusáról és kiválasztásáról (ADME). A jelölt vegyületet számos különböző típusú nem-klinikai toxicitási vizsgálatban kell értékelni, mielőtt az első emberi önkéntesnek beadható lenne; ezt követően még több toxicitási vizsgálatra van szükség, mielőtt a gyógyszer megkapja a forgalomba hozatali engedélyt. A következő cikk a toxikológiai vizsgálatok különböző típusait vizsgálja, amelyeket egy nem-klinikai programba szükséges lehet beépíteni.

A nem-klinikai fejlődési toxicitási és genotoxicitási vizsgálatokból származó adatok fontosságát és az azokra való támaszkodást szemlélteti grafikusan az emberi biztonságosság értékelésében a klinikai vizsgálatokban gyűjtött adatokhoz képest az idők folyamán. Az X-tengelyen az időt, az Y-tengelyen az emberi biztonságosság értékelésének fontosságát jelöljük. A forgalomba hozatali engedélyezés időpontja körülbelül az X-tengely felénél van jelölve. Bár a nem klinikai fejlődési toxicitás és a karcinogenitás jelentősége a fejlesztési folyamat során és a forgalomba hozatali engedélyezés után is fontosabb marad, mint a klinikai adatoké, a klinikai adatok jelentősége fokozatosan nőni kezd, miközben a nem klinikai adatok jelentősége csökkenni kezd. A fejlődési toxicitási vizsgálatokból és a karcinogenitási vizsgálatokból származó adatokra továbbra is nagyobb mértékben támaszkodnak, mint a klinikai adatokra a fejlesztés során és a forgalomba hozatali engedélyezés után.

Toxikológiai vizsgálatok típusai

A nem klinikai vizsgálatok során a következő típusú toxikológiai vizsgálatokat kell elvégezni:

  • Szisztémás toxikológiai vizsgálatok
    • Egyszeri dózisú vizsgálatok
    • Megismételt-dóziskísérletek
  • Reprodukciótoxikológiai vizsgálatok
    • Férfi termékenységi vizsgálatok
    • Női reprodukciós és fejlődési toxikológiai vizsgálatok
  • Lokális toxikológiai vizsgálatok
  • Hyperszenzitivitási vizsgálatok
  • Genotoxicitási vizsgálatok
  • Karcinogenitási vizsgálatok

Az alábbi szakaszokban ezeket sorra kifejtjük.

Szisztémás toxicitási vizsgálatok

A szisztémás toxikológiai vizsgálatok a jelölt vegyület toxicitási profilját vizsgálják az állat összes szövetében és szervében. A szisztémás toxikológiai vizsgálatok lehetnek egyszeri vagy ismételt adagolású vizsgálatok.

Szaporodási toxicitási vizsgálatok

A szaporodási toxicitási vizsgálatok a jelölt vegyületnek a szaporodási és normális fejlődési képességre gyakorolt hatását vizsgálják. Ezeket a vizsgálatokat a jelölt vegyületnek kitett populációnak megfelelően kell elvégezni, a következő megfontolások szerint:

  • A férfiak bevonhatók az I. és II. fázisú klinikai vizsgálatokba a férfi termékenységi vizsgálat elvégzése előtt, mivel a férfi reproduktív szervek értékelését az ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban végzik el, bár ezeknek a vizsgálatoknak lehetőség szerint a folyamat korai szakaszában kell történniük. A férfi termékenységi vizsgálatot minden esetben be kell fejezni a nagyszabású vagy hosszú időtartamú klinikai vizsgálatok (például III. fázisú vizsgálatok) megkezdése előtt.
  • A nem szülőképes nők (például tartósan sterilizált vagy posztmenopauzában lévő nők) reprodukciós toxicitási vizsgálatok nélkül is bevonhatók a klinikai vizsgálatokba, ha a vonatkozó ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokat (amelyek a női reproduktív szervek értékelését is tartalmazzák) elvégezték.
  • Ha a szülőképes nőket a gyógyszer potenciális felhasználói csoportjaként azonosítják, a reprodukciós toxicitási vizsgálatokat a lehető legkorábban el kell végezni.

Lokális tolerancia vizsgálatok

A helyi tolerancia vizsgálatok a vegyület bőrre vagy szemre gyakorolt hatását vizsgálják. Ezek a helyi toxicitási vizsgálatok általában az általános toxicitási vizsgálatok részét képezik. A nem terápiás úton történő korlátozott emberi alkalmazás, pl. az abszolút biológiai hozzáférhetőség meghatározására szolgáló egyszeri intravénás adagolás alátámasztására általában elegendő egyetlen fajon végzett egyszeri dózisú helyi tolerancia vizsgálat.

Genotoxicitási vizsgálatok

A genotoxicitási vizsgálatok a jelölt vegyület kromoszómákra és génekre gyakorolt hatását vizsgálják, és általában az emberi biztonságosság alátámasztásához szükségesek. A génmutáció értékelése elegendőnek tekinthető az összes egyszeri dózisú klinikai vizsgálat alátámasztásához. A többszörös dózisú klinikai vizsgálatokhoz a kromoszómakárosodás további értékelése szükséges emlős rendszerekben, és a genotoxicitásra vonatkozó teljes vizsgálati sorozatot el kell végezni a II. fázisú klinikai vizsgálatok megkezdése előtt. Ha a genotoxicitási vizsgálatok során pozitív eredményeket észlelnek, meg kell fontolni a további vizsgálatok szükségességét.

Karcinogenitási vizsgálatok

A karcinogenitási vizsgálatok azt értékelik, hogy a jelölt vegyület milyen hatással van a rák kialakulására. A karcinogenitási vizsgálatokat általában egy új gyógyszer forgalomba hozatali kérelmének alátámasztására végzik. Ha azonban jelentős aggodalomra ad okot, a klinikai vizsgálatokon belül a biztonságosság megerősítése érdekében karcinogenitási vizsgálatokat kell végezni. Ebben az esetben hosszabb időtartamú klinikai vizsgálatot lehet végezni gyakori megfigyeléssel. Általában a felnőttek vagy gyermekbetegek súlyos betegségeire javallt gyógyszerek esetében a karcinogenitási vizsgálatokat a jóváhagyás után lehet befejezni, abból kiindulva, hogy a betegek korai hozzáférése a gyógyszerekhez ellensúlyozza a lehetséges kockázatot, bár minél korábban lehet ezeket a vizsgálatokat elvégezni, annál jobb.

Mellékletek

  • Előadás: Nem klinikai fejlesztés
    Méret: 478,517 byte, formátum: .pptx
    Előadás a nem klinikai fejlesztés szempontjairól, beleértve annak céljait, háttértevékenységeit és a nem klinikai vizsgálatok különböző típusait.