Diskuse

Naše výsledky potvrzují zlepšení prognózy dětí se získanou AA léčených buď imunosupresí, nebo transplantací kostní dřeně. Nejdůležitějšími změnami v léčbě během sledovaného období bylo opuštění androgenů, zavedení cyklosporinu A do imunosupresivních režimů a zlepšení kondicionování a profylaxe GVHD při transplantaci kostní dřeně. K dalším faktorům, které mohly přispět ke zlepšení přežití, patří dostupnost kvalitnějších krevních produktů (zejména ochuzených o leukocyty), rozvoj antimikrobiální léčby a profylaxe, zdokonalení filtrace vzduchu při zajišťování ochranného prostředí pro transplantaci kostní dřeně a používání růstových faktorů během imunosupresivní léčby i transplantace kostní dřeně.3911

Alogenní transplantace kostní dřeně od shodného sourozeneckého dárce byla stanovena jako lepší léčba než imunosupresivní léčebné režimy neobsahující cyklosporin A11-13 u mladých pacientů s těžkou AA. Většina nedávných údajů, které ukazují na prodloužení přežití po transplantaci kostní dřeně od shodného sourozeneckého dárce, se týká léčby dospělých. Lepší přežití po transplantaci kostní dřeně od shodného sourozeneckého dárce v případě AA se připisuje snížené úmrtnosti v prvních třech měsících po transplantaci, které bylo dosaženo pokrokem v podpůrné péči a profylaxi GVHD, včetně cyklosporinu A14. V naší studii byly lepší výsledky transplantace kostní dřeně od shodného sourozeneckého dárce ve skupině B důsledkem snížení počtu infekčních úmrtí.

Výsledky transplantace kostní dřeně po neúspěšné imunosupresivní léčbě se zdály být mnohem lepší ve skupině B – pacienti skupiny A, kteří nereagovali nebo recidivovali po imunosupresivní léčbě, měli neutěšenou prognózu, i když byl k dispozici shodný dárce, zatímco úspěšná transplantace kostní dřeně byla možná u pěti ze šesti pacientů ve skupině B. Riziko selhání štěpu, které bylo zodpovědné za tři úmrtí související s transplantací kostní dřeně od shodného nepříbuzného dárce ve skupině A, bylo sníženo intenzivnějšími přípravnými režimy a lepší imunosupresí3 a lepší výsledky transplantace kostní dřeně od shodného nepříbuzného dárce, které dokumentovali i jiní,10 jsou povzbudivé pro léčbu dětí, u nichž selhala imunosupresivní léčba.

Odpověď na imunosupresivní léčbu samotným antilymfocytárním globulinem byla v obou časových obdobích podobná, ale přidání cyklosporinu A u pacientů ze skupiny B bylo spojeno s lepší odpovědí a celkovým přežitím. Nejednalo se však o randomizovanou studii a tento přínos mohly způsobit jiné změny. Výsledky všech pacientů, kteří dostávali imunosupresivní léčbu ve skupině B (včetně 11 z 25 pacientů, kteří nedostávali cyklosporin A), se přiblížily výsledkům pacientů, kteří dostávali transplantaci kostní dřeně (86 %v 93 % aktuárního přežití po osmi letech). Předchozí zprávy ukázaly, že cyklosporin A vede k 20-40% zvýšení míry odpovědi ve srovnání se samotným antilymfocytárním globulinem nebo v kombinaci s androgeny7 , a nedávná multicentrická studie imunosupresivní léčby kombinovaným antilymfocytárním globulinem/cyklosporinem A15 ukázala podobnou míru odpovědi jako tato studie (88 % u dětí se středně těžkou a těžkou AA). V posledně jmenované studii nebylo dosaženo žádného přínosu z druhého cyklu ATG, ačkoli ten byl podán brzy, do jednoho měsíce od počáteční léčby. Optimální plánování podávání antilymfocytárního globulinu/antithymocytárního globulinu a cyklosporinu A zůstává kontroverzní. Rozdíly v uváděných režimech a také rozdíly v použitých kritériích odpovědi znesnadňují přímé srovnání s výsledky jiných studií. Lawlor a jeho kolegové8 v retrospektivním 12letém přehledu 27 pacientů s AA zjistili podobné aktuální přežití u pacientů, kteří dostali transplantaci kostní dřeně a antithymocytární globulin/cyklosporin A, což vedlo k návrhu, že imunosupresivní léčba by měla být zvažována jako počáteční léčba u všech pacientů bez ohledu na dostupnost vhodného sourozeneckého dárce. Mortalita a toxicita transplantace kostní dřeně v jejich studii byly vysoké, pravděpodobně kvůli rozdílům v profylaxi GVHD a použití HLA identických rodičovských dárců ve dvou případech; navíc děti, které dostaly transplantaci kostní dřeně, byly výrazně starší než děti, které dostaly imunosupresivní léčbu, a je předčasné doporučovat nahrazení transplantace kostní dřeně od shodného sourozeneckého dárce imunosupresivní léčbou u těžce postižených dětí.

Přestože zlepšená imunosupresivní léčba antilymfocytárním globulinem a cyklosporinem A mohla snížit výhodu v přežití, kterou poskytuje transplantace kostní dřeně od shodného sourozeneckého dárce, zůstává několik důležitých nevýhod imunosupresivní léčby. Hematologické zotavení při použití imunosupresivní léčby je pomalejší a/nebo méně úplné než u transplantace kostní dřeně od shodného sourozeneckého dárce, což vede k delšímu období rizika krvácení, infekce a zvýšené expozici krevním derivátům. V naší studii došlo k relapsu přibližně u čtvrtiny pacientů, podobně jako v jiných zprávách, ačkoli vysoký podíl pacientů reagoval na další imunosupresivní léčbu, zejména při použití cyklosporinu A.16 Pozdní relapsy jsou časté a zdůrazňují potřebu adekvátní doby sledování při porovnávání výsledků léčby.

Po úspěšné imunosupresivní léčbě u dospělých existuje významné riziko vzniku druhého nádoru a klonálních hematologických onemocnění včetně myelodysplazie, akutní myeloidní leukémie a paroxyzmální noční hemoglobinurie.16-18 U našich pacientů sledovaných klinicky s pravidelnými krevními odběry a vyšetřením krevního obrazu nebyla zjištěna žádná sekundární hematologická onemocnění, i když v současné době probíhá komplexnější hodnocení. Ačkoli existuje nedostatek údajů o dětech z jiných studií, zdá se, že klonální poruchy a/nebo myelodysplazie jsou po imunosupresivní léčbě méně časté, ale u dětí v Japonsku, které dostávaly imunosupresivní léčbu včetně cyklosporinu A v kombinaci s růstovými faktory, byl zaznamenán vysoký výskyt.19 Na rozdíl od imunosupresivní léčby jsou dlouhodobé výsledky po transplantaci kostní dřeně pro AA vynikající,1820 hematologická rekonstituce je obvykle rychlá a trvalá, s dřívějším obnovením normální kvality života. Riziko vzniku druhé malignity po transplantaci kostní dřeně je do značné míry důsledkem použití ozařování, kterému se lze vyhnout u dětí, které dostávají transplantaci kostní dřeně od shodného sourozeneckého dárce.13

Zlepšené přežití dětí s AA je tedy dáno více faktory. Naše zjištění potvrzují, že tam, kde je k dispozici kompatibilní dárce, je transplantace kostní dřeně od shodného sourozeneckého dárce vysoce účinná a zůstává léčbou volby u dětí s těžkou AA a že výsledky imunosupresivní léčby se výrazně zlepšily a přinášejí dobrý výsledek pro většinu léčených dětí. Zdá se, že transplantace kostní dřeně od nepříbuzného dárce má opodstatnění tam, kde selhala imunosuprese, ale je spojena s vyšším rizikem a horším výsledkem. Čeká se na výsledky prospektivních multicentrických studií s dostatečným sledováním, které by určily nezávislý vliv růstových faktorů na prognózu AA a zda je primární imunosupresivní léčba včetně cyklosporinu A stejně bezpečná a účinná jako transplantace kostní dřeně od shodného sourozeneckého dárce.