Využití metadonu k léčbě diabetické neuropatie

• HNS, Hospice of the North Shore

Metadon, opioid zařazený do seznamu II, byl vyvinut v Německu ve 40. letech 20. století jako spasmolytikum a jako analgetikum se začal používat až o mnoho let později. V 60. letech 20. století byl metadon zkoumán a testován jako léčebný prostředek v souvislosti s rostoucí krizí závislosti na heroinu a od té doby se používá především jako lék k prevenci odvykání u drogově závislých pacientů. V roce 1976 vyhrála Americká farmaceutická asociace soudní spor, který poskytovatelům umožnil vydávat metadon jako analgetikum. Od té doby může metadon k léčbě bolesti předepisovat každý poskytovatel s licencí seznamu II (1). O dvacet osm let později je literatury o používání tohoto analgetika stále málo a většina poskytovatelů zdravotní péče metadon nadále předepisuje jen zřídka, pokud vůbec.

V úvodníku časopisu New England Journal of Medicine Foleyová (2) zdůraznila, že „vzhledem k nedostatku údajů o tom, jak zvládat chronickou neuropatickou bolest, musíme naléhavě zaměřit pozornost na potřeby trpících pacientů“. Bylo uznáno, že hlavní indikací pro použití metadonu v paliativní medicíně je léčba neuropatické bolesti. Dvě malé studie (3,4) prokázaly analgetickou účinnost metadonu při léčbě neuropatické bolesti. Jedna studie prokázala, že pacienti s periferní neuropatií zřejmě reagují na opioidy lépe než pacienti s bolestí způsobenou lézí centrálního nervového systému (5). Z více než 2 milionů Američanů postižených chronickou neuropatickou bolestí tvoří významnou podskupinu jedinci s diabetickou periferní neuropatií. Bergmans et al. ve své malé zprávě (6) dospěli k závěru, že metadon může mít zvláštní význam při léčbě fantomové bolesti končetin, a vyslovili se pro kontrolované klinické studie, které by jejich pozorování ověřily.

Metadon, silný μ (mu) agonista, má řadu jedinečných vlastností, které z něj podle našeho názoru a na základě našich klinických zkušeností činí „opioid první volby“ pro léčbu přetrvávající neuropatické bolesti. Fishman et al (7) poznamenali, že „podávání metadonu opioidně naivním jedincům může mít větší rezervu bezpečnosti než po expozici jiným opioidům“ a že „metadon může být lepší jako opioid první volby než jako tradiční opioid druhé nebo třetí volby“. Mezi vlastnosti metadonu, které ho odlišují od ostatních opioidů, patří následující:

1). Antagonismus vůči NMDA (N-methyl-d-aspartátovým) receptorům, známým modulátorům neuropatické bolesti a důležitým při tlumení rozvoje tolerance k morfinu (1). NMDA je excitační aminokyselina, která se podílí na rozvoji neuropatické bolesti a tolerance k opioidům (8). Díky této vlastnosti se metadon teoreticky jeví jako ideální opioid pro neuropatickou bolest a může být důvodem prokázání, že potřeba eskalace opioidů byla u pacientů léčených pro bolest metadonem výrazně nižší než u pacientů léčených morfinem (7,9).

2). Inhibice zpětného vychytávání noradrenalinu a serotoninu. Usnadňuje zlepšení analgezie u neuropatické bolesti. K dosažení tohoto úkolu se tradičně používají tricyklická antidepresiva (2,10).

3). Trimodální metabolismus/exkrece. Metabolismus v játrech prostřednictvím systému cytochromu P-450, fekální a v menší míře renální vylučování (jiné opioidy se vylučují renálně) (1).

4). Žádné aktivní metabolity. To snižuje výskyt nežádoucích účinků, jako je zmatenost, sedace, myoklonus, křeče a řada dalších nežádoucích reakcí souvisejících s hromaděním toxických metabolitů (1).

5). Vysoce lipofilní. Vede k vynikající absorpci, rychlému překonání hematoencefalické bariéry a výrazné distribuci léčiva ve svalech i v tucích, což vede k vysoké biologické dostupnosti (považuje se za přibližně trojnásobnou oproti jiným perorálním opiodům). To umožňuje podávat metadon perorálně, v tekuté a tabletové formě, a také rektálně, intravenózně, epidurálně, intratekálně a subkutánně (1,11). Z dlouhodobě působících opioidů je pouze metadon dostupný v tekuté formě a lze jej podávat sublingválně (koncentrát) nebo prostřednictvím g-tuby. Metadon funguje jako lék s prodlouženým uvolňováním i jako lék s okamžitým účinkem. Při chronickém dávkování trvá metadonová analgezie v průměru přibližně 10 h (12). Při akutním podání začíná analgezie do 20 min a vrcholí za 3-4,5 h, což umožňuje jeho použití při průlomové bolesti, a jedna dávka trvá 4-6 h (12).

6). Velmi levné. Metadon je dostupný pouze jako generický přípravek, takže je velmi levný ve srovnání s cenou všech novějších značkových dlouhodobě působících opioidů a neopioidů používaných při léčbě bolesti.

Kombinace trimodální eliminace a absence aktivních metabolitů se klinicky projevuje tím, že dávkování metadonu není třeba upravovat při renální insuficienci/selhání. To dává metadonu další velmi výraznou výhodu oproti ostatním opioidům při léčbě neuropatie, která se běžně vyskytuje u dialyzovaných pacientů, z nichž mnozí mají diabetes a diabetickou neuropatii, ale někteří z nich mají neuropatii výhradně na základě svého renálního selhání. Tato skutečnost podporuje tvrzení, že by se mělo důrazně uvažovat o použití metadonu jako opioidního analgetika první volby pro léčbu neuropatie, zejména při chronické renální insuficienci (1).

Hospice of the North Shore (HNS) a Konzultační služba paliativní péče HNS úspěšně léčily velký počet pacientů a získaly významné klinické zkušenosti s používáním metadonu při léčbě přetrvávající neuropatické bolesti, se zvláštním úspěchem při léčbě diabetické neuropatie. Pacientům s mírnou bolestí (1-3 na škále 0-10) způsobenou diabetickou periferní neuropatií, kteří nemají vyzkoušené tyto léky, většinou doporučíme začít s adjuvantními léky, jako je gabapentin a/nebo tricyklická antidepresiva. U pacientů, kteří jsou již léčeni adjuvans, zhodnotíme aktuální dávku, a pokud je subterapeutická, maximalizujeme dávky a znovu zhodnotíme odpověď. U pacientů, jejichž bolest je středně silná až silná (≥4 na škále 0-10) a kteří jsou symptomatičtí i přes maximalizaci adjuvantní medikace, zahájíme léčbu metadonem, pokud jsou opioidově naivní, nebo pokud užívají jiný opioid než metadon, převedeme jejich aktuálně předepsaný opioid na metadon.

Opioidově naivní, slabí nebo starší pacienti zahájí léčbu nízkými dávkami: Běžná populace začíná s dávkou 2,5-5 mg každých 8 h. Průlomovou bolest lze rovněž léčit metadonem, přičemž dávka pro průlomovou bolest by měla činit nejméně 10-20 % celkové denní dávky a měla by být podávána podle potřeby každé 3-4 hodiny. Dávkování nemusí být symetrické, a protože se bolest při diabetické neuropatii často zhoršuje v noci, často podáváme větší dávku před spaním nebo v jinou denní dobu, kdy má bolest tendenci se zvyšovat, např. když jsou jedinci vzhůru. Titrace plánovaných dávek může probíhat podle potřeby každé 4-7 dní v závislosti na analgetické odpovědi a požadavcích na průlomové dávkování, přičemž plánované dávky se titrují tak, aby odrážely celkovou dávku metadonu přijatou během 24 h (plánované plus průlomové dávky). Příležitostně budeme muset zvolit 6hodinové dávkování u těch několika pacientů, kteří z plánovaných dávek metadonu nezískají plnou 8hodinovou analgezii. Se zvyšováním celkové denní dávky opioidu by se měla zvyšovat i průlomová dávka, aby zůstala na ∼10-20 % celkové denní dávky.

Při převádění pacienta z jiného opioidu na metadon by měl lékař nejprve přepočítat stávající opioid na ekvivalentní dávky morfinu pomocí ekvianalgetické tabulky. Současnou dávku morfinového ekvivalentu je pak třeba přepočítat na metadon pomocí metadonové konverzní tabulky. Je také důležité snížit počáteční zahajovací dávku metadonu o ∼25-50 %, protože zkřížená tolerance na nový opioid může být neúplná. Převodní tabulka používaná naším týmem je uvedena v tabulce 1.

V porovnání s jinými opioidy jsou vedlejší účinky v souvislosti s užíváním metadonu obecně méně časté a méně závažné. Pokud jsou nežádoucí účinky, které se objeví, významné, doporučujeme snížit dávku o ∼25 % (obvykle vysazení jedné denní dávky, pokud pacient dostává metadon každých 8 h). Pokud jsou nežádoucí účinky pouze nežádoucí, doporučujeme pacienta pečlivě sledovat, protože obvykle odezní během několika dní. Zácpu, nejčastější nežádoucí účinek jakéhokoli opioidu, je třeba zvládnout agresivním střevním režimem. Mezi další nežádoucí účinky spojené s užíváním metadonu patří nevolnost, zvracení, pocení, pruritus a vzácně i respirační deprese. Ukončení užívání metadonu by mělo probíhat podobně jako ukončení užívání jakéhokoli dlouhodobě působícího opioidu, s pomalým snižováním dávky po dobu několika dnů až týdnů, aby se předešlo abstinenčním příznakům, a ukončením snižování dávky, pokud se bolest znovu objeví.

.