Identifikace buněčné dráhy, která se podílí na vzácném syndromu předčasného stárnutí, naznačuje strategii léčby této poruchy a nabízí pohled na normální proces stárnutí.


Beandri, mladá dívka žijící v Jihoafrické republice, se zúčastnila mnoha klinických studií týkajících se progerie. Kredit: Nadace pro výzkum progerie

Stárnutí je hlavním rizikovým faktorem pro většinu typů rakoviny. Stále však není jasné, jak přesně stárnutí přispívá ke vzniku rakoviny, zejména proto, že je obtížné studovat proces stárnutí u lidí. Nard Kubben, postdoktorand v laboratoři ředitele CCR doktora Toma Misteliho, zaměřil svou pozornost na mimořádně vzácný syndrom předčasného stárnutí, genetickou poruchu Hutchinson-Gilfordův progeriový syndrom (HGPS).

HGPS způsobuje mnoho příznaků předčasného stárnutí, včetně ztuhlých kloubů, vypadávání vlasů a stařecky vypadající kůže, a pacienti obvykle umírají na infarkt nebo mrtvici v mladém věku. Překvapivě se zdá, že pacienti s HGPS jsou chráněni před rakovinou, a Misteliho laboratoř a další zkoumají, proč tomu tak je.

Již více než deset let je známo, že HGPS je způsoben mutací v genu pro lamin A, což je strukturální protein buněčného jádra. Genetická mutace způsobuje, že buňky produkují nefunkční formu laminu A, kterou vědci pojmenovali progerin. Tento protein narušuje řadu buněčných funkcí a narušuje integritu jádra a genetického materiálu, který obsahuje, ale vědci nevěděli, jak způsobuje takovou buněčnou spoušť.

Kubben a Misteli použili screeningový přístup založený na zobrazování, aby identifikovali geny, jejichž inhibice navzdory přítomnosti progerinu obnovila normální funkci buněk. Jak uvádějí v časopise Cell, jejich experimenty je dovedly k signální dráze řídící faktor NRF2 podporující dlouhověkost, který za normálních okolností brání buňky před škodlivými účinky volných radikálů. Výzkumníci našli důkaz, že progerin zachycuje protein NRF2, čímž mu brání v přístupu k antioxidačním genům potřebným pro reakci buňky na volné radikály a v jejich zapnutí. V důsledku toho volné radikály přetrvávají a způsobují různé formy poškození, které jsou základem defektů pozorovaných v buňkách pacientů s HGPS.

Misteliho tým zjistil, že tyto problémy může zmírnit léčbou buněk produkujících progerin chemickými aktivátory NRF2, včetně léku Oltipraz schváleného FDA. Reaktivace NRF2 zvrátila defekty vyvolané progerinem u různých typů buněk, které vědci testovali, včetně kmenových buněk odvozených od pacientů s HGPS na zvířecím modelu.

Zjištění naznačuje, že obnovení funkce NRF2 by mohlo zabránit předčasnému stárnutí u dětí s HGPS a mohlo by přinést revoluci v léčbě této vzácné poruchy. Vzhledem k tomu, že malé množství progerinu je produkováno i u zdravých jedinců a tento narušující protein má tendenci se s přibývajícím věkem hromadit, přibližuje tento objev vědce také k pochopení normálního procesu stárnutí na molekulární úrovni a k vývoji léčebných strategií, které by jeho účinky zpomalily. Výzkum také poukazuje na souvislost mezi antioxidační dráhou a vlivem stárnutí na vznik nádorů, protože změny v dráze NRF2 se podílejí na vzniku několika typů rakoviny.

Kubben N, et al. Cell. 2016 Jun 2;165(6):1361-74.

PDF of Article