Vliv konzumace alkoholu na cirkadiánní kontrolu teploty lidského tělesného jádra je závislý na čase

alkohol je nejrozšířenější psychoaktivní drogou v západních zemích a vede k somatickým, psychickým a sociálním poruchám. Chronobiologický aspekt nemocí souvisejících s alkoholem nebyl dosud zkoumán; pokud však alkohol mění biologické rytmy, lze některé komplikace, jako jsou poruchy spánku nebo deprese, které jsou často spojovány s alkoholem a o nichž je známo, že mají rovněž silnou chronobiologickou determinantu, částečně vysvětlit chronobiologickým přístupem. Cirkadiánní teplotní rytmus je jedním z hlavních ukazatelů 24hodinové synchronizace a má zásadní význam pro adaptaci člověka na prostředí. Pouze několik kontrolovaných studií se zabývá vlivem alkoholu na teplotu tělesného jádra (12-14) a zkoumají jednotlivé dávky etanolu. Žádná z publikovaných studií neuvádí účinky 24hodinového období konzumace, jaké se vyskytují u těžkých pijáků. Při provádění takové studie vznikají dva hlavní problémy. Zaprvé je obtížné monitorovat teplotu u alkoholiků v průběhu onemocnění kvůli jejich špatné compliance. Za druhé, podávání alkoholických nápojů abstinujícím pacientům není eticky přijatelné. Proto jsme provedli studii založenou na 26hodinové konzumaci alkoholu se zdravými dobrovolníky. Celková dávka dosáhla množství, které obvykle požívají pacienti-alkoholici, tj. 256 g/den (což zhruba odpovídá 2,5 l vína o koncentraci 12 %, 700 ml whisky o koncentraci 40 % nebo 6 l piva o koncentraci 4,5 %), podávaného v pravidelných intervalech během pokusu. Po celou dobu pokusu byla sledována rektální teplota za účelem studia cirkadiánního teplotního cyklu během konzumace alkoholu ve srovnání s teplotou během kontrolního sezení.

Subjekty.

Devět zdravých mužů (tabulka 1) ve věku 21 až 30 let (23,3 ± 2,9 roku) bylo zařazeno po získání jejich informovaného písemného souhlasu. Životní styl, fyzické zdraví a klinický stav byly posouzeny na základě běžných klinických a laboratorních vyšetření, aby se určila způsobilost pro studii. U všech subjektů byla synchronizována denní aktivita a noční klid. Subjekty neměly v době vyšetření žádné fyzické abnormality. Index tělesné hmotnosti se pohyboval v rozmezí 20 až 25. Žádný subjekt neměl v současnosti ani v minulosti diagnózu zneužívání nebo závislosti na alkoholu, tabáku nebo jiných návykových látkách. Neužívali žádné léky, nepracovali na střídavé směny, neabsolvovali žádné transmeritní lety a nejméně 1 měsíc před sezením netrpěli žádnou infekcí ani nemocí. Žádný subjekt netrpěl současnou ani minulou depresivní poruchou nebo psychózou. Všechna skóre na Montgomeryho a Asbergově (10) stupnici hodnocení deprese byla nižší než 18, což vylučovalo jakoukoli současnou depresivní poruchu. Žádný subjekt neměl aktuální diagnózu opožděné nebo pokročilé fáze nebo hypernyktomického syndromu. Horneovo a Ostbergovo (7) skóre se pohybovalo v rozmezí 39 až 59 (průměr 49,5 ± 6,8), což je kritérium, které vylučovalo osoby, které byly „definitivně ranním“ nebo „definitivně večerním“ typem. Rutinní krevní obraz a krevní chemie byly v normě a testy na HIV a hepatitidu B a C byly negativní.

Experimentální protokol.

Etická komise v Lille, Francie, schválila studii. Cirkadiánní rytmus tělesné teploty byl studován u devíti zdravých dobrovolníků mužského pohlaví během jednoslepé, randomizované, zkřížené studie porovnávající 26hodinové sezení s alkoholem a 26hodinové sezení s placebem. Při alkoholovém sezení (tabulka 2) bylo podáno 256 g ethanolu mezi 1:00 hod. prvního dne a 1:00 hod. druhého dne, aby bylo dosaženo koncentrace alkoholu v krvi mezi 0,5 a 0,7 g/l v průběhu celého sezení. Pro získání významné koncentrace alkoholu v krvi (BAC) na začátku sběru dat (1200) bylo perorálně podáno 20 g etanolu v 1000, 1100 a 1200; poté bylo podáno 10 g/h od 1300 do 2100 a od 0700 do 1100 druhého dne. Podávaný alkohol byl smíchán s ovocnou šťávou. Při placebo sezení byla podávána pouze ovocná šťáva. Aby subjekty mohly spát a zároveň si udržet dostatečnou hodnotu BAC, bylo jim během noci (mezi 2200 a 0600) v alkoholovém sezení intravenózně podáno 7 g/h alkoholu (Curethyl*, AJC Pharma, Chateauneuf, Francie) ve fyziologickém roztoku a v kontrolním sezení pouze fyziologický roztok. Rektální sonda (Squirrel Logger Equipment, Grant Instruments, Cambridge, UK) pro záznam teploty jádra byla zavedena ve 12:00 a ponechána na místě po celou dobu sledování. Rektální teplota byla zaznamenávána každých 20 minut během 26hodinového experimentálního období. Všechna sezení probíhala od listopadu do dubna. U každého subjektu byla dvě sezení od sebe vzdálena 2 až 5 týdnů. Subjekty byly přijaty do Centra klinických studií v 8:00 hodin. Během pozorování od 1000 prvního dne do 1500 druhého dne byly subjekty v posteli, četly si a sledovaly televizi; jedly standardizovaná jídla v 0800, 1200 a 1900 prvního dne a v 0800 a 1200 druhého dne. Odcházeli v 15:00. Světla byla zhasnuta mezi 22:00 a 6:00. Okolní teplota se během sezení pohybovala od 20 do 22 °C. Každých 6 hodin (1200, 1800, 2400, 0600 a 1200) byly odebírány vzorky krve pro stanovení alkoholu v krvi. Při odběru krevních vzorků ve 24:00 byla místnost osvětlena světlem o průměrné intenzitě 50 lx

Statistická analýza.

Všechny statistické analýzy byly provedeny pomocí softwaru SAS (SAS Institute, Cary, NC). Statisticky významné rozdíly mezi alkoholovými a kontrolními sezeními byly stanoveny pomocí dvoucestné ANOVA s opakovanými měřeními. K posouzení variací teploty v čase a ve skupině byl použit obecný lineární smíšený model pro opakovaná data (9). Poté byla provedena statistická porovnání pro každý bod cirkadiánního teplotního vzorce pomocí párového Wilcoxonova sumárního testu.

VÝSLEDKY

Obrázek 1 zobrazuje typické teplotní vzorce u dobrovolníků. Na obr.2 jsou uvedeny teplotní vzorce pro skupinu během kontrolního a alkoholového sezení a na obr.3 jsou uvedeny hodnoty BAC v pěti bodech během dne, které odpovídají experimentálnímu protokolu. Interakce (ANOVA) mezi faktorem času a faktorem skupiny byla významná (P < 0,0001). Každý časový bod teplotního vzorce během alkoholového sezení byl porovnán s odpovídajícím bodem v kontrolním sezení párovým Wilcoxonovým rank sum testem. Toto srovnání ukázalo, že teplota během alkoholového sezení byla významně vyšší v noci (hodnota P v rozmezí 0,046 až 0,007 od 0300 do 0820) a významně nižší ve dne, na začátku pokusu (hodnota P v rozmezí 0,047 až 0,007 od 1240 do 1400). Před těmito hodinami, mezi nimi a po nich se teplota významně nelišila. Průměrná nejnižší teplota byla o 0,36 °C vyšší v relaci s alkoholem (průměrná hodnota 36,48 ± 0,18 °C) než v kontrolní relaci (průměrná hodnota 36,12 ± 0,17 °C). Maximální teplota v alkoholovém sezení byla 37,03 ± 0,22 °C ve srovnání s 37,07 ± 0,12 °C v kontrolním sezení. Snížení amplitudy cirkadiánního teplotního rytmu mezi oběma sezeními (43 %) je tedy způsobeno vyšším minimem během alkoholového sezení ve srovnání s kontrolním sezením. U sedmi z devíti dobrovolníků došlo v noci k hypertermickému efektu.

DISKUSE

Kontrolované studie na lidech a jiných zvířatech, které se zabývaly působením alkoholu na teplotu tělesného jádra, se zaměřily na účinek jednorázové dávky ethanolu a uvažovaly o něm několik hodin po podání. Všechny tyto studie dospěly k závěru, že alkohol má hypotermický účinek. U lidí Reinberg a spol. zjistili (13), že cirkadiánní 24hodinová průměrná hodnota orální teploty se snížila, když byla jednorázová dávka 0,67 g/kg podána v 7:00, ale nebyla ovlivněna stejnou jednorázovou dávkou, když byla podána v 11:00, 19:00 nebo 23:00 hodin. O’Boyle et al. (12) zaznamenávali orální teplotu po dobu 3 h po konzumaci 0,8 ml/kg alkoholu buď v 0800, nebo v 1600. Pozorovali pokles orální tělesné teploty vyvolaný alkoholem během dávky v 0800 a žádný účinek během dávky v 1600. Yap et al. (14) zjistili hypotermický účinek během 2 h po podání 0,75 g/kg alkoholu v 0900, 1500, 2100 a 0300. Zprávy o hlodavcích uvádějí, že podávání alkoholu snižuje tělesnou teplotu (2), a byla vyslovena hypotéza, že etanol vyvolává posun žádoucího bodu pro regulaci teploty směrem dolů (1, 5). Dalším předpokládaným mechanismem je, že alkohol potlačuje termoregulaci (11).

Naše studie účinků alkoholu na tělesnou teplotu je, pokud je nám známo, první provedenou cirkadiánní studií. Používá standardizované a trvalé podávání, aby se dosáhlo experimentálních podmínek blízkých těm, které zažívají pacienti trpící alkoholem. V průběhu studie byly kontrolovány takzvané maskovací efekty, o nichž je známo, že ovlivňují teplotu (6). Dobrovolníci leželi v posteli, okolní teplota byla udržována v rozmezí 20 až 22 °C, jídlo bylo standardizováno a v noci bylo kontrolováno světlo. Všechny tyto parametry byly v obou sezeních podobné. Zjistili jsme, že konzumace alkoholu vedla ke snížení teploty tělesného jádra na začátku pokusu, ve dne (mezi 1240 a 1400), což odpovídá standardnímu hypotermickému účinku alkoholu uváděnému v literatuře, jak je popsáno výše. Hlavním zjištěním naší studie však je, že konzumace alkoholu zvýšila noční teplotu tělesného jádra. V této studii skutečně jasně ukazujeme, že konzumace alkoholu dramaticky ovlivnila cirkadiánní teplotu tělesného jádra tím, že vyvolala její noční zvýšení (průměrné zvýšení o 0,36 °C); to vedlo k ∼43% snížení amplitudy cirkadiánního teplotního rytmu. Naše údaje získané na cirkadiánním základě silně naznačují, že účinek alkoholu na teplotu tělesného jádra je závislý na čase a v konečném důsledku snižuje amplitudu rytmu. Ve světle zprávy Gallahera a Egnera (4) o hlodavcích je třeba zvážit další vysvětlení. Studovali teplotní účinky injekce etanolu v 9:00 (v době odpočinku) v dávkách od 2 do 6 g/kg. Pozorovali hypotermický účinek, ale také odrazovou hypertermii během následných klidových období a přetrvávající po několik dní. Předpokládali mírný abstinenční syndrom nebo alternativně narušení normálního cirkadiánního teplotního rytmu. Vzhledem k tomu, že v našem experimentu byla hladina alkoholu v krvi v noci nižší než ve dne, nelze vyloučit sympatický rebound spojený s abstinencí. K potvrzení této hypotézy jsou však zapotřebí další experimenty. Navzdory nedostatečnému potvrzení nicméně považujeme hypotézu o závislosti na čase za pravděpodobnější, protože hypertermie při odvykání je obecně pozorována po dlouhých obdobích alkoholismu a protože naše subjekty nebyly alkoholiky.

Perspektivy

Naše údaje silně naznačují, že alkohol má u lidí v noci hypertermický účinek. To by mohlo mít závažné důsledky, zejména na náladu a spánek. Četné studie uvádějí, že při poruchách nálady se snižuje cirkadiánní amplituda teploty (3) a že spánek je silně spojen s teplotním rytmem (8). Dramatický pokles amplitudy cirkadiánního teplotního rytmu, který jsme pozorovali, může alespoň částečně vysvětlit některé klinické příznaky pozorované u pacientů s alkoholem, včetně poruch spánku a nálady. Naše údaje naznačují, že konzumace alkoholu zhoršuje tendenci ke zploštění cirkadiánní teplotní křivky a následně prohlubuje poruchy spánku a nálady. Stejně tak naznačujeme, že patofyziologické stavy, včetně poruch nálady a spánku, jet lagu, práce na směny a stárnutí, o nichž je známo, že vedou ke změně teploty, se konzumací alkoholu zhoršují. K ověření těchto hypotéz jsou zapotřebí další údaje o pacientech s alkoholem.

FOOTNOTES

• Tato práce byla podpořena granty Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Centre Hospitalier Régional Universitaire v Lille a Institut de Recherches Scientifiques sur les Boissons.

• Adresa pro žádosti o dotisk a další korespondenci: T. Danel, Clinique de la Charité, Centre Hospitalier Régional Universitaire, 59037 Lille Cedex, Francie (E-mail:fr).

• Náklady na publikaci tohoto článku byly částečně hrazeny z poplatků za stránky. Článek proto musí být tímto označen jako „reklama“ v souladu s 18 U.S.C. Section 1734 výhradně za účelem upozornění na tuto skutečnost.

.