Victoza 6 mg/ml injekční roztok v předplněném peru

Farmakoterapeutická skupina: Léčivé přípravky používané při diabetu, analoga glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1). ATC kód: A10BJ02

Mechanismus účinku

Liraglutid je analog GLP-1 s 97% sekvenční homologií s lidským GLP-1, který se váže na receptor GLP-1 a aktivuje jej. Receptor GLP-1 je cílem pro nativní GLP-1, endogenní inkretinový hormon, který potencuje sekreci inzulinu závislou na glukóze z beta buněk pankreatu. Na rozdíl od nativního GLP-1 má liraglutid u lidí farmakokinetický a farmakodynamický profil vhodný pro podávání jednou denně. Po subkutánním podání je profil protrahovaného účinku založen na třech mechanismech: samoasociaci, která vede k pomalé absorpci, vazbě na albumin a vyšší enzymatické stabilitě vůči enzymům dipeptidylpeptidáze -4 (DPP-4) a neutrální endopeptidáze (NEP), což vede k dlouhému plazmatickému poločasu.

Působení liraglutidu je zprostředkováno specifickou interakcí s GLP-1 receptory, která vede ke zvýšení cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP). Liraglutid stimuluje sekreci inzulinu v závislosti na glukóze. Současně liraglutid snižuje nepřiměřeně vysokou sekreci glukagonu, rovněž v závislosti na glukóze. Při vysoké hladině glukózy v krvi je tedy stimulována sekrece inzulinu a inhibována sekrece glukagonu. Naopak při hypoglykémii liraglutid snižuje sekreci inzulinu a nezhoršuje sekreci glukagonu. Mechanismus snižování hladiny glukózy v krvi zahrnuje také menší zpoždění vyprazdňování žaludku. Liraglutid snižuje tělesnou hmotnost a hmotnost tělesného tuku mechanismem zahrnujícím snížení hladu a snížení příjmu energie, GLP-1 je fyziologickým regulátorem chuti k jídlu a příjmu potravy, ale přesný mechanismus účinku není zcela jasný.

Ve studiích na zvířatech vedlo periferní podávání liraglutidu k vychytávání ve specifických oblastech mozku zapojených do regulace chuti k jídlu, kde liraglutid prostřednictvím specifické aktivace receptoru GLP-1 (GLP-1R) zvýšil klíčové signály sytosti a snížil klíčové signály hladu, což vedlo ke snížení tělesné hmotnosti.

Receptory GLP-1 jsou také exprimovány na specifických místech v srdci, cévách, imunitním systému a ledvinách. Na myších modelech aterosklerózy liraglutid zabránil progresi aortálního plaku a snížil zánět v plaku. Kromě toho měl liraglutid příznivý vliv na plazmatické lipidy. Liraglutid nesnižoval velikost již vytvořených plátů.

Farmakodynamické účinky

Liraglutid má 24hodinové trvání účinku a zlepšuje kontrolu glykémie snížením glykémie nalačno a postprandiální glykémie u pacientů s diabetes mellitus 2. typu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Zlepšení kontroly glykémie i snížení kardiovaskulární morbidity a mortality jsou nedílnou součástí léčby diabetu 2. typu.

K hodnocení účinků liraglutidu na kontrolu glykémie bylo provedeno pět dvojitě zaslepených, randomizovaných, kontrolovaných klinických studií fáze 3a u dospělých (tabulka 2). Léčba liraglutidem vedla ke klinicky a statisticky významnému zlepšení glykosylovaného hemoglobinu A1c (HbA1c), plazmatické glukózy nalačno a postprandiální glukózy ve srovnání s placebem.

Tyto studie zahrnovaly 3 978 exponovaných pacientů s diabetes mellitus 2. typu (2 501 pacientů léčených liraglutidem), 53,7 % mužů a 46,3 % žen, 797 pacientů (508 léčených liraglutidem) bylo ve věku ≥ 65 let a 113 pacientů (66 léčených liraglutidem) bylo ve věku ≥ 75 let.

Další studie byly provedeny s liraglutidem, které zahrnovaly 1 901 pacientů ve čtyřech nezaslepených, randomizovaných, kontrolovaných klinických studiích (zahrnujících 464, 658, 323 a 177 pacientů v každé studii) a jednu dvojitě zaslepenou, randomizovanou, kontrolovanou klinickou studii u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a středně těžkým poškozením ledvin (279 pacientů).

Byla také provedena rozsáhlá studie kardiovaskulárních výsledků (studie LEADER) s liraglutidem u 9 340 pacientů s diabetes mellitus 2. typu s vysokým kardiovaskulárním rizikem.

– Glykemická kontrola

Monoterapie

Liraglutid v monoterapii po dobu 52 týdnů vedl ke statisticky významnému a trvalému snížení HbA1c ve srovnání s glimepiridem 8 mg (-0.84 % pro 1,2 mg, -1,14 % pro 1,8 mg vs -0,51 % pro komparátor) u pacientů dříve léčených buď dietou a cvičením, nebo monoterapií OAD v maximálně poloviční maximální dávce (tabulka 2).

Kombinace s perorálními antidiabetiky

Liraglutid v kombinované léčbě po dobu 26 týdnů s metforminem, glimepiridem nebo metforminem a rosiglitazonem nebo SGLT2i ± metforminem vedl ke statisticky významnému a trvalému snížení HbA1c ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo (tabulka 2).

Tabulka 2 Liraglutid v klinických studiích fáze 3 v monoterapii (52 týdnů) a v kombinaci s perorálními antidiabetiky (26 týdnů)

*Superiorita (p<0.01) oproti aktivnímu komparátoru; **Superiorita (p<0,0001) oproti aktivnímu komparátoru; ***Superiorita (p<0.001) oproti aktivnímu komparátoru, †Non-inferiorita (p<0.0001) vs aktivní komparátor

1všichni pacienti; 2předchozí monoterapie OAD; 3předchozí pacienti léčení dietou

5Přídavek přípravku Victoza k SGLT2i byl zkoumán u všech schválených dávek SGLT2i

4dávkování inzulinu glargin bylo otevřené a bylo použito podle Guideline for titration of insulin glargine. Titraci dávky inzulinu glarginu řídil pacient po poučení zkoušejícím:

Pokyny pro titraci inzulinu glarginu

a Podle individuálního doporučení zkoušejícího při předchozí návštěvě, například v závislosti na tom, zda pacient prodělal hypoglykémii.

Kombinace s inzulinem

Ve 104týdenní klinické studii dosáhlo 57 % pacientů s diabetem 2. typu léčených inzulinem degludek v kombinaci s metforminem cílového HbA1c <7 % a zbývající pacienti pokračovali v 26týdenní otevřené studii a byli randomizováni k přidání liraglutidu nebo jedné dávky inzulinu aspart (s největším jídlem). V rameni inzulin degludek + liraglutid byla dávka inzulinu snížena o 20 %, aby se minimalizovalo riziko hypoglykémie. Přidání liraglutidu vedlo ke statisticky významně většímu snížení HbA1c (-0,73 % u liraglutidu vs -0,40 % u komparátoru) a tělesné hmotnosti (-3,03 vs 0,72 kg). Četnost hypoglykemických epizod (na pacienta za rok expozice) byla statisticky významně nižší při přidání liraglutidu ve srovnání s přidáním jedné dávky inzulinu aspart (1,0 vs 8,15; poměr: 0,13; 95% CI: 0,08 až 0,21).

V 52týdenní klinické studii vedlo přidání inzulinu detemir k liraglutidu 1,8 mg a metforminu u pacientů, kteří nedosahovali glykemických cílů při léčbě samotným liraglutidem a metforminem, k poklesu HbA1c oproti výchozí hodnotě o 0,54 % ve srovnání s 0,20 % v kontrolní skupině s liraglutidem 1,8 mg a metforminem. Úbytek hmotnosti byl trvalý. Došlo k malému zvýšení výskytu menších hypoglykemických příhod (0,23 oproti 0,03 příhodám na pacientský rok).

Ve studii LEADER, (viz podkapitola Kardiovaskulární hodnocení), užívalo 873 pacientů premix inzulinu (s OAD nebo bez OAD(s)) na začátku a nejméně po dobu následujících 26 týdnů. Průměrná hodnota HbA1c na počátku studie byla 8,7 % pro liraglutid a placebo. V týdnu 26 byla odhadovaná průměrná změna HbA1c -1,4 % pro liraglutid a -0,5 % pro placebo, resp. s odhadovaným rozdílem v léčbě -0,9 95% CI. Bezpečnostní profil liraglutidu v kombinaci s premixem inzulínu byl celkově srovnatelný s bezpečnostním profilem pozorovaným u placeba v kombinaci s premixem inzulínu (viz bod 4.8).

Použití u pacientů s poruchou funkce ledvin

V dvojitě zaslepené studii porovnávající účinnost a bezpečnost liraglutidu 1.8 mg oproti placebu jako přídavek k inzulinu a/nebo OAD u pacientů s diabetem 2. typu a středně těžkou poruchou funkce ledvin byl liraglutid po 26 týdnech lepší než léčba placebem ve snížení HbA1c (-1,05 % oproti -0,38 %). Významně více pacientů dosáhlo při léčbě liraglutidem HbA1c pod 7 % ve srovnání s placebem (52,8 % vs 19,5 %). V obou skupinách byl zaznamenán pokles tělesné hmotnosti: -2,4 kg u liraglutidu vs -1,09 kg u placeba. Mezi oběma léčebnými skupinami bylo srovnatelné riziko hypoglykemických epizod. Bezpečnostní profil liraglutidu byl obecně podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému v jiných studiích s liraglutidem.

– Podíl pacientů, kteří dosáhli snížení HbA1c

Samotný liraglutid vedl ke statisticky významně vyššímu podílu pacientů, kteří dosáhli HbA1c ≤6,5 % po 52 týdnech ve srovnání s pacienty, kteří dostávali glimepirid (37,6 % pro 1,8 mg a 28,0 % pro 1,2 mg vs 16,2 % pro komparátor).

Liraglutid v kombinaci s metforminem, glimepiridem, metforminem a rosiglitazonem nebo SGLT2i ± metforminem vedl ke statisticky významně vyššímu podílu pacientů dosahujících HbA1c ≤6,5 % po 26 týdnech ve srovnání s pacienty užívajícími tyto přípravky samostatně.

– Glukóza v plazmě nalačno

Léčba liraglutidem samotným a v kombinaci s jedním nebo dvěma perorálními antidiabetiky vedla ke snížení plazmatické glukózy nalačno o 13-43,5 mg/dl (0,72-2,42 mmol/l). Toto snížení bylo pozorováno během prvních dvou týdnů léčby.

– Postprandiální glykemie

Liraglutid snížil postprandiální glykemii ve všech třech denních jídlech o 31-49 mg/dl (1,68-2,71 mmol/l).

– Funkce beta-buněk

Klinické studie s liraglutidem naznačují zlepšení funkce beta-buněk na základě měřítek, jako je hodnocení modelu homeostázy pro funkci beta-buněk (HOMA-B) a poměr proinzulínu k inzulínu. U podskupiny pacientů s diabetem 2. typu (n=29) bylo prokázáno zlepšení sekrece inzulinu v první a druhé fázi po 52 týdnech léčby liraglutidem.

– Tělesná hmotnost

Léčba liraglutidem v kombinaci s metforminem, metforminem a glimepiridem, metforminem a rosiglitazonem nebo SGLT2i s metforminem nebo bez něj byla spojena s trvalým snížením hmotnosti v rozmezí od 0,86 kg do 2,62 kg ve srovnání s placebem.

Větší snížení hmotnosti bylo pozorováno se zvyšujícím se indexem tělesné hmotnosti (BMI) na počátku léčby.

– Kardiovaskulární hodnocení

Post-hoc analýza závažných závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu, cévní mozková příhoda) ze všech střednědobých a dlouhodobých studií fáze 2 a 3 (v délce trvání od 26 do 100 týdnů) zahrnujících 5 607 pacientů (3 651 exponovaných liraglutidu) neprokázala žádné zvýšení kardiovaskulárního rizika (poměr incidence 0.75 (95% CI 0,35; 1,63)) pro liraglutid oproti všem komparátorům.

Studie LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results), byla multicentrická, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená klinická studie. 9 340 pacientům byl náhodně přidělen buď liraglutid (4 668), nebo placebo (4 672), v obou případech navíc ke standardům péče o HbA1c a kardiovaskulární (KV) rizikové faktory. Primární výsledek nebo vitální stav na konci studie byl k dispozici u 99,7 %, resp. 99,6 % účastníků randomizovaných k liraglutidu a placebu. Doba sledování byla minimálně 3,5 roku a maximálně 5 let. Studijní populace zahrnovala pacienty ve věku ≥ 65 let (n=4 329) a ≥ 75 let (n=836) a pacienty s mírným (n=3 907), středně těžkým (n=1 934) nebo těžkým (n=224) poškozením ledvin. Průměrný věk byl 64 let a průměrná hodnota BMI byla 32,5 kg/m². Průměrná doba trvání diabetu byla 12,8 roku.

Primárním cílovým ukazatelem byla doba od randomizace do prvního výskytu jakékoli závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE): KV úmrtí, nefatální infarkt myokardu nebo nefatální cévní mozková příhoda. Liraglutid byl v prevenci MACE lepší než placebo (obrázek 1). Odhadovaný poměr rizik byl u všech 3 složek MACE trvale nižší než 1.

Liraglutid rovněž významně snižoval riziko rozšířených MACE (primární MACE, nestabilní angina pectoris vedoucí k hospitalizaci, koronární revaskularizace nebo hospitalizace z důvodu srdečního selhání) a dalších sekundárních koncových ukazatelů (obrázek 2).

Obrázek 1: Kaplanův Meierův graf doby do prvního MACE – populace FAS

Obrázek 2: Forestův graf analýz jednotlivých typů kardiovaskulárních příhod – populace FAS

Významné a trvalé snížení HbA1c od výchozího stavu do 36. měsíce bylo pozorováno u liraglutidu oproti placebu, navíc ke standardní péči (-1.16 % vs -0,77 %; odhadovaný rozdíl v léčbě -0,40 % ). Potřeba intenzifikace léčby inzulínem byla u pacientů, kteří na začátku léčby inzulínem nebyli léčeni, snížena o 48 % u liraglutidu oproti placebu (HR 0,52 ).

– Krevní tlak a srdeční frekvence

Po dobu trvání studií fáze 3a snížil liraglutid systolický krevní tlak v průměru o 2,5 %.3 až 6,7 mmHg od výchozí hodnoty a ve srovnání s aktivním komparátorem byl pokles 1,9 až 4,5 mmHg.

V dlouhodobých klinických studiích včetně studie LEADER bylo u liraglutidu pozorováno průměrné zvýšení srdeční frekvence od výchozí hodnoty o 2 až 3 údery za minutu. Ve studii LEADER nebyl pozorován žádný dlouhodobý klinický dopad zvýšené srdeční frekvence na riziko kardiovaskulárních příhod.

– Mikrovaskulární hodnocení

Ve studii LEADER zahrnovaly mikrovaskulární příhody nefropatii a retinopatii. Analýza doby do první mikrovaskulární příhody pro liraglutid vs placebo měla HR 0,84 . HR pro liraglutid vs placebo byl 0,78 pro dobu do první příhody nefropatie a 1,15 pro dobu do první příhody retinopatie.

– Imunogenicita

V souladu s potenciálně imunogenními vlastnostmi léčivých přípravků obsahujících proteiny nebo peptidy se po léčbě liraglutidem mohou u pacientů vyvinout protilátky proti liraglutidu. V průměru se protilátky objevily u 8,6 % pacientů. Tvorba protilátek nebyla spojena se sníženou účinností liraglutidu.

Pediatrická populace

V dvojitě zaslepené studii porovnávající účinnost a bezpečnost přípravku Victoza 1,8 mg oproti placebu jako přídavku k metforminu ± inzulinu u dospívajících a dětí ve věku 10 let a starších s diabetem 2. typu byla léčba přípravkem Victoza lepší než léčba placebem ve snížení HbA1c po 26 týdnech (-1,06, ). Rozdíl v léčbě HbA1c činil 1,3 % po dalších 26 týdnech otevřeného prodloužení léčby, což potvrzuje trvalou kontrolu glykémie přípravkem Victoza.

Účinnost a bezpečnostní profil přípravku Victoza byl srovnatelný s profilem pozorovaným u dospělé populace léčené přípravkem Victoza. Na základě odpovídající kontroly glykémie nebo snášenlivosti zůstalo 30 % subjektů studie na dávce 0,6 mg, 17 % zvýšilo dávku na 1,2 mg a 53 % zvýšilo dávku na 1,8 mg.

Další klinické údaje

V otevřené studii srovnávající účinnost a bezpečnost liraglutidu (1,2 mg a 1,8 mg) a sitagliptinu (inhibitor DPP-4, 100 mg) u pacientů nedostatečně kontrolovaných při léčbě metforminem (průměrný HbA1c 8.5 %), byl liraglutid v obou dávkách statisticky lepší než léčba sitagliptinem ve snížení HbA1c po 26 týdnech (-1,24 %, -1,50 % vs -0,90 %, p<0,0001). U pacientů léčených liraglutidem došlo k významnému poklesu tělesné hmotnosti ve srovnání s pacienty léčenými sitagliptinem (-2,9 kg a -3,4 kg vs -1,0 kg, p<0,0001). U většího podílu pacientů léčených liraglutidem se vyskytla přechodná nevolnost oproti pacientům léčeným sitagliptinem (20,8 % a 27,1 % u liraglutidu oproti 4,6 % u sitagliptinu). Snížení HbA1c a superiorita oproti sitagliptinu pozorované po 26 týdnech léčby liraglutidem (1,2 mg a 1,8 mg) se udržely i po 52 týdnech léčby (-1,29 % a -1,51 % vs -0,88 %, p<0,0001). Přechod pacientů ze sitagliptinu na liraglutid po 52 týdnech léčby vedl k dalšímu a statisticky významnému snížení HbA1c (-0,24 % a -0,45 %, 95% CI: -0,41 až -0,07 a -0,67 až -0,23) v 78. týdnu, ale formální kontrolní skupina nebyla k dispozici.

V otevřené studii porovnávající účinnost a bezpečnost liraglutidu 1. a 2. mg liraglutidu bylo zjištěno snížení HbA1c o 0,1 % a 0,45 % (95% CI: -0,41 až -0,07 a -0,67 až -0,23).8 mg jednou denně a exenatidu 10 mcg dvakrát denně u pacientů nedostatečně kontrolovaných léčbou metforminem a/nebo sulfonylureou (průměrný HbA1c 8,3 %) byl liraglutid statisticky lepší než léčba exenatidem ve snížení HbA1c po 26 týdnech (-1,12 % vs -0,79 %; odhadovaný rozdíl léčby: -0,33; 95% CI: -0,47 až -0,18). Významně více pacientů dosáhlo HbA1c pod 7 % při léčbě liraglutidem ve srovnání s exenatidem (54,2 % vs 43,4 %, p=0,0015). Obě léčby vedly k průměrnému poklesu tělesné hmotnosti o přibližně 3 kg. Přechod pacientů z exenatidu na liraglutid po 26 týdnech léčby vedl k dalšímu a statisticky významnému snížení HbA1c (-0,32 %, 95% CI: -0,41 až -0,24) ve 40. týdnu, ale formální kontrolní skupina nebyla k dispozici. Během 26 týdnů se u 235 pacientů (5,1 %) užívajících liraglutid vyskytlo 12 závažných nežádoucích příhod, zatímco u 232 pacientů (2,6 %) užívajících exenatid se vyskytlo 6 závažných nežádoucích příhod. Nebyl zjištěn žádný konzistentní vzorec s ohledem na třídu systémových orgánových příhod.

V otevřené studii srovnávající účinnost a bezpečnost liraglutidu 1,8 mg s lixisenatidem 20 mcg u 404 pacientů nedostatečně kontrolovaných léčbou metforminem (průměrný HbA1c 8,4 %) byl liraglutid lepší než lixisenatid ve snížení HbA1c po 26 týdnech léčby (-1,83 % vs -1,21 %, p<0,0001). Významně více pacientů dosáhlo s liraglutidem HbA1c pod 7 % ve srovnání s lixisenatidem (74,2 % vs 45,5 %, p<0,0001), stejně jako cílového HbA1c pod nebo rovného 6,5 % (54,6 % vs 26,2 %, p<0,0001). Úbytek tělesné hmotnosti byl pozorován v obou léčebných ramenech (-4,3 kg u liraglutidu a -3,7 kg u lixisenatidu). Gastrointestinální nežádoucí účinky byly častěji hlášeny při léčbě liraglutidem (43,6 % vs 37,1 %)

.