Farmakoterapeutická skupina: ATC kód: Antagonisté angiotenzinu II, prosté: C09CA03.

Valsartan je perorálně aktivní, silný a specifický antagonista receptoru pro angiotenzin II (Ang II). Působí selektivně na podtyp receptoru AT1, který je zodpovědný za známé účinky angiotenzinu II. Zvýšené plazmatické hladiny Ang II po blokádě receptoru AT1 valsartanem mohou stimulovat neblokovaný receptor AT2, který zřejmě vyvažuje účinek receptoru AT1. Valsartan nevykazuje žádnou parciální agonistickou aktivitu na receptoru AT1 a má mnohem (asi 20 000krát) větší afinitu k receptoru AT1 než k receptoru AT2. Není známo, že by se valsartan vázal na jiné hormonální receptory nebo iontové kanály, o nichž je známo, že jsou důležité pro kardiovaskulární regulaci, nebo je blokoval.

Valsartan neinhibuje ACE (známou také jako kinináza II), která přeměňuje Ang I na Ang II a odbourává bradykinin. Vzhledem k tomu, že nedochází k účinku na ACE a k potenciaci bradykininu nebo substance P, není pravděpodobné, že by antagonisté angiotenzinu II byli spojeni s kašlem. V klinických studiích, kde byl valsartan porovnáván s inhibitorem ACE, byl výskyt suchého kašle významně (P < 0,05) nižší u pacientů léčených valsartanem než u pacientů léčených inhibitorem ACE (2,6 % oproti 7,9 %). V klinické studii pacientů s anamnézou suchého kašle během léčby inhibitorem ACE se kašel vyskytl u 19,5 % pokusných osob užívajících valsartan a u 19,0 % osob užívajících thiazidové diuretikum ve srovnání s 68,5 % osob léčených inhibitorem ACE (P < 0,05).

Hypertenze

Podávání valsartanu pacientům s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku bez ovlivnění tepové frekvence.

U většiny pacientů dochází po podání jedné perorální dávky k nástupu antihypertenzní aktivity během 2 hodin a vrcholu snížení krevního tlaku je dosaženo během 4-6 hodin. Antihypertenzní účinek přetrvává po dobu 24 hodin po podání dávky. Při opakovaném podávání je antihypertenzní účinek v podstatě přítomen do 2 týdnů a maximálního účinku je dosaženo do 4 týdnů a přetrvává během dlouhodobé léčby. V kombinaci s hydrochlorothiazidem je dosaženo dalšího významného snížení krevního tlaku.

Náhodné vysazení valsartanu nebylo spojeno s rebound hypertenzí nebo jinými nežádoucími klinickými příhodami.

U pacientů s hypertenzí, diabetem 2. typu a mikroalbuminurií bylo prokázáno, že valsartan snižuje vylučování albuminu močí. Studie MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) hodnotila snížení vylučování albuminu močí (UAE) valsartanem (80-160 mg/od) oproti amlodipinu (5-10 mg/od), u 332 pacientů s diabetem 2. typu (průměrný věk: 58 let; 265 mužů) s mikroalbuminurií (valsartan: 58 µg/min; amlodipin: 55.4 µ g/min), normálním nebo vysokým krevním tlakem a se zachovanou funkcí ledvin (kreatinin v krvi <120 µ mol/l). Po 24 týdnech došlo ke snížení UAE (p<0,001) o 42 % (-24,2 µg/min; 95% CI: -40,4 až -19,1) u valsartanu a přibližně o 3 % (-1,7 µg/min; 95% CI: -5,6 až 14,9) u amlodipinu, přestože míra snížení krevního tlaku byla v obou skupinách podobná.

Studie DROP (Valsartan Reduction of Proteinuria) dále zkoumala účinnost valsartanu při snižování UAE u 391 pacientů s hypertenzí (TK=150/88 mmHg) s diabetem 2. typu, albuminurií (průměr = 102 µ g/min; 20-700 µ g/min) a zachovalou funkcí ledvin (průměrný sérový kreatinin = 80 µ mol/l). Pacienti byli randomizováni k jedné ze 3 dávek valsartanu (160, 320 a 640 mg/od) a léčeni po dobu 30 týdnů. Cílem studie bylo stanovit optimální dávku valsartanu pro snížení UAE u pacientů s hypertenzí a diabetem 2. typu. Po 30 týdnech byla procentuální změna UAE významně snížena o 36 % oproti výchozí hodnotě u valsartanu 160 mg (95%CI: 22 až 47 %) a o 44 % u valsartanu 320 mg (95%CI: 31 až 54 %). Byl učiněn závěr, že 160-320 mg valsartanu vedlo ke klinicky relevantnímu snížení UAE u pacientů s hypertenzí a diabetem 2. typu.

Recentní infarkt myokardu

Studie VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) byla randomizovaná, kontrolovaná, mezinárodní, dvojitě zaslepená studie u 14 703 pacientů s akutním infarktem myokardu a příznaky, příznaky nebo radiologickými důkazy městnavého srdečního selhání a/nebo důkazy systolické dysfunkce levé komory (projevující se jako ejekční frakce ≤ 40 % při radionuklidové ventrikulografii nebo ≤ 35 % při echokardiografii nebo kontrastní komorové angiografii). Pacienti byli randomizováni během 12 hodin až 10 dnů po vzniku příznaků infarktu myokardu k valsartanu, kaptoprilu nebo kombinaci obou. Průměrná délka léčby byla dva roky. Primárním cílovým ukazatelem byla doba do úmrtí ze všech příčin.

Valsartan byl stejně účinný jako kaptopril při snižování mortality ze všech příčin po infarktu myokardu. Mortalita ze všech příčin byla podobná ve skupinách valsartan (19,9 %), kaptopril (19,5 %) a valsartan + kaptopril (19,3 %). Kombinace valsartanu s kaptoprilem nepřinesla další přínos oproti samotnému kaptoprilu. Mezi valsartanem a kaptoprilem nebyl rozdíl v úmrtnosti ze všech příčin na základě věku, pohlaví, rasy, základní terapie nebo základního onemocnění. Valsartan byl také účinný v prodloužení doby a snížení kardiovaskulární mortality, hospitalizace pro srdeční selhání, recidivujícího infarktu myokardu, resuscitované srdeční zástavy a nefatální cévní mozkové příhody (sekundární složený koncový ukazatel.)

Bezpečnostní profil valsartanu odpovídal klinickému průběhu pacientů léčených v období po infarktu myokardu. Pokud jde o funkci ledvin, zdvojnásobení sérového kreatininu bylo pozorováno u 4,2 % pacientů léčených valsartanem, 4,8 % pacientů léčených valsartanem + kaptoprilem a 3,4 % pacientů léčených kaptoprilem. K přerušení léčby z důvodu různých typů renální dysfunkce došlo u 1,1 % pacientů léčených valsartanem, u 1,3 % pacientů léčených valsartanem+kaptoprilem a u 0,8 % pacientů léčených kaptoprilem. Hodnocení renálních funkcí by mělo být součástí hodnocení pacientů po infarktu myokardu.

Nebyl zjištěn žádný rozdíl v mortalitě ze všech příčin, kardiovaskulární mortalitě nebo morbiditě, pokud byly beta-blokátory podávány společně s kombinací valsartan+kaptopril, samotným valsartanem nebo samotným kaptoprilem. Bez ohledu na léčbu byla mortalita nižší ve skupině pacientů léčených betablokátorem, což naznačuje, že známý přínos betablokátorů v této populaci byl v této studii zachován.

Srdeční selhání

Val-HeFT byla randomizovaná, kontrolovaná, mezinárodní klinická studie valsartanu ve srovnání s placebem na morbiditu a mortalitu u 5 010 pacientů se srdečním selháním třídy NYHA II (62 %), III (36 %) a IV (2 %), kteří dostávali obvyklou léčbu s LVEF <40 % a vnitřním diastolickým průměrem levé komory (LVIDD) >2,9 cm/m2. Základní terapie zahrnovala inhibitory ACE (93 %), diuretika (86 %), digoxin (67 %) a betablokátory (36 %). Průměrná doba sledování byla téměř dva roky. Průměrná denní dávka valsartanu Val-HeFT byla 254 mg. Studie měla dva primární koncové ukazatele: mortalitu ze všech příčin (doba do úmrtí) a složenou mortalitu a morbiditu srdečního selhání (doba do první morbiditní příhody) definovanou jako úmrtí, náhlá smrt s resuscitací, hospitalizace pro srdeční selhání nebo podávání intravenózních inotropních nebo vazodilatačních látek po dobu čtyř a více hodin bez hospitalizace.

Úmrtnost ze všech příčin byla podobná (p=NS) ve skupinách užívajících valsartan (19,7 %) a placebo (19,4 %). Primárním přínosem bylo 27,5% (95% CI: 17 až 37%) snížení rizika doby do první hospitalizace pro srdeční selhání (13,9% vs. 18,5%). Výsledky, které se jevily ve prospěch placeba (složená mortalita a morbidita byla 21,9 % ve skupině s placebem vs. 25,4 % ve skupině s valsartanem), byly pozorovány u pacientů, kteří dostávali trojkombinaci inhibitoru ACE, betablokátoru a valsartanu.

V podskupině pacientů, kteří nedostávali inhibitor ACE (n=366), byl přínos v oblasti morbidity největší. V této podskupině byla mortalita ze všech příčin významně snížena valsartanem ve srovnání s placebem o 33 % (95% CI: -6 % až 58 %) (17,3 % valsartan vs. 27,1 % placebo) a složené riziko mortality a morbidity bylo významně sníženo o 44 % (24,9 % valsartan vs. 42,5 % placebo).

U pacientů, kteří dostávali inhibitor ACE bez beta-blokátoru, byla mortalita ze všech příčin podobná (p=NS) ve skupinách s valsartanem (21,8 %) a placebem (22,5 %). Souhrnné riziko mortality a morbidity bylo významně sníženo o 18,3 % (95% CI: 8 až 28 %) u valsartanu ve srovnání s placebem (31,0 % vs. 36,3 %).

V celkové populaci Val-HeFT došlo u pacientů léčených valsartanem ve srovnání s placebem k významnému zlepšení třídy NYHA a příznaků srdečního selhání, včetně dušnosti, únavy, otoků a chrůpků. Pacienti léčení valsartanem měli lepší kvalitu života, jak ukázala změna v Minnesotském skóre kvality života při srdečním selhání od výchozího stavu v konečném bodě než placebo. Ejekční frakce u pacientů léčených valsartanem byla významně zvýšena a LVIDD významně snížena od výchozího stavu v endpointu ve srovnání s placebem.

Pediatrická populace

Hypertenze

Antihypertenzní účinek valsartanu byl hodnocen ve čtyřech randomizovaných, dvojitě zaslepených klinických studiích u 561 dětských pacientů ve věku 6 až 18 let a 165 dětských pacientů ve věku 1 až 6 let. Nejčastějšími základními onemocněními potenciálně přispívajícími k hypertenzi u dětí zařazených do těchto studií byly poruchy ledvin a močových cest a obezita.

Klinické zkušenosti u dětí ve věku 6 let nebo starších

V klinické studii zahrnující 261 dětských pacientů s hypertenzí ve věku 6 až 16 let dostávali pacienti s hmotností <35 kg 10, 40 nebo 80 mg tablet valsartanu denně (nízké, střední a vysoké dávky) a pacienti s hmotností ≥35 kg 20, 80 a 160 mg tablet valsartanu denně (nízké, střední a vysoké dávky). Na konci 2 týdnů valsartan snižoval systolický i diastolický krevní tlak v závislosti na dávce. Celkově tři úrovně dávek valsartanu (nízká, střední a vysoká) významně snížily systolický krevní tlak o 8, 10, resp. 12 mm Hg oproti výchozí hodnotě. Pacienti byli znovu randomizováni, aby buď pokračovali v podávání stejné dávky valsartanu, nebo byli převedeni na placebo. U pacientů, kteří nadále dostávali střední a vysoké dávky valsartanu, byl systolický krevní tlak v době koryta o -4 a -7 mm Hg nižší než u pacientů, kteří dostávali placebo. U pacientů, kteří dostávali nízkou dávku valsartanu, byl systolický krevní tlak v době koryta podobný jako u pacientů, kteří dostávali léčbu placebem. Celkově byl antihypertenzní účinek valsartanu závislý na dávce konzistentní ve všech demografických podskupinách.

V jiné klinické studii zahrnující 300 dětských pacientů s hypertenzí ve věku 6 až 18 let byli způsobilí pacienti randomizováni k podávání valsartanu nebo enalaprilu v tabletách po dobu 12 týdnů. Děti s hmotností od ≥18 kg do <35 kg dostávaly valsartan 80 mg nebo enalapril 10 mg; děti s hmotností od ≥35 kg do <80 kg dostávaly valsartan 160 mg nebo enalapril 20 mg; děti s hmotností ≥80 kg dostávaly valsartan 320 mg nebo enalapril 40 mg. Snížení systolického krevního tlaku bylo srovnatelné u pacientů dostávajících valsartan (15 mmHg) a enalapril (14 mm Hg) (non-inferiorita p-hodnota <0,0001). Shodné výsledky byly pozorovány u diastolického krevního tlaku se snížením o 9,1 mmHg u valsartanu a 8,5 mmHg u enalaprilu.

Ve třetí, otevřené klinické studii, zahrnující 150 dětských pacientů s hypertenzí ve věku 6 až 17 let, dostávali způsobilí pacienti (systolický tlak ≥ 95. percentil pro věk, pohlaví a výšku) valsartan po dobu 18 měsíců, aby se zhodnotila bezpečnost a snášenlivost. Ze 150 pacientů účastnících se této studie dostávalo 41 pacientů současně také antihypertenzní léčbu. Pacientům byly dávkovány počáteční a udržovací dávky na základě jejich hmotnostních kategorií. Pacienti s hmotností >18 až < 35 kg, ≥35 až < 80 kg a ≥ 80 až < 160 kg dostávali 40 mg, 80 mg a 160 mg a dávky byly po jednom týdnu titrovány na 80 mg, 160 mg a 320 mg. Polovina zařazených pacientů (50,0 %, n=75) měla CKD, přičemž 29,3 % (44) pacientů mělo CKD ve stadiu 2 (GFR 60-89 ml/min/1,73m2) nebo 3 (GFR 30-59 ml/min/1,73m2). Průměrné snížení systolického krevního tlaku bylo 14,9 mmHg u všech pacientů (výchozí hodnota 133,5 mmHg), 18,4 mmHg u pacientů s CKD (výchozí hodnota 131,9 mmHg) a 11,5 mmHg u pacientů bez CKD (výchozí hodnota 135,1 mmHg). Procento pacientů, kteří dosáhli celkové kontroly tlaku (systolický i diastolický tlak <95. percentil), bylo mírně vyšší ve skupině s CKD (79,5 %) ve srovnání se skupinou bez CKD (72,2 %).

Klinické zkušenosti u dětí mladších 6 let

Dvě klinické studie byly provedeny u pacientů ve věku 1 až 6 let s 90 a 75 pacienty. Do těchto studií nebyly zařazeny žádné děti mladší 1 roku. V první studii byla potvrzena účinnost valsartanu ve srovnání s placebem, ale nepodařilo se prokázat závislost dávky na účinku. Ve druhé studii byly vyšší dávky valsartanu spojeny s větším snížením krevního tlaku, ale trend závislosti na dávce nedosáhl statistické významnosti a rozdíl v léčbě ve srovnání s placebem nebyl významný. Vzhledem k těmto nesrovnalostem není valsartan v této věkové skupině doporučen (viz bod 4.8).

Evropská léková agentura upustila od povinnosti předložit výsledky studií s valsartanem u všech podskupin pediatrické populace při srdečním selhání a srdečním selhání po nedávném infarktu myokardu. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.

Dvě velké randomizované, kontrolované studie (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial), VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) zkoumaly použití kombinace ACE-inhibitoru s blokátorem receptorů angiotenzinu II.

ONTARGET byla studie prováděná u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo diabetes mellitus 2. typu doprovázeného známkami poškození koncových orgánů. VA NEPHRON-D byla studie u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

Tyto studie neprokázaly žádný významný příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární výsledky a mortalitu, zatímco bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalémie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze ve srovnání s monoterapií. Vzhledem k podobným farmakodynamickým vlastnostem jsou tyto výsledky relevantní i pro ostatní ACE-inhibitory a blokátory receptorů angiotenzinu II.

ACE-inhibitory a blokátory receptorů angiotenzinu II by proto neměly být u pacientů s diabetickou nefropatií používány současně.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla studie, jejímž cílem bylo ověřit přínos přidání aliskirenu ke standardní léčbě inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů angiotenzinu II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšeného rizika nežádoucích účinků. KV úmrtí a cévní mozková příhoda byly početně častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a nežádoucí příhody a závažné nežádoucí příhody, které jsou předmětem zájmu (hyperkalémie, hypotenze a renální dysfunkce), byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem

.